Консенсусна заява щодо використання ад’ювантної терапії абемациклібом у пацієнтів із ранньою стадією гормон-рецептор-позитивного (HR+) раку молочної залози

Онкологія

Серпень 1, 2023

≈15 хв

Подяка: Паоло Тарантіно, доктору медичних наук, за його лідерство
в консенсусних дискусіях і написанні доповіді

Вступ

12 жовтня 2021 року Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) схвалило використання абемациклібу в комбінації з ендокринною терапією (ЕТ) для ад’ювантного лікування на ранніх стадіях гормон-рецептор-позитивного (ГР+, eng. HR+), HER 2-негативного раку молочної залози високого ризику з позитивними лімфовузлами, з показником Ki-67 ≥20% (визначеним за тестом, схваленим FDA)^[3]

(примітка: з початку 2023 року FDA видалило вимогу Ki-67>20%, і тепер лікування проводиться незалежно від статусу Ki-67).^[13]

Схвалення відбулося за результатами даних III фази досліджень^[12] monarchE на підставі значного покращення рівня виживаності без рецидивів інвазивного характеру (iDFS).

Метою засідань Центру раку молочної залози Онкологічного центру Дана-Фарбер і Брігхема (Бостон), які відбулися 15 жовтня та 5 листопада 2021 року, було обговорення рекомендацій щодо використання абемациклібу серед групи пацієнтів із ранньою стадією ГР+ раку молочної залози високого рівня ризику.

Також було розглянуто дані рандомізованих досліджень III фази, які оцінювали додавання інгібіторів CDK4/6 до ад’ювантної ендокринної терапії ГР+ раку молочної залози на ранній стадії, зокрема monarchE2, PALLAS^[4] і PENELOPE-B^[5].

Для лікування раку молочної залози високого ризику розглядалися дані щодо застосування ад’ювантного прийому олапарібу (OLYMPIA^[6]). Також було переглянуто додаткові відповідні дані, а відповіді на запитання наведено в таблиці нижче.

	monarchE	PALLAS	PENELOPE-B
N (пацієнтів)	5637	5760	1250
Первинна кінцева точка	iDFS	iDFS	iDFS
Ад’ювантна ЕТ	ІА або ТАМ	ІА або ТАМ	ІА або ТАМ
Інгібітори CDK4/6	Абемацикліб	Палбоцикліб	Палбоцикліб
Тривалість	2 роки	2 роки	1 рік
Популяція	Пацієнти з ГР+ раком молочної залози та високим ризиком (Група 1: ≥4-ох пахвових лімфатичних вузлів, або 1-3-х «позитивних» пахвових лімфатичних вузлів та / або захворювання 3-го ступеня або пухлина ≥5 см; Група 2: 1-3-го «позитивних» лімфатичних вузлів та Ki-67≥20%)	Пацієнти з 2-ю стадією чи 3-ю стадією ГР+ раку молочної залози	Пацієнти з ГР+ раком молочної залози, залишковими утвореннями після неоад’ювантної хіміотерапії та ознаками високого ризику CPS ≥ 3 або CPS≥ 2 та ypN+)
Середній період спостереження	27 місяців	23,7 місяців	42,8 місяців
Результат iDFS	Серед групи «з наміром лікуватися» ( ІТТ- intent-to-treat) : 3-річна частка iDFS 88,8% у порівнянні з 83,4% (ВР 0,70, р<0,001), абсолютна різниця 5,4%	3-річна частка iDFS 88,2% у порівнянні з 88,5% (ВР 0,93, p=0,51)	3-річна частка iDFS 81,2% у порівнянні з 77,7% (ВР 0,93, p=0,525)

***Зображення 1*** – крива виживаності без рецидивів інвазивного характеру (iDFS) MonarchE серед групи «з наміром лікуватися (intent-to-treat)»: при середньому періоді спостереження 27 місяців.

A) Результати MonarchE згідно Ki-67

Опираючись на дані вторинної кінцевої точки з дослідження monarchE, FDA затвердило використання абемациклібу лише при пухлинах з високим рівнем Ki-67 (≥20%). Серед пацієнтів із захворюванням високого ризику та з високим рівнем Ki-67 додавання абемациклібу покращило статистичну перевагу щодо iDFS (ВР=0,66, P=0,0002) у порівнянні з ITT, з абсолютним покращенням на 7,1% iDFS упродовж 3-річного спостереження.

У дослідженні monarchE спостерігалося схоже відносне зниження ризику рецидиву при застосуванні абемациклібу як у пацієнтів з пухлинами високого рівня Ki-67, так і у пацієнтів з пухлинами низького рівня Ki-67. Це свідчить про те, що Ki-67 не має передбачуваної цінності в контексті дослідження monarchE. Проте, з урахуванням прогностичного значення Ki-67, було виявлено абсолютну перевагу у 3-річному показнику IDFS між двома групами.

В групі з високим Ki-67 рівень покращення IDFS становив 7,1% (86,1% порівняно з 79%), тоді як у групі з низьким рівнем Ki-67 цей показник становив 4,5% (91,7% порівняно з 87,2%).

***Зображення 2*** *– криві Каплана-Майєра для IDFS (*виживаність без рецидивів інвазивного характеру) *у Групі 1 з високим рівнем Ki-67 у порівнянні з низьким рівнем Ki-67 при додатковому спостереженні 1*

Важливо відзначити, що вимога відбору за рівнем Ki-67, встановлена FDA, виключає з лікування абемациклібом групу пацієнтів, у яких очікується особливо високий ризик рецидиву, а саме пацієнтів із ≥4-ма залученими лімфатичними вузлами^[7].

Такі пацієнти часто зустрічалися у групі з низьким рівнем Ki-67 (Зображення 3); при цьому 55% усіх пацієнтів із ≥4-ма позитивними лімфатичними вузлами, які взяли участь в дослідженні monarchE, мали низький рівень Ki-67.

***Зображення 3 –*** *розподіл Ki-67 в межах кожної клініко-патологічної ознаки в групі 1*

B) Попередня загальна виживаність у дослідженні monarchE

Загальна виживаність (ЗВ) була вторинною кінцевою точкою в monarchE. Очікувано, що через природний перебіг раннього гормонозалежного раку грудей результат ЗВ залишається незавершеним при медіанному періоді спостереження 27 місяців.

У листі до редактора, опублікованому в Annals of Oncology, було оприлюднено дві криві ЗВ від monarchE: ЗВ для популяції ITT показала ВР=1,091 (95% Cl 0,818-1,455), з порівняною кількістю смертей в обох групах дослідження (3,4% проти 3,2%), тоді як ЗВ у зазначеній FDA популяції (характеристики високого ризику, Ki-67 ≥20%) показала ВР=0,767 (95% Cl 0,511 – 1,152) з дещо меншою кількістю смертей у групі абемациклібу (4,1% проти 5,4%).

Але, перш ніж робити висновки щодо ефективності ад’ювантного абемациклібу в різних популяціях, зібрана група дійшла згоди дочекатися оновлень щодо кінцевих результатів після більш тривалого спостереження, перш ніж робити висновки щодо ефективності ад’ювантного абемациклібу в різних популяціях.

***Зображення 4 –*** аналіз Каплана-Майєра загальної виживаності популяції, що планує лікуватись (A), та в популяції, зазначеній FDA (B) відповідно до додаткового скорочення даних подальшого спостереження, проведеного 1 квітня 2021 *року.*

Цей документ підсумовує обговорення та консенсус Центр раку молочної залози Онкологічного центру Дана-Фарбер і Брігхема (Бостон) щодо наступних запитань:

Запитання 1. Які пацієнти повинні отримувати ад’ювантний абемацикліб?
Запитання 2. Як застосовувати абемацикліб?
Запитання 3. Як слід контролювати токсичність абемациклібу?

Додаткові аспекти:

Перед початком ад’ювантної терапії з пацієнтом необхідно обговорити потенційну токсичність та переваги ад’ювантного застосування абемациклібу.
Рекомендації можуть змінюватися зі зміною даних із наявних і майбутніх досліджень. ЦРМЗ планує повторно зібратися через 12 місяців, щоб переглянути моделі лікування ранньої стадії ГР+ раку молочної залози з високим рівнем ризику.

Які пацієнти повинні отримувати ад’ювантну терапію абемациклібом?

Щодо використання ад’ювантної терапії абемациклібом рекомендовано було враховувати наступні аспекти:

Ці аспекти детально описані нижче.

Клініко-анатомічна стадія на момент встановлення діагнозу

Після перегляду даних, зазначених вище, група дійшла згоди щодо розгляду ад’ювантного застосування абемациклібу для пацієнтів із ГР+ раком молочної залози з позитивним ураженням ≥4-х лімфатичних вузлів, або 1–3-х лімфатичних вузлів та ознаками високого ризику (захворювання 3-го ступеня або пухлина розміром ≥5-ти см) відповідно до критеріїв включення monarchE.

Рівень Ki-67

Група погодилася з підсумками виявлених проблем щодо запровадження рутинного визначення маркера Ki-67 у клінічній практиці для відбору пацієнтів щодо лікування абемациклібом.

Ki-67 є безперервною величиною за своєю природою, а також біомаркером, для якого ще не досягнуто стандартизації преаналітичних, аналітичних і постаналітичних факторів. Неприйнятно велика варіабельність оцінки Ki-67 між спостерігачами та/або між лабораторіями була задокументована в багатьох відповідних дослідженнях^[8], що становить певні труднощі використання порогових значень Ki-67 для прийняття клінічних рішень, особливо коли на вибір терапії можуть вплинути невеликі відмінності в проміжному діапазоні.

До прикладу, у міжнародному дослідженні Ki-67 вісім досвідчених лабораторій у Північній Америці та Європі отримали 100 зразків раку молочної залози, які були забарвлені локально в лабораторії або в центральній лабораторії за допомогою того самого діагностичного набору для Ki-67 (MIB-1 від Dako).

Міжлабораторна відтворюваність (кількісно визначена внутрішньокласовим коефіцієнтом кореляції [ICC]) була неоптимальною, з ICC=0,71 для зразків, забарвлених в центральних лабораторіях і ICС=0,59 для зразків, забарвлених в локальних лабораторіях, що підкреслює значну варіабельність показників Ki-67, незважаючи на відповідний досвід залучених лабораторій.^[9]

Наступні дослідницькі спроби покращити відтворюваність ще не призвели до клінічно задовільних результатів, особливо в діапазоні Ki-67 від 10% до 20%, у якому узгоджене значення kappa між спостерігачами було близько 0,6 у всіх дослідженнях.^[8]

Виходячи з вищезгаданих проблем для визначення маркеру Ki-67 і відсутності прогностичної цінності Ki-67 у monarchE, робоча група погодилася щодо недоцільності рутинного визначення Ki-67 у пацієнтів з ГР+ раком молочної залози.

Консенсус серед групи полягав у тому, щоб:

Запропонувати ад’ювантну терапію абемациклібом пацієнтам із ГР+ раком молочної залози із ≥4-ма лімфатичними вузлами незалежно від рівня Ki-67
Запропонувати ад’ювантну терапію абемациклібом для пацієнтів із ураженням 1-3-ох лімфатичних вузлів з групи високого ризику (T3-4 за TNM або ступінь G3), причому рівень Ki-67 оцінюватиметься у разі необхідності для відшкодування витрат
Визначення рівня Ki-67 можна уникнути,у випадках, коли показник рецидиву ≥26 за шкалою OncotypeDX (високий ризик), і рівень не потребує відшкодування витрат .

За потреби та на розсуд лікаря визначення рівня Ki-67 не потребуватиме додаткових підтверджуючих досліджень, але призначатиметься у вибраних випадках ГР+ раку молочної залози з позитивними лімфатичними вузлами. Ki-67 буде оцінюватись за допомогою Mib-1 діагностичного набору шляхом підрахунку вручну (підраховується мінімум 200 клітин; перевіряється вся забарвлена ділянка; гарячі точки включено в підрахунок) – відповідно до критеріїв, прийнятих у дослідженні monarchE, результат буде видаватись як абсолютне значення.

При місцево розповсюдженому ГР+ раку молочної залози слід визначити Ki-67 в зразках біопсії пухлини перед системним лікуванням і хірургічним втручанням.

Ад’ювантне застосування бемацикліну у пацієнтів без попередньої хіміотерапії

У monarchE 95% із зареєстрованих пацієнтів отримували попередню (нео)ад’ювантну хіміотерапію. Однак після презентації результатів дослідження RxPONDER на SABCS 2020 використання хіміотерапії у пацієнтів з ГР+ РМЗ та позитивними лімфатичними вузлами значно зменшилося.^[10]

Незважаючи на цю модифікацію стандартів лікування, буде доцільно пропонувати ад’ювантну терапію абемациклібом незалежно від попереднього проходження хіміотерапії, оскільки очікується, що переваги абемациклібу будуть збережені в цьому контексті на основі сучасних біологічних і клінічних знань.

Статус BRCA-мутації

Для пацієнтів із ГР+ раком молочної залози високого ризику та із успадкованими патогенними або ймовірно патогенними варіантами BRCA1 або BRCA2, дослідження OLYMPIA у 3-й фазі встановили значну перевагу виживаності без рецидивів після року ад’ювантного лікування олапарибом після операції^[6].

Хоча дані щодо результатів пацієнтів з мутаціями gBRCA у межах monarchE недоступні, підтверджуючи помилки порівнянь у перехресних дослідженнях, ступінь переваги виживаність без рецидивів інвазивного характеру у OLYMPIA (8,8% через 3 роки) наразі виглядає вищою, ніж у monarchE (5,4% у ITT). Таким чином, консенсус у групі полягав у тому, щоб для цієї підгрупи пацієнтів віддати перевагу ад’ювантному застосуванню олапарибу над абемациклібом.

Пацієнтам із найвищим ризиком рецидиву в кожному конкретному випадку можна розглянути можливість додаткового одно-дворічного ад’ювантного лікування абемациклібом після олапарибу.

Схема лікування

У дослідженні monarchE ад’ювантну терапію абемациклібом застосовували в комбінації з інгібітором ароматази або тамоксифеном. Варто зазначити, що вищий ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ) спостерігався при поєднанні абемациклібу з тамоксифеном (ВТЕ будь-якого ступеня 4,1%, ВТЕ ступеня G≥3 2,2%) порівняно з комбінацією із інгібіторами ароматази (ВТЕ будь-якого ступеня 1,7%, ВТЕ ступеня G≥3 0,9%).

Консенсус у групі полягав у тому, щоб уникати комбінації ад’ювантного прийому абемациклібу з тамоксифеном і надавати перевагу поєднанню абемациклібу з інгібіторами ароматази в ад’ювантному режимі.

Для окремих випадків лікування тамоксифеном може бути клінічно кращим, тоді перед додаванням абемациклібу рекомендується консультація гематолога для профілактичного призначення адекватної антикоагуляції.

Початкова доза абемациклібу повинна становити 150 мг двічі на добу перорально. Корекція дози у разі виникнення побічних реакцій повинна здійснюватися відповідно до наступної таблиці:

Ступені дозування	Дозування абемациклібу
Рекомендована початкова доза	150 мг двічі на добу
Перше зниження дози	100 мг двічі на добу
Друге зниження дози	50 мг двічі на добу

Пацієнтам, які мають непереносимість дозування 50 мг двічі на добу, рекомендовано припинити прийом абемациклібу.

Контроль і менеджмент побічних реакцій

Найпоширенішою побічною реакцією, яка спостерігалася в групі абемациклібу у monarchE, була діарея (будь-якого ступеня – 83%, 3-го ступеня – 7,8%, жодного випадку 4-го ступеня, один випадок 5-го ступеня).

Частота діареї з часом зменшувалася, після 6-ти місяців лікування практично не спостерігалося тяжких випадків. Незважаючи на появу діареї, не було виявилено клінічно значущих відмінностей серед пацієнтів з побічними реакціями лікування між двома групами дослідження monarchE.^[11]

У процесі досліджень впливу прийому абемациклібу середній час до початку діареї становив 6-8 днів.^[12]

Протидіарейна профілактика протипоказана через високий ризик запору.

Згідно зі стандартом пацієнтам рекомендовано мати доступні безрецептурні препарати проти діареї (наприклад, лоперамід), які потрібно починати приймати при перших ознаках рідкого стільця.

Одночасно пацієнти повинні збільшити кількість вживаної рідини та повідомити свого лікаря про зміни в стані здоровʼя з метою отримання подальших інструкцій і відповідного спостереження. У випадку діареї при застосуванні абемациклібу слід внести наступні корективи в дозування:

Загальна термінологія критеріїв побічних явищ. Ступені	Зміни в дозуванні абемациклібом
Ступінь 1	Не потребує змін.
Ступінь 2	Якщо побічна реакція не зменшується впродовж 24-ох годин до ступеня ≤1, призупиніть прийом препарату до зникнення симптомі (зниження дози не потрібне).
Ступінь 2, що зберігається або повторюється після відновлення тієї ж дози препарату, незважаючи на максимальні підтримуючі фактори	Припиніть прийом препарату, доки побічна реакція не зменшиться до ступеня ≤1 (відновіть лікування із наступної меншої дози).
Ступені 3, 4 або пацієнт потребує госпіталізації	Припиніть прийом препарату, доки побічна реакція не зменшиться до ступеня ≤1 (відновіть прийом препарату із наступної меншої дози).

Найпоширенішою побічною дією препарату ≥3-го ступеня у monarchE була нейтропенія (будь-який ступінь – 45,8%, 3-го ступеня – 18,9%, 4-го ступеня – 0,7%). У дослідженнях абемациклібу середній час до першого епізоду нейтропенії ≥3-го ступеня становив 29-33 дні, а середня тривалість нейтропенії ≥3-го ступеня становила 11-16 днів.^[12]

Моніторинг включає проведення загального аналізу крові (ЗАК) кожні два тижні і дослідження комплексної метаболічної панелі (КМП) (розгляньте цистатин С, якщо підвищений креатинін) упродовж перших двох місяців, потім щомісяця ЗАК і КМП упродовж наступних двох місяців і кожні два місяці після цього (з четвертого місяця).

Постійний щомісячний (або короткотерміновий) моніторинг необхідно розглянути щодо пацієнтів, у яких спостерігаються значні відхилення лабораторних показників. У випадку нейтропенії при застосуванні абемациклібу необхідно застосовувати наступні зміни дозування:

Загальна термінологія критеріїв побічних явищ. Ступені	Зміни в дозуванні абемациклібом
Ступінь 1 або 2	Не потребує змін.
Ступінь 3	Припиніть прийом препарату, доки побічна реакція не зменшиться до ступеня ≤2 (зниження дози не потрібне).
Ступінь 3 повторно або ступінь 4	Припиніть прийом препарату, доки побічна реакція не зменшиться до ступеня ≤2 (відновіть лікування із наступної меншої дози).

Іншими частими побічними реакціями у monarchE були втома (будь-якого ступеня – 40%), біль у животі (будь-якого ступеня – 36%), нудота (будь-якого ступеня – 30%) та анемія (будь-якого ступеня – 24%), але вони проявлялися рідко у >2-го ступеня за ступенем тяжкості.

Частота інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ) будь-якого ступеня становила 3,2% (0,4% – 3-го ступеня, 4-го ступеня – жодного випадку, один летальний випадок). Необхідно також проведення рентгенологічних обстежень пацієнтів з метою виявлення симптомів ІЗЛ (гіпоксія, кашель, задишка) або наявності інтерстиціальних інфільтратів.

Пацієнтам, у яких розвивається хронічне або рецидивуюче ІЗЛ 2-го ступеня, рекомендується перервати прийом препарату або зменшити дозування. Рекомендовано назавжди припинити прийом абемациклібу для всіх пацієнтів із ІЗЛ 3-го або 4-го ступеня.

Скорочення:

ДІ (CI – confidence interval) – довірчий інтервал,
ВР (HR – hazard ratio) – відношення ризиків,
OR (odds ratio) – співвідношення шансів,
ГР+ (HR+ – hormone receptor positive) – гормон-рецептор-позитивний,
HER2+ (human epidermal growth factor receptor 2 positive) – рецептор фактор росту людського епідермісу 2,
iDFS (Invasive Disease Free Survival) – виживаність без рецидивів інвазивного характеру,
ІТТ (intent-to-treat) – популяція з наміром лікуватися,
FDA (Food and Drug Administration) – Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США
CPS ≥ 3 або CPS ≥ 2 та ypN+ (CPS – класифікація включає клінічну стадію (CS) до лікування та патологічну стадію (PS) після лікування, статус рецептора естрогену (E) та ступінь раку (G), ypN+ означає наявність ракових клітин в лімфатичних вузлах після неоад’ювантної терапії).
ЗВ – загальна виживаність

Джерела:

Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR1, HER22, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. doi:10.1200/JCO.20.02514
Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al. Adjuvant Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for High-Risk Early Breast Cancer: Updated Efficacy and Ki-67 Analysis From the monarchE Study. (Online first). Ann Oncol. 2021. doi:10.1016/j.annonc.2021.09.015
Abemaciclib U.S. Food and Drugs Administration presribing information. Link: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/208716s006s007s008lbl.pdf.
Mayer EL, Dueck AC, Martin M, et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021;22(2):212-222. doi:10.1016/S1470- 2045(20)30642-2
Loibl S, Marmé F, Martin M, et al. Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR- Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer—The Penelope-B Trial. J Clin Oncol. 2021;39(14):1518-1530. doi:10.1200/JCO.20.03639
Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1 – or BRCA2 -Mutated Breast Cancer . N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405. doi:10.1056/nejmoa2105215
Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846. doi:10.1056/NEJMoa1701830
Nielsen TO, Leung SCY, Rimm DL, et al. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Updated Recommendations From the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. JNCI J Natl Cancer Inst. 2021;113(7):808-819. doi:10.1093/jnci/djaa201
Polley M-YC, Leung SCY, Gao D, et al. An international study to increase concordance in Ki67 scoring. Mod Pathol. 2015;28(6):778-786. doi:10.1038/modpathol.2015.38
Kalinsky K, Barlow WE, Meric-Bernstam F, et al. Abstract GS3-00: First results from a phase III randomized clinical trial of standard adjuvant endocrine therapy (ET) +/- chemotherapy (CT) in patients (pts) with 1-3 positive nodes, hormone receptor- positive (HR+) and HER2-negative (HER2-) breast cancer. In: General Session Abstracts. American Association for Cancer Research; 2021:GS3-00-GS3-00. doi:10.1158/1538-7445.SABCS20-GS3-00
Tolaney SM, Blancas I, Im Y-H, Rastogi P, Brown J, Shahir A. Patients’ Quality of Life and Side-Effect Perceptions in monarchE, a Study of Abemaciclib plus Endocrine Therapy in Adjuvant Treatment of HR+, HER2−, Node-positive, High-risk, Early Breast Cancer. St Gall Breast Cancer Conf 2021. 2021.
Rugo HS, Tolaney SM, Huober J, et al. Management of abemaciclib associated adverse events in patients with hormone receptor positive (HR+), HER2- advanced breast cancer: Analysis of the MONARCH trials. Ann Oncol. 2018;29:viii110-viii111. doi:10.1093/annonc/mdy272.329
FDA expands early breast cancer indication for abemaciclib with endocrine therapy Link: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-expands-early-breast-cancer-indication-abemaciclib-endocrine-therapy