Спадковий ризик раку яєчників: що потрібно знати про мутації та генетичне тестування
Автори
Будь-який рак, в тому числі рак яєчників, безпосередньо пов’язаний із генетичними факторами. Захворювання виникає через мутації, які призводять до неконтрольованого росту й поділу клітин. Згодом ці клітини розвивають механізми, які дозволяють їм уникати розпізнавання і знищення імунною системою.
Генетики виявляють у здорових людей мутації, що підвищують ризик розвитку раку, а у пацієнтів з онкологічними захворюваннями досліджують зміни в певних генах, які впливають на вибір терапевтичної стратегії та прогноз лікування.
Як генетичне тестування допомагає вчасно виявити схильність до раку?
Одним із провідних методів є NGS (секвенування наступного покоління), що дозволяє досліджувати велику кількість генів і мутацій одночасно. Цей метод особливо корисний, коли невідомо, які саме зміни необхідно шукати. NGS дає змогу охопити багато різних варіантів, заощаджуючи при цьому час і кошти.
При дослідженні раку найбільшу увагу приділяють двом групам генів: протоонкогенам і генам-супресорам пухлин.
- Протоонкогени відповідають за ріст і поділ клітин. У нормальних умовах вони відіграють важливу роль, наприклад, під час ембріонального розвитку або при загоєнні ран у дорослих. Їхня функція необхідна для регулювання цих процесів.
- Гени-супресори пухлин, навпаки, виступають «гальмами» в клітині. Якби працювали тільки протоонкогени, клітини постійно ділилися б. Гени-супресори регулюють цей процес, зупиняючи клітинний цикл і запобігаючи безконтрольному поділу. Важливою їхньою функцією також є «ремонт» помилок у ДНК та виправлення мутацій, які виникають.
Генетики можуть досліджувати обидві групи генів і в різних тканинах, але з різною метою. Якщо досліджується пухлинна тканина, мета полягає в пошуку потенційних мішеней для терапії. Якщо ж аналізується умовно здорова тканина, метою є виявлення спадкових мутацій. В разі їх детекції можна говорити про підвищений ризик розвитку раку у людини.
Що таке «феномен Джолі» та мутації BRCA1 і BRCA2?
«Феномен Джолі» виник після того, як відома акторка Анджеліна Джолі публічно поділилася своєю історією про профілактичне видалення молочних залоз (мастектомію) та яєчників у 2013 році. Вона прийняла це рішення після того, як дізналася про наявність у себе спадкової мутації в гені BRCA1, що значно підвищувало ризик розвитку раку молочної залози та яєчників. Після цієї історії кількість жінок, які зверталися за генетичним тестуванням на мутації BRCA1 і BRCA2, суттєво зросла.
Ці гени, однак, є лише частиною більш складної системи. Якщо відбуваються поломки в інших генах цієї системи, це також може призвести до негативних наслідків.
BRCA1 і BRCA2 є класичними генами-супресорами пухлин. Вони входять до системи, що відповідає за репарацію («ремонт») помилок у нашій ДНК, а саме таких серйозних порушень, як дволанцюговий розрив.
ДНК зберігає всю інформацію про те, як ми виглядаємо і функціонуємо, і є дволанцюговою, де один ланцюг комплементарний (парний) іншому. У ДНК можуть виникати різні помилки: заміна однієї «букви» на іншу, одноланцюговий розрив, випадання або вставка частини генетичної інформації. Найбільш небезпечним порушенням є дволанцюговий розрив, оскільки його дуже важко виправити.
Гени BRCA1 і BRCA2 якраз займаються виправленням таких розривів. Якщо відбувається мутація, яка призводить до того, що відповідний білок або зникає, або стає нефункціональним, система репарації перестає працювати. Це, у свою чергу, призводить до накопичення помилок у ДНК. Зрештою клітина може переродитися у злоякісну, почати неконтрольовано ділитися, що призводить до утворення пухлини.
Коли ми говоримо про тестування BRCA1 і BRCA2 у контексті ризику розвитку раку, йдеться про пошук спадкових мутацій в цих генах.
Половину генетичної інформації ми успадковуємо від матері, іншу половину — від батька. Кожен ген існує в двох копіях. Спадкова мутація означає, що одна з копій гена, успадкована від матері або батька, є мутантною і не працює. Деякий час це не впливає на людину, оскільки друга копія покриває потреби організму. Однак якщо і друга копія стане не функціональною, це може призвести до накопичення помилок і злоякісного переродження клітини.
Носії спадкових мутацій BRCA1 і BRCA2 мають підвищений ризик раннього розвитку раку, зокрема множинних первинних пухлин, оскільки ця мутація присутня в усіх клітинах організму. Також пухлини, що несуть ці мутації, часто мають більш агресивну поведінку.
Як відбувається генетичне тестування?
Для генетичного тестування потрібний зразок здорової тканини (найчастіше це або кров, або слина). Людина має відвідати лабораторію, де виконується такий аналіз, здати зразок і потім отримати результати.
Якщо ми говоримо про первинний генетичний скринінг, коли необхідно досліджувати одночасно велику кількість генів і мутацій, найбільш інформативним методом є секвенування наступного покоління (NGS), оскільки інші методи, такі як ПЛР, можуть виявляти лише обмежену кількість мутацій.
Чи завжди мутація призводить до раку?
Ситуація, коли мутація присутня, але рак не розвивається, цілком можлива. У розвинених країнах активно обговорюється питання: наскільки доцільно проводити ризик-знижуючі операції та вдаватися до посилених скринінгів, якщо ризик розвитку раку не є абсолютним? Це створює фінансове навантаження і додає стресу, оскільки жити з думкою, що рак може розвинутися в будь-який момент, нелегко. Важливо розуміти, яка саме мутація і в якому гені виявлена, адже це суттєво впливає на прогноз.
Якщо говорити про мутації в генах BRCA, то зв’язок між мутацією і розвитком захворювання дуже сильний. Для носіїв мутації BRCA1 ризик розвитку раку яєчників протягом життя перевищує 50%, тоді як середньопопуляційний ризик становить близько 1,4%. Це значне збільшення ризику, тому жінкам із цією мутацією варто поговорити зі спеціалістом про профілактичну хірургію або, принаймні, проходити частіші скринінги.
Однак існують і інші гени, де ризик значно менший. У таких випадках проведення профілактичної хірургії може бути невиправданим, оскільки ризик розвитку раку не настільки високий.
Кому варто пройти генетичне тестування?
Існують певні загальні критерії, які можуть підказати людині або її лікарю, що у розвитку раку відіграла свою роль спадковість.
Першим прямим показанням до тестування є виявлення мутації у кровного родича, оскільки існує ймовірність, що ви її успадкували.
Другий важливий критерій — це наявність раку у пацієнта та виявлення мутацій під час профілювання пухлини. Якщо виявлена мутація може потенційно бути спадковою, людині можуть порадити додаткове дослідження.
Третій критерій стосується пацієнтів із підтвердженим діагнозом раку, яким тестування потрібне для вибору лікування. У носіїв мутацій захворювання зазвичай має більш агресивний перебіг, тому такі пацієнти потребують «жорсткішого» підходу до терапії. Окрім цього, носійство мутацій BRCA1 та BRCA2 пов’язане із чутливістю до певних препаратів, таких як PARP-інгібітори, що впливає на вибір лікувальної стратегії.
Однак, найважливішим показанням до тестування залишається сімейний анамнез. Якщо у вашій родині часто траплялися випадки онкологічних захворювань, особливо з раннім початком або агресивним перебігом, — це серйозний привід провести генетичне тестування.
Як сімейна історія впливає на ризик раку?
Якщо ви повідомляєте лікарю, що у вашій родині є випадки онкологічних захворювань, наприклад, у бабусі був рак молочної залози, у мами — рак яєчників, а у тітки — рак підшлункової залози, — це може свідчити про генетичну схильність до раку. Такі випадки вказують на можливу спадкову природу захворювань.
Однак важливо розуміти, що саме є «обтяженим анамнезом». Якщо у прабабусі в 80 років діагностували рак гортані, це не обов’язково підпадає під критерії. Обтяжений сімейний анамнез передбачає наявність кількох родичів з онкологічними захворюваннями, особливо якщо ці захворювання суміжні або розвиваються в різних органах, але мають загальні генетичні механізми. Наприклад, мутації BRCA1 і BRCA2 пов’язані не тільки з раком молочної залози та яєчників, але також можуть підвищувати ризик раку підшлункової залози, простати у чоловіків та меланоми.
Спадкові мутації можуть викликати розвиток різних онкологічних захворювань. Тому, навіть якщо в сім’ї було кілька різних видів раку, це може вказувати на спільну генетичну проблему. Наявність значної кількості випадків раку в сім’ї є сигналом для проходження генетичного тестування. Слід, однак, пам’ятати, що не завжди обтяжений сімейний анамнез напряму пов’язаний із носійством мутацій, як і відсутність обтяженого анамнезу не гарантує відсутності мутацій.
Генетичне тестування необхідне для точного знання свого генетичного статусу. А воно, у свою чергу, дозволяє краще контролювати своє здоров’я, звернутися до лікаря для обговорення й розробки індивідуальної програми скринінгу та ризик-знижуючих заходів, а також залучити родичів до профілактичних заходів. Адже чим раніше виявляється рак, тим легше його лікувати.
Щоб дізнатися більше, дивіться GMKA Podcasts «Рак яєчників. Бесіда з біологинею-генетиком»: