fbpx

UA

Для медиків

Військова хірургія – настанови Deployed Medicine

Наука та Дослідження

Головна > Для медиків / Онкологія > Пухлини легень > Злоякісна мезотеліома плеври: симптоми, діагностика та лікування

Злоякісна мезотеліома плеври: симптоми, діагностика та лікування

Січень 28, 2023 - читати ≈ 22 хвилин

Поділитися

Автори

Richard S. Whitlock, MD

Department of Surgery, Division of Thoracic Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, TX

Bryan M. Burt, MD

Department of Surgery, Division of Thoracic Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, TX

Зміст

Епідеміологія

Злоякісна мезотеліома плеври (ЗМП) — це агресивна злоякісна пухлина серозної оболонки плеври. Більшість випадків ЗМП пов’язані з довготривалим контактом з азбестом, в деяких випадках симптоми можуть з’явитися навіть через 40 років після контакту з цією сполукою. На даний час у Сполучених Штатах захворюваність ЗМП становить від 2000 до 3000 випадків на рік. Також зазначається, що глобальна захворюваність на ЗМП неухильно зростає. Протягом останнього десятиліття відмічається збільшення на 14 000 випадків у всьому світі щороку.

Незважаючи на новітні хірургічні методики та медичні досягнення, включаючи гіпертермічну інтраопераційну хіміотерапію (ГІХТ) та імунотерапію, прогноз у випадках ЗМП загалом залишається невтішним із загальним показником виживаності 8-14 місяців з моменту встановлення діагнозу.

Клінічні симптоми

Найбільш поширеними симптомами у пацієнтів із ЗМП є задишка та біль у грудній клітці. Задишка, яка наявна приблизно у 70% випадків, часто є результатом плеврального випоту. Слід зазначити, що з прогресуванням захворювання частота та кількість плевральних випотів мають тенденцію до зменшення внаслідок облітерації плевральної порожнини пухлиною.

Інші супутні симптоми ЗМП включають швидку втомлювальність, анорексію, втрату ваги, загальну слабкість та пітливість. Дані симтоми загальні при злоякісних новоутвореннях і є проявом системної відповіді, головним чином у зв’язку з активізацією прозапальних цитокінів, таких як IL-1 і TNF-alpha 6.

Скринінг

Зважаючи на високу смертність і незначну кількість початкових специфічних симптомів у випадках ЗМП, залишається високою необхідність раннього виявлення мезотеліоми з метою покращення результатів лікування і зниження смертності. Однак, враховуючи низьку захворюваність, наразі не існує стандартних узагальнених рекомендацій або критеріїв для скринінгу злоякісної мезотеліоми плеври.

Проте, деякі пацієнти, які мають в анамнезі значний вплив азбесту, можуть бути розглянуті для індивідуального скринінгу. Ще в 1973 році Управління охорони праці Сполучених Штатів Америки зобов’язало роботодавців до моніторингу і спеціального скринінгу осіб з високим ризиком професійного впливу азбесту, особливо у випадку поширення його повітряно-крапельним шляхом.

Взаємозв’язок азбесту та канцерогенез мезотеліоми достовірно доведено в епідеміологічних дослідженнях. Вважається, що канцерогенез азбестових волокон пов’язаний із утворенням і вивільненням вільних радикалів, а також із циклом повторного запалення та фіброзу що формується в плевральній порожнині. У світі вводять заборону на використання та виробництво азбесту а також матеріалів, які містять азбест, задля зменшення кількості нових випадків злоякісної пухлини плеври.

Діагностика

Досі діагностика ЗМП залишається складною. На сьогоднішній день було оцінено використання біомаркерів для ідентифікації ЗМП, однак вони все ще мають обмежене клінічне застосування без встановлених рівнів доказовості. Біомаркери, які були оцінені в патогенезі та діагностиці ЗМП, включають: мезотелін, фактор потенціювання мегакаріоцитів і фібулін-3.

Ключовими факторами в діагностиці злоякісної мезотеліоми плеври є анамнез та результати візуалізації, особливо комп’ютерна томографія (КТ) із використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) або без неї. КТ дозволяє набагато точніше вивчити форму, розміри, місце розташування та інші параметри пухлини для постановки точного діагнозу.

ЗМП має дві основні форми: вузлову та дифузну. Для класифікації ЗМП використовується також гістопатологічна класифікація.

Виділяють такі підтипи злоякісної мезотеліоми плеври:

  1. епітеліальний
  2. саркоматоїдний
  3. змішаний

Однак потрібна більш точна гістопатологічна класифікація ЗМП, оскільки вона необхідна для коректного прогнозу та допомоги у виборі методу лікування пацієнтів. В даний час відзначено, що пацієнти з епітеліальним типом ЗМП мають сприятливіший прогноз, ніж з саркоматоїдним. Також зустрічаються випадки, коли при цитологічному аналізі плевральної рідини саркоматоїдного типу ЗМП не було виявлено клітин злоякісної пухлини. Для отримання біопсії також можна використовувати відеоторакоскопічну хірургію, яка підвищує рівень точності обстеження.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) може бути інформативною для дослідження інвазії в прилеглі органи, включаючи діафрагму та перикард. Визначення стадії ураження злоякісним процесом середостіння включає цервікальну медіастиноскопію або ендоскопічне ультразвукове дослідження. При порівнянні стадії, яку визначали на основі клінічної картини, та стадії за результатами біопсії та/або після хірургічного лікування, співпадіння було лише в 46% респондентів, тобто в 164 пацієнтів.

Класифікація злоякісної мезотеліоми плеври

Створення універсальної та узагальненої системи визначення стадії злоякісної мезотеліоми плеври було складним через декілька факторів: низька частота пухлин, анатомічна складність, гетерогенність пухлини та обмежені можливості лікування. Крім того, правильне визначення стадії ЗМП ще більше ускладнюється через обмеження сучасних методів візуалізації, зокрема щодо точної характеристики пухлини та оцінки ураження лімфатичних вузлів.

Концептуально це проявляється в тому, що ЗМП зазвичай поширюється тангенціально у вигляді вузликів вздовж плевральних поверхонь і пухлини можуть розростатися до значних об’ємів, які не візуалізуються рентгенографічно. До того ж, ураження лімфатичних вузлів не можна точно оцінити за допомогою сучасних методів візуалізації, оскільки розмір вузлів не корелює з наявністю метастатичного ураження. Також клінічно значущі «сторожові» пакети лімфатичних вузлів, зокрема грудні та внутрішньоторакальні, співпадають в розташуванні з первинною пухлиною.

Слід зазначити, що відсутня відповідність між передопераційною клінічною стадією та кінцевою гістопатологічною у випадках мезотеліоми. Через ці аспекти клінічне визначення стадії перед лікуванням ЗМП було складним завданням, пов’язаним із стратифікацією прогнозу, інформуванням щодо лікування та необхідністю хірургічної резекції. Для визначення стадії злоякісної мезотеліоми плеври також слід використовувати хірургічну торакоскопію з додатковою медіастиноскопією.

Існує низка схем класифікації стадії ЗМП, кожна з яких має обмеження в клінічній практиці. Наразі модифікована класифікація, запропонована Міжнародною групою мезотеліоми, була прийнята Американським об’єднаним комітетом з раку і Міжнародним союзом проти раку.

Історично T-класифікація злоякісних новоутворень ґрунтується головним чином на розмірі пухлини з подальшою малігнізацією та інвазією в прилеглі органи. Розмір мезотеліоми нелегко визначити через часто дифузний і неоднорідний характер росту пухлини, відповідно наразі він не враховується при встановленні стадії ЗМП.

Згідно з поточними критеріями класифікація наступна:

  • T1 – мезотеліома залишається в межах плеври.
  • Т2 – пухлина поширюється на міжчасточкові щілини легені або виявляють проростання в паренхіму легень чи діафрагми.
  • Т3 – мезотеліома розповсюджується на ендоторакальну фасцію або жирову тканину середостіння, однак ураження перикарда не є трансмуральним.
  • Т4 – пухлини, що проростають в м’які тканини грудної клітки і/або прилеглі органи середостіння із залученням контрлатеральної плеври або перикарда чи діафрагми.

Наразі класифікація ЗМП згідно з ураженням регіональних лімфатичних вузлів така ж, як і для раку легень. Це полегшує визначення стадії метастазування. Відповідно:

  • N1 – ураження внутрішньогрудних та лімфатичних вузлів внутрішніх паренхіматозних органів
  • N2 метастази в лімфатичні вузли середостіння на боці ураження та/або біфуркаційні лімфатичні вузли чи внутрішні вузли молочної залози.
  • N3 метастази в контрлатеральні внутрішні лімфатичні вузли молочної залози/середостінні вузли і/або залучення надключичних вузлів з будь-якого боку.

Незважаючи на те, що класифікація ураження лімфатичних вузлів при ЗМП подібна до класифікації метастазування в регіонарні лімфатичні вузли при визначенні стадії раку легень, все ж вони дещо відрізняються. Лімфатичний відтік при мезотеліомі є більш складним. Тому, через прямий лімфатичний зв’язок між діафрагмальною частиною плеври і вузлами середостіння, розповсюдження злоякісних клітин може здійснюватись безпосередньо до лімфатичних вузлів N2, оминаючи N1.

Регіональні метастази пов’язані з несприятливим прогнозом при ЗМП, що було продемонстровано в дослідженнях багатофакторного аналізу у пацієнтів після екстраплевральної пневмонектомії та які змогли пройти повний гістопатологічний аналіз після хірургічної резекції. Стосовно статусу M варто відмітити, що незважаючи на агресивне локальне прогресування злоякісної мезотеліоми плеври, віддалені метастази зустрічаються досить рідко. Ураження віддалених органів важко визначити через гематогенні метастази та проростання пухлини крізь діафрагму.

Лікування

Через свою специфічність, лікування злоякісної мезотеоліоми плеври передбачає мультидисциплінарний підхід. Основні напрямки лікування первинних пухлин ЗМП можна розділити на системну хіміотерапію, променеву терапію, таргетну терапію, імунотерапію та хірургічне втручання.

Хіміотерапія

У випадках неоперабельного захворювання слід розглянути системну хіміотерапію, оскільки було показано, що вона підвищує загальну виживаність та якість життя в окремих випадках ЗМП. Стандартною терапією першої лінії залишається комбінація цисплатину та пеметрекседу. І вона продовжує залишатися єдиним варіантом лікування, рекомендованим FDA при мезотеліомі.

Дослідження EMPHACIS достовірно продемонструвало ефективність використання препаратів з точки зору позитивної відповіді пухлини за рахунок її зменшення, відтермінування рецидиву та збільшення середньої тривалості життя пацієнта. Завдяки результатам дослідження ця комбінація хіміотерапії стала стандартною терапією першої лінії при мезотеліомі. Медикаменти вводяться внутрішньовенно один раз на 21 день в таких дозах: цисплатин 75 мг/м2, пеметрексед 500 мг/м2 разом з вітаміном В12 (1000 мкг внутрішньом’язово) і фолієвою кислотою (400 мкг перорально щодня).

Оптимальна тривалість хіміотерапії неоперабельної ЗМП ще не визначена, однак сучасні дослідження рекомендують 4-6 циклів терапії. Нещодавно, хоча наразі це і не схвалено FDA, блокада фактора росту судинного ендотелію (VEGF) рецепторів VEGFR1 і VEGFR2 із додаванням інгібітора VEGF бевацизумабу до комбінованої терапії цисплатином та пеметрекседом була включена до розгляду рекомендацій що до терапії першої лінії при ЗМП.

Імунотерапія

Імунотерапія показала перспективу в лікуванні ЗМП. Спочатку вона включала використання інгібіторів контрольних точок, таких як ніволумаб і пембролізумаб. Механізм дії полягає в тому, що протеїн запрограмованої клітинної смерті 1 (PD-1) експресується в активованих Т- і В-лімфоцитах, а також у природних клітинах-кілерах. Зв’язування між PD-1 і його лігандами PD-L1/L2 призводить до зниження активності Т-клітин.

Результати нещодавнього дослідження Checkmate 743 демонструють обнадійливі результати використання імунотерапії при лікуванні злоякісної мезотеліоми плеври. Checkmate 743 являє собою відкрите рандомізоване дослідження фази 3, яке оцінює ефективність і безпеку ніволумабу першого ряду з додаванням пембролізумабу проти хіміотерапії цисплатином та пеметрекседом при неоперабельній ЗМП. Результати дослідження Checkmate 743 демонструють клінічно значуще підвищення медіани загальної виживаності пацієнтів, які отримували імунотерапію, порівняно зі стандартною хіміотерапією. Додаткових побічних дій при такій комбінації не виникало. Після спостереження протягом 29,7 місяців за пролікованими пацієнтами, ніволумаб плюс іпілімумаб значно подовжили загальну виживаність порівняно зі стандартною хіміотерапією (18,1 місяця проти 14,1 місяця). Ґрунтуючись на цих результатах дослідження, ніволумаб плюс іпілімумаб було запропоновано як терапію першої лінії в раніше нелікованих неоперабельних випадках ЗМП.

Хірургічне лікування

Щодо хірургічного лікування мезотеліоми то сьогодні використовують два основних методи для резекції ЗМП, а саме екстраплевральну пневмонектомію (ЕПП) і плевректомію з декортикацією (П/Д). В даний час, як встановлено Міжнародною асоціацією з вивчення раку легенів, при П/Д відбувається видалення всієї макроскопічної пухлини із вісцеральної та парієтальної плеври, а розширена П/Д передбачає видалення ураженої діафрагми і перикарда разом із вищезгаданою плеврою. ЕПП включає резекцію всієї легені, вісцеральної плеври, парієтальної плеври та залучених в патологічний процес перикарда та діафрагми. У первинних звітах про ЕПП повідомлялося про покращення індексу виживаності, але були надмірно високі показники смертності під час оперативного втручання.

Враховуючи це, розширена П/Д стала найпоширенішою операцією для резекції ЗМП. П/Д, як правило, краще переноситься, і повідомляється про рівень смертності від 1% до 2% у лікарнях третинного рівня. На сьогоднішній день немає даних рандомізованих досліджень, які б визначали, чи плевректомія з декортикацією збільшує медіану загальної виживаності порівняно з відсутністю хірургічного втручання, однак такі дослідження, як багатоцентрове дослідження MARS-2, наразі оцінюють це.

Гіпертермічна інтраопераційна хіміотерапія

Інші інтраопераційні методи в поєднанні з хірургічним втручанням також були оцінені при лікуванні ЗМП. В деяких групах пацієнтів, яким проводилось ЕПП або П/Д, було використано додатково гіпертермічну інтраопераційну хіміотерапію. Вона включає в себе внутрішньопорожнинне введення хіміотерапії з підігрівом до 42°C з метою збільшення внутрішньоклітинного поглинання ліків та зменшення системних побічних проявів при максимальному ефекті. Традиційно торакальну гіпертермічну хіміотерапію поєднували із стандартною схемою лікування на основі платини (цисплатину) з певними дозами тіосульфату натрію та аміфостину для забезпечення додаткового захисту нирок під час застосування гіпертермічної хіміотерапії.

Певні не рандомізовані дослідження за участю ретельно відібраних пацієнтів повідомляли про збільшення загальної виживаності до 29 місяців у пацієнтів, яким провели екстраплевральну пневмонектомію з гіпертермічною хіміотерапією. ГІХТ також досліджували при застосуванні у пацієнтів, які проходили П/Д з інтраопераційною хіміотерапією з медіаною виживаності 11,5-13 місяців. Крім того, останні групи оцінювали введення PVP-I (йод, зв’язаний з молекулою-носієм полі-1-вініл-2-піролідон). Завдяки меншому профілю побічних ефектів порівняно з ГІХТ, гіпертермічний плевральний лаваж PVP-I вивчався як додатковий хірургічний метод під час плевректомії з декортикацією замість ГІХТ. Попередні дослідження, в яких оцінювали пацієнтів із злоякісною мезотеліомою плеври, які отримували П/Д та інтраопераційний PVP-I та профілактичну променеву терапію, продемонстрували рівень смертності 0% із загальною медіаною виживаності 24 місяці.

Таргетна терапія

Таргетна терапія також була досліджена в поєднанні з системною хіміотерапією для деяких випадків. Завдяки високій експресії ангіогенних факторів росту та рецепторів у пухлинах ЗМП, а також позитивним результатам дослідження MAPS із застосуванням бевацизумабу, впровадження антиангіогенних агентів продовжує залишатися активною сферою досліджень мезотеліоми. Висновки попередніх випробувань показали лише незначні результати.

Крім того, цедіраніб і нінтеданіб є пероральними низькомолекулярними інгібіторами VEGF, які були оцінені в клінічних дослідженнях I та II фази. При їх використанні спостерігалося прогресування захворювання ЗМП. На додаток до ангіогенного інгібування, мезотелін (глікопротеїн, який бере участь у клітинній адгезії), має високі показники експресії в злоякісну мезотеліому порівняно із здоровою тканиною плеври. А інгібітори мезотеліну, такі як аматуксимаб, вивчалися в клінічних дослідженнях (NCT02357147) з деякими попередньо сприятливими результатами.

Додаткові дослідження, пов’язані з таргетною терапією, включають інгібування рапаміцину (mTOR) у ссавців, інгібітори тирозинкінази рецептора орального епітеліального фактора росту (EGFR), інгібітори гістондеацетилази (HDACi) та інгібування протеосом, які все ще оцінюються як додаткова терапія у випадках ЗМП зі стандартною системною хіміотерапією.

Лікування злоякісного плеврального випоту

Одним із найпоширеніших ускладнень з рецидивуючим характером злоякісної мезотеліоми є плевральний випіт. Симптоми, які виникають внаслідок даного ускладнення, значно знижують рівень життя пацієнтів. Дренаж плеврального випоту усуває симптоми, а спроби запобігти повторному накопиченню можуть допомогти покращити якість життя пацієнтів з діагнозом ЗМП. Проста аспірація та дренування можуть забезпечити швидке полегшення симптомів у випадках злоякісного випоту, однак слід розуміти, що рідина в будь-якому випадку накопичуватиметься знову.

Остаточний контроль рецидивуючих плевральних випотів можна здійснити за допомогою хімічного плевродезу з мінімально інвазивним підходом. Деякі хімічні речовини були оцінені та визнані ефективними, зокрема тальк, доксициклін і блеоміцин. Плевродез тальком є успішним приблизно у 60% пацієнтів, забезпечуючи довгострокове полегшення рецидивуючого накопичення плеврального випоту.

Альтернативою хімічному плевродезу при лікуванні рецидивуючого злоякісного випоту з ЗМП є встановлення постійного плеврального дренажного катетера. Такі катетери продемонстрували ефективність у лікуванні ряду злоякісних пухлин грудної клітки, включаючи ЗМП. Рішення про те, чи продовжувати плевродез, чи необхідно встановити плевральний дренажний катетер, має прийматися лікарем з урахуванням комфорту пацієнта та якості життя.

Спостереження після лікування

Через низьку частоту ЗМП і високу, пов’язану з цим ранню смертність від захворювання, навіть у пацієнтів, які отримували медикаментозне чи хірургічне лікування, на даний момент не існує встановлених протоколів спостереження після проведеного лікування. Наразі ЗМП після хірургічного втручання контролюється на предмет рецидиву захворювання за допомогою протоколів подальшого спостереження, що включають регулярний анамнез та фізикальне обстеження, моніторинг порушення легеневої функції та рентгенологічну візуалізацію із встановленим інтервалом для оцінки прогресу захворювання. Враховуючи високу частоту рецидивів ЗМП, зазвичай розвиток симптомів передує рентгенологічній ідентифікації повторного захворювання.

Питання для обговорення

Наразі єдиними достовірними даними рандомізованого клінічного випробування у якому безпосередньо порівнювалися випадки ЗМП, які піддавалися хірургічному втручанню, та випадки, за яких хірургічне втручання не проводилося, є результат дослідження мезотеліоми та радикальної хірургії (MARS) у Великій Британії. Воно продемонструвало вищу захворюваність і фактично нижчу загальну виживаність (14,4 проти 19,5 місяців).

Однак дані висновки слід розглядати в конкретному контексті, оскільки багато хто стверджує, що це дослідження не було достатньо масштабним для визначення виживаності. При оцінці впливу ЕПП на коефіцієнт виживаності слід враховувати проведення даного хірургічного лікування лише в центрах третинної спеціалізованої допомоги і серед правильно відібраних кандидатів. І навпаки, інші дослідження, часто обмежені досвідом роботи в одному центрі, продемонстрували більш прийнятні рівні смертності, пов’язані з хірургічною резекцією.

Аналізуючи літературу, можна сказати, що для максимальної користі від хірургічної резекції, її слід виконувати в мультимодальних умовах з ад’ювантними методами, такими як системна терапія, хіміотерапія, та/або променева терапія. Згідно з нашим досвідом та досвідом інших великих центрів третинного рівня, які включені як компонент мультимодального лікування, тобто імунотерапія, системна хіміотерапія та протоколи променевої терапії, хірургічна резекція може забезпечити покращену виживаність у належним чином відібраних пацієнтів з мезотеліомою.

Додаткова розбіжність в хірургічному лікуванні злоякісної мезотеліоми плеври стосується вибору методики циторедуктивної хірургії. Це протиріччя безпосередньо стосується головної суті критики хірургічного втручання у пацієнтів із ЗМП. Однозначно встановлено, що екстраплевральна пневмонектомія має вищий коефіцієнт смертності від плевректомії з декортикацією на 1,4. Через ці проблеми впровадження П/Д, яка є значно менш радикальною процедурою, ніж ЕПП, наразі оцінюється в поєднанні зі стандартною хіміотерапією в рамках рандомізованого дослідження MARS-2 фази 3.

Висновки та рекомендації

Мезотеліома – це агресивна злоякісна пухлина плеври, яка в більшості випадків пов’язана з впливом азбесту. Системна терапія першої лінії для пацієнтів із неоперабельною ЗМП включає терапію на основі платини, пеметрекседу (плюс/мінус бевацизумабу) і блокаду імунної відповіді.

Нещодавно було опубліковано дослідження CheckMate 743, яке показує, що імунотерапія ніволумабом плюс іплімумаб підвищує загальну виживаність пацієнтів із неоперабельною злоякісною мезотеліомою плеври порівняно з хіміотерапією.

Хірургічна резекція для ЗМП в умовах мультимодальної терапії може бути пов’язана зі збільшенням виживанності окремих пацієнтів. Роль ефективності екстраплевральної пневмонектомії проти плевректомії з декортикацією ще не визначена.

Джерела:

  1. British Thoracic Society Standards of Care C. BTS statement on malignant mesothelioma in the UK, 2007. Thorax 2007; 62 Suppl 2:ii1-ii19.
  2. Clement A, de Blic J, Epaud R, et al. Management of children with interstitial lung diseases: the difficult issue of acute exacerbations. Eur Respir J 2016; 48(6):1559-1563.
  3. Connelly RR, Spirtas R, Myers MH, et al. Demographic patterns for mesothelioma in the United States. J Natl Cancer Inst 1987; 78(6):1053-60.
  4. Scherpereel A, Opitz I, Berghmans T, et al. ERS/ESTS/EACTS/ESTRO guidelines for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 2020; 55(6).
  5. Sinn K, Mosleh B, Hoda MA. Malignant pleural mesothelioma: recent developments. Curr Opin Oncol 2021; 33(1):80-86.
  6. Clayson H, Seymour J, Noble B. Mesothelioma from the patient’s perspective. Hematol Oncol Clin North Am 2005; 19(6):1175-90, viii.
  7. Rudd RM. Malignant mesothelioma. Br Med Bull 2010; 93:105-23.
  8. Bibby AC, Tsim S, Kanellakis N, et al. Malignant pleural mesothelioma: an update on investigation, diagnosis and treatment. Eur Respir Rev 2016; 25(142):472-486.
  9. Pass HI, Carbone M. Current status of screening for malignant pleural mesothelioma. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009; 21(2):97-104.
  10. Roberts HC, Patsios DA, Paul NS, et al. Screening for malignant pleural mesothelioma and lung cancer in individuals with a history of asbestos exposure. J Thorac Oncol 2009; 4(5):620-8.
  11. Godleski JJ. Role of asbestos in etiology of malignant pleural mesothelioma. Thorac Surg Clin 2004; 14(4):479-87.
  12. Price B, Ware A. Time trend of mesothelioma incidence in the United States and projection of future cases: an update based on SEER data for 1973 through 2005. Crit Rev Toxicol 2009; 39(7):576-88.
  13. Chang K, Pai LH, Batra JK, et al. Characterization of the antigen (CAK1) recognized by monoclonal antibody K1 present on ovarian cancers and normal mesothelium. Cancer Res 1992; 52(1):181-6.
  14. Creaney J, Yeoman D, Demelker Y, et al. Comparison of osteopontin, megakaryocyte potentiating factor, and mesothelin proteins as markers in the serum of patients with malignant mesothelioma. J Thorac Oncol 2008; 3(8):851-7.
  15. Pass HI, Levin SM, Harbut MR, et al. Fibulin-3 as a blood and effusion biomarker for pleural mesothelioma. N Engl J Med 2012; 367(15):1417-27.
  16. Clive AO, Jones HE, Bhatnagar R, et al. Interventions for the management of malignant pleural effusions: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2016(5):CD010529.
  17. DeLellis RA, Caton M. The AFIP/ARP Atlases of Pathology Past, Present, and Future. Am J Surg Pathol 2018; 42(3):e28-e32.
  18. Scherpereel A, Astoul P, Baas P, et al. [Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi 2010; 13(10):C23-45.
  19. Patz EF, Jr., Rusch VW, Heelan R. The proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma: application to imaging. AJR Am J Roentgenol 1996; 166(2):323-7.
  20. Pilling JE, Stewart DJ, Martin-Ucar AE, et al. The case for routine cervical mediastinoscopy prior to radical surgery for malignant pleural mesothelioma. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 25(4):497-501.
  21. Heelan RT, Rusch VW, Begg CB, et al. Staging of malignant pleural mesothelioma: comparison of CT and MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1999; 172(4):1039-47.
  22. Rusch VW. A proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma. From the International Mesothelioma Interest Group. Chest 1995; 108(4):1122-8.
  23. Nakas A, Black E, Entwisle J, et al. Surgical assessment of malignant pleural mesothelioma: have we reached a critical stage? Eur J Cardiothorac Surg 2010; 37(6):1457-63.
  24. Boutin C, Rey F, Gouvernet J, et al. Thoracoscopy in pleural malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Part 2: Prognosis and staging. Cancer 1993; 72(2):394-404.
  25. Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997; 111(6):1718-23.
  26. Edwards JG, Stewart DJ, Martin-Ucar A, et al. The pattern of lymph node involvement influences outcome after extrapleural pneumonectomy for malignant mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131(5):981-7.
  27. de Perrot M, Uy K, Anraku M, et al. Impact of lymph node metastasis on outcome after extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133(1):111-6.
  28. Sugarbaker DJ, Strauss GM, Lynch TJ, et al. Node status has prognostic significance in the multimodality therapy of diffuse, malignant mesothelioma. J Clin Oncol 1993; 11(6):1172-8.
  29. Nauta RJ, Osteen RT, Antman KH, et al. Clinical staging and the tendency of malignant pleural mesotheliomas to remain localized. Ann Thorac Surg 1982; 34(1):66-70.
  30. Finn RS, Brims FJH, Gandhi A, et al. Postmortem findings of malignant pleural mesothelioma: a two-center study of 318 patients. Chest 2012; 142(5):1267-1273.
  31. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21(14):2636-44.
  32. Kindler HL, Ismaila N, Armato SG, 3rd, et al. Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018; 36(13):1343-1373.
  33. Konig J, Tolnay E, Wiethege T, et al. Co-expression of vascular endothelial growth factor and its receptor flt-1 in malignant pleural mesothelioma. Respiration 2000; 67(1):36-40.
  34. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 387(10026):1405-1414.
  35. Zhang Y, Huang S, Gong D, et al. Programmed death-1 upregulation is correlated with dysfunction of tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes in human non-small cell lung cancer. Cell Mol Immunol 2010; 7(5):389-95.
  36. Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021; 397(10272):375-386.
  37. Rice D, Rusch V, Pass H, et al. Recommendations for uniform definitions of surgical techniques for malignant pleural mesothelioma: a consensus report of the international association for the study of lung cancer international staging committee and the international mesothelioma interest group. J Thorac Oncol 2011; 6(8):1304-12.
  38. Butchart EG, Ashcroft T, Barnsley WC, et al. Pleuropneumonectomy in the management of diffuse malignant mesothelioma of the pleura. Experience with 29 patients. Thorax 1976; 31(1):15-24.
  39. Sugarbaker DJ, Jaklitsch MT, Bueno R, et al. Prevention, early detection, and management of complications after 328 consecutive extrapleural pneumonectomies. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 128(1):138-46.
  40. Lim E, Darlison L, Edwards J, et al. Mesothelioma and Radical Surgery 2 (MARS 2): protocol for a multicentre randomised trial comparing (extended) pleurectomy decortication versus no (extended) pleurectomy decortication for patients with malignant pleural mesothelioma. BMJ Open 2020; 10(9):e038892.
  41. Sugarbaker PH, Chang D, Stuart OA. Hyperthermic intraoperative thoracoabdominal chemotherapy. Gastroenterol Res Pract 2012; 2012:623417.
  42. Lee JD, Perez S, Wang HJ, et al. Intrapleural chemotherapy for patients with incompletely resected malignant mesothelioma: the UCLA experience. J Surg Oncol 1995; 60(4):262-7.
  43. Markman M, Howell SB, Green MR. Combination intracavitary chemotherapy for malignant pleural disease. Cancer Drug Deliv 1984; 1(4):333-6.
  44. Ratto GB, Civalleri D, Esposito M, et al. Pleural space perfusion with cisplatin in the multimodality treatment of malignant mesothelioma: a feasibility and pharmacokinetic study. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117(4):759-65.
  45. Krug LM, Pass HI, Rusch VW, et al. Multicenter phase II trial of neoadjuvant pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural pneumonectomy and radiation for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2009; 27(18):3007-13.
  46. Rice TW, Adelstein DJ, Kirby TJ, et al. Aggressive multimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 1994; 58(1):24-9.
  47. Lang-Lazdunski L, Bille A, Belcher E, et al. Pleurectomy/decortication, hyperthermic pleural lavage with povidone-iodine followed by adjuvant chemotherapy in patients with malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2011; 6(10):1746-52.
  48. Garland LL, Chansky K, Wozniak AJ, et al. Phase II study of cediranib in patients with malignant pleural mesothelioma: SWOG S0509. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1938-45.
  49. Grosso F, Steele N, Novello S, et al. Nintedanib Plus Pemetrexed/Cisplatin in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma: Phase II Results From the Randomized, Placebo-Controlled LUME-Meso Trial. J Clin Oncol 2017; 35(31):3591-3600.
  50. Tsao AS, Moon J, Wistuba, II, et al. Phase I Trial of Cediranib in Combination with Cisplatin and Pemetrexed in Chemonaive Patients with Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma (SWOG S0905). J Thorac Oncol 2017; 12(8):1299-1308.
  51. Hassan R, Kindler HL, Jahan T, et al. Phase II clinical trial of amatuximab, a chimeric antimesothelin antibody with pemetrexed and cisplatin in advanced unresectable pleural mesothelioma. Clin Cancer Res 2014; 20(23):5927-36.
  52. Davies HE, Mishra EK, Kahan BC, et al. Effect of an indwelling pleural catheter vs chest tube and talc pleurodesis for relieving dyspnea in patients with malignant pleural effusion: the TIME2 randomized controlled trial. JAMA 2012; 307(22):2383-9.
  53. Walker-Renard PB, Vaughan LM, Sahn SA. Chemical pleurodesis for malignant pleural effusions. Ann Intern Med 1994; 120(1):56-64.
  54. Treasure T, Lang-Lazdunski L, Waller D, et al. Extra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility study. Lancet Oncol 2011; 12(8):763-72.