Сучасні розробки вакцин проти колоректального раку
Вакцини застосовуються для захисту організму від багатьох інфекційних захворювань або для зменшення шкідливих наслідків, які вони можуть спричинити. Подібну профілактичну роль вони відіграють і щодо деяких видів раку. Наприклад, вакцина проти вірусу папіломи людини (ВПЛ) допомагає запобігти зараженню цим вірусом і знижує ризик розвитку раку шийки матки, піхви, статевого члена, анального каналу та ротоглотки.
У випадку колоректального раку більшість вакцин, що розробляються, мають терапевтичний характер. У цій статті ми детально розглянемо сучасні підходи до створення вакцин проти колоректального раку, проаналізуємо основні напрямки їхнього розвитку та спробуємо спрогнозувати, яких результатів можна очікувати в найближчі роки.
Читайте також: Молекулярне профілювання пухлин: для чого воно потрібне і як допомагає у підборі лікування
Лікувальна мРНК-вакцина BioNTech
Наразі у другій фазі клінічних випробувань перебуває матрична РНК-вакцина (мРНК) проти колоректального раку, розроблена компанією BioNTech. Вона призначена для лікування пацієнтів із 2 та 3 стадіями захворювання.
Клінічне дослідження зосереджене на оцінці ефективності індивідуалізованої протиракової вакцини аутоген цевумеран (autogene cevumeran) у пацієнтів з колоректальним раком високого ризику, які:
- перенесли хірургічне видалення пухлин;
- завершили курс ад’ювантної хіміотерапії;
- залишаються позитивними щодо циркулюючої пухлинної ДНК (circulating tumor DNA, ctDNA), виявленої у зразках крові після лікування.
На сьогодні не існує усталеного стандарту лікування для цієї групи пацієнтів. Набір перших учасників розпочався у Clinical Research Facility National Institute for Health Research при Queen Elizabeth Hospital у Бірмінгемі (Велика Британія).
Учасники випробування отримають 15 введень препарату протягом року. Після цього за їхнім станом спостерігатимуть і проводитимуть періодичні огляди щонайменше протягом наступних 36 місяців.
Як працює мРНК-вакцина?
мРНК-вакцини зазвичай кодують пухлинні антигени — маркери, які допомагають імунній системі відрізняти ракові клітини від здорових. У випадку аутогенного цевумерану кодується до 20 пухлиноспецифічних антигенів (tumor-specific antigens, TSA), підібраних на основі унікальних для пацієнта мутацій.
TSA, також відомі як неоантигени, експресуються виключно у ракових клітинах і відсутні в нормальних. Генетичні мутації, характерні для раку, часто призводять до змін у білках, які вони кодують. Такі «деформовані» білки імунна система розпізнає як чужорідні, що запускає імунну відповідь.
На відміну від пухлинно-асоційованих антигенів (tumor-associated antigens, TAA), які можуть експресуватися як у ракових, так і у здорових клітинах, хоча й у різних концентраціях, TSA/неоантигени мають високу специфічність. Саме це робить їх перспективною мішенню для індивідуалізованої імунотерапії.
Розвиток клінічних випробувань
Фаза 1 дослідження показала обнадійливі результати при застосуванні аутогенного цевумерану як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з атезолізумабом — антитілом проти ліганда PD-L1 — у пацієнтів із солідними пухлинами. Для дослідження було залучено 161 пацієнта: 29 отримували аутогенний цевумеран як монотерапію, а 132 — у комбінації з атезолізумабом.
Серед пацієнтів, які отримували монотерапію, 4% продемонстрували об’єктивну відповідь — показник, що відображає зміни пухлинного навантаження після лікування. Об’єктивна відповідь може бути:
- повною відповіддю, тобто повним зникненням пухлини або ураження;
- частковою відповіддю, тобто зменшенням суми максимальних діаметрів пухлини на щонайменше 30%.
Крім того, 40% пацієнтів, які отримували монотерапію, досягли стабілізації захворювання, що означає, що рак не прогресував або зменшився за розміром чи тяжкістю.
Лікування за допомогою комбінованої терапії показало подібні результати. Приблизно 8% пацієнтів на комбінованій терапії продемонстрували об’єктивну відповідь, тоді як 49% досягли стабілізації захворювання.
Наразі очікується, що друга фаза випробувань триватиме до 2027 року.
GRANITE: дослідження вакцини проти мікросателітно-стабільного колоректального раку з метастазами
Інша вакцина наразі перебуває у фазі 2/3 дослідження GRANITE — програми розробки неоантигенної вакцини проти раку компанії Gritstone Bio. Наразі випробування зосереджене на оцінці активності двох пацієнт-специфічних вакцин — GRT-C901 та GRT-R902. Ці вакцини застосовуються в комбінації з інгібіторами контрольних точок, такими як пембролізумаб, ніволумаб та іпілімумаб, а також із фторпіримідином і бевацизумабом.
До дослідження відбирали пацієнтів із такими характеристиками:
- підтверджений колоректальний рак з метастазами;
- отримували менше 30 днів або планували отримати будь-яку з наступних комбінацій лікування:FOLFOX з бевацизумабом, CAPEOX з бевацизумабом, FOLFOXIRI з бевацизумабом, CAPOXIRI з бевацизумабом.
- мікросателітно-стабільні (пацієнти з високою мікросателітною нестабільністю були виключені).
Учасники спочатку проходять 24 тижні індукційної терапії, під час якої вводять фторпіримідин, оксаліплатин та/або бевацизумаб (з іринотеканом або без нього). Після цього вони отримують 6 доз GRT-C901/GRT-R902. Разом із першою дозою вакцини також одночасно вводять іпілімумаб. Крім того, пацієнти отримуватимуть атезолізумаб у поєднанні з підтримуючою терапією, яка включає фторпіримідин та бевацизумаб.
H3 Що таке GRT-C901 і GRT-R902?
GRT-C901 та GRT-R902 є вакцинами на основі вірусного вектора. Вірусні вакцини використовують модифіковані версії вірусу для доставки генетичного матеріалу, який кодує специфічний антиген.
- GRT-C901 — аденовірусний вектор, розроблений на основі аденовірусу шимпанзе.
- GRT-R902 — повністю синтетичний вектор самоампліфікуючої РНК (self-amplifying RNA, samRNA), створений на основі вірусу венесуельського кінського енцефаліту.
Ці технології дозволяють ефективно стимулювати імунну відповідь, доставляючи антигени без використання живого патогенного вірусу.
GRT-C901 і GRT-R902 належать до категорії імунізаційної стратегії «первинна вакцинація – бустерна доза». GRT-C901 слугує неоантигенною вакциною для проведення первинної вакцинації, тоді як GRT-R902 використовується як бустерна доза. Така стратегія допомагає розвинути більш потужний імунітет порівняно з одноразовим щепленням.
Мета первинної вакцини — навчити імунну систему розпізнавати специфічний імуноген. На цьому етапі наївні (без специфічної імунної пам’яті) B- і T-клітини активуються, що призводить до формування тривало існуючих плазматичних клітин, первинних антитіл та клітин пам’яті B і T. Ці клітини пам’яті більш активно реагують, коли повторно стикаються з тією самою загрозою.
Після введення бустерної дози вакцини В- і Т-клітини пам’яті активуються, розпізнаючи свою мішень. Це веде до стимуляції клітин неспецифічного імунітету. Стимульовані клітини неспецифічного імунітету зазвичай краще реагують після бустерної дози порівняно з наївними клітинами, хоча ефективність залежить від типу вакцини, способу її введення та часу між дозами.
Стратегії «первинної вакцинації – бустерної дози» є або гомологічними, або гетерологічними. Гомологічна стратегія передбачає повторне введення тієї самої вакцини як для первинної, так і для бустерної імунізації, тоді як гетерологічна стратегія використовує різні вектори або системи доставки, які експресують однакові антигенні інсерції (вставки) для первинної та бустерної вакцини.
GRT-C901 і GRT-R902 є прикладом гетерологічної стратегії. Порівняно з гомологічною стратегією, яка ефективна для посилення гуморальної імунної відповіді, опосередкованої антитілами, гетерологічна стратегія більш ефективна для посилення клітинно-опосередкованого імунітету, який базується на відповіді зрілих Т-клітин на антигени.
У випадку GRT-C901 і GRT-R902 вірусні вектори викликають імунну відповідь на неоантигени, специфічні для ракових клітин пацієнта, таким чином дозволяючи клітинам неспецифічного (вродженого) імунітету діяти проти ракових клітин і знищувати їх, не завдаючи шкоди здоровим клітинам.
Розвиток клінічних випробувань
Під час фази 1/2, у якій брали участь 29 пацієнтів, проміжний звіт містив обнадійливі результати: режим вакцинації визнали безпечним, він добре переносився пацієнтами і не спричиняв токсичності, що обмежує дозу.
У пацієнтів із мікросателітно-стабільним колоректальним раком також спостерігалося покращення загальної виживаності, що визначали на основі аналізу біомаркерів циркулюючої пухлинної ДНК (ctDNA). Важливо, що пацієнти з довшою загальною виживаністю демонстрували більш часте зниження рівня ctDNA порівняно з тими, у кого середня загальна виживаність становила 7,8 місяця.
З 29 пацієнтів, трьоє з яких отримували лікування менше ніж 6 місяців, спостерігалося підвищення концентрації ctDNA. Натомість 75% пацієнтів, які отримували терапію протягом 6 місяців або більше, продемонстрували позитивну молекулярну відповідь, зокрема зменшення ctDNA більш ніж на 50%. У двох пацієнтів рівень ctDNA протягом лікування повністю зник із крові.
Очікується, що поточне дослідження фази 2/3 буде завершено у 2027 році.
Хоча ці дві вакцини все ще перебувають на стадії клінічних випробувань, а їхня комерційна реалізація найближчим часом не очікується, отримані результати та розробки є важливими для заповнення прогалин у лікуванні різних підтипів колоректального раку.
| Підготовлено NUS Global Asia Institute для використання GMKA. ourcancerstories.com |
Список використаної літератури:
- Aykan, N. F., & Özatlı, T. (2020). Objective response rate assessment in oncology: Current situation and future expectations. World Journal of Clinical Oncology, 11(2), 53–73. https://doi.org/10.5306/wjco.v11.i2.53
- BioNTech. BioNTech Expands Clinical Oncology Portfolio with First Patient Dosed in Phase 2 Trial of mRNA-based Individualized Immunotherapy BNT122 in Colorectal Cancer Patients.
- Cancer Research Institute. Cancer Vaccines: Preventive, Therapeutic, Personalized.
- Cancer Research UK. Phases of clinical trials.
- Centers for Disease Control and Prevention. BasicInformation about HPV and Cancer.
- Colon Cancer Foundation. mRNA-Based Vaccine to Treat Colorectal Cancer and Prevent Relapse May Be Here Soon.
- Hecht, J. R., Shergill, A., Goldstein, M. G., Fang, B., Cho, M. T., Lenz, H.-J., Berim, L. D., Oberstein, P. E., Safyan, R. A., Sawhney, V., Soares, H. P., Spigel, D. R., Spira, A. I., Ferguson, A. R., Chauder, B., & Starodub, A. (2022). Phase 2/3, randomized, open-label study of an individualized neoantigen vaccine (self-amplifying mRNA and adenoviral vectors) plus immune checkpoint blockade as maintenance for patients with newly diagnosed metastatic colorectal cancer (GRANITE). Journal of Clinical Oncology, 40(16_suppl), TPS3635–TPS3635. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS3635
- Palgen, J.-L., Feraoun, Y., Dzangué-Tchoupou, G., Joly, C., Martinon, F., le Grand, R., & Beignon, A.-S. (2021). Optimize Prime/Boost Vaccine Strategies: Trained Immunity as a New Player in the Game. Frontiers in Immunology, 12. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.612747
- Palmer, C. D., Rappaport, A. R., Davis, M. J., Hart, M. G., Scallan, C. D., Hong, S.-J., Gitlin, L., Kraemer, L. D., Kounlavouth, S., Yang, A., Smith, L., Schenk, D., Skoberne, M., Taquechel, K., Marrali, M., Jaroslavsky, J. R., Nganje, C. N., Maloney, E., Zhou, R., … Jooss, K. (2022). Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results. Nature Medicine, 28(8), 1619–1629. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01937-6
- Sachdev, A., Sharpe, I., Bowman, M., Booth, C. M., & Gyawali, B. (2023). Objective response rate of placebo in randomized controlled trials of anticancer medicines. EClinicalMedicine, 55, 101753. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101753
- US Department of Health and Human Services. Vaccine Types.
- Xie, N., Shen, G., Gao, W., Huang, Z., Huang, C., & Fu, L. (2023). Neoantigens: promising targets for cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1), 9. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01270-x
Схожі статті
67
Біомаркери колоректального раку: ключ до ранньої діагностики та ефективного лікування
Біомаркери колоректального раку: ключ до ранньої діагностики та ефективного лікування: Діагноз раку — це завжди виклик, але не вирок. Кожен шлях боротьби з хворобою унікальний, і багато пацієнтів успішно її долають, особливо якщо рак виявлено на ранніх стадіях. Завдяки ранній діагностиці та належному підходу шанси на одужання є значними, і колоректальний рак — не виключення.
43
Потенціал дослідження кишкової мікробіоти для раннього виявлення колоректального раку
Кишкова мікробіота відіграє важливу роль у підтримці здоров'я кишківника. Як вона пов'язана з колоректальним раком і чи може допомогти у ранньому виявленні хвороби.
4894
Колоректальний рак у молодому віці: сучасний рівень знань і перспективи майбутнього
Колоректальний рак у молодому віці: сучасний рівень знань і перспективи майбутнього: Колоректальний рак (КРР) займає третє місце у світі за поширеністю і друге – за смертністю серед онкологічної патології. Захворюваність на КРР в різних географічних регіонах дуже різна, при цьому в Новій Зеландії зафіксовано найвищий рівень захворюваності, а в Африці та Південно-Центральній Азії – найнижчий. Кілька факторів впливають на його поширення, як-от соціально-економічний статус, харчування, генетична схильність, вплив навколишнього середовища та скринінг