Променева терапія для лікування місцево поширеного раку прямої кишки

Вступ

Колоректальний рак займає друге місце за поширеністю раку у жінок та третє місце учоловіків, і щорічно призводить до близько 900000 смертей ^[1]. Ймовірно через поліпшення доступу до скринінгу та поліпектомії – загальна захворюваність знизилась, проте частота раннього колоректального раку (до 50 років) продовжує зростати в багатьох країнах світу ^[2].

Хоча це й не до кінця зрозуміло, обидві тенденції, найімовірніше відображають зміни поведінки людей стосовно модифікованих факторів ризику (Таблиця 1). Генетика відіграє важливу роль в розвитку колоректального раку, в загальному спадковість підтверджується у 12-35% випадків ^[1].

Таблиця 1: Фактори ризику, пов’язані з колоректальним раком

Приблизно 5-7% пацієнтів мають наявний спадковий синдром, такий як сімейний аденоматозний поліпоз (САП), через мутації в APC гені, або синдром Лінча, через мутацію одного з генів з групи відновлення невідповідностей (mismatch repair) (MMR), відповідальних за пошкодження ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, або PMS2).

Рак прямої кишки належить до підгрупи, що складає близько 30% випадків колоректального раку із цілковито анатомічним визначенням. Одного дня, наші знання молекулярної та клітинної біології, що лежать в основі розуміння раку прямої кишки, дозволять нам диференціювати його від раку товстої кишки, але наразі нам відомо, що обидві патології походять з одного і того ж простого циліндричного епітелію шлунково-кишкового тракту. Ключовою відмінністю є те, що пряма кишка обмежена тазом – малим, закритим простором, який вона ділить з органами сечостатевої та репродуктивної систем. Саме тому хірургічна резекція прямої кишки значно важча за видалення будь-якої з частин товстої кишки, а локальні рецидиви пов’язані з вищими показниками захворюваності та смертності.

Незважаючи на те, що ця відмінність є обов’язковою для прийняття клінічних рішень, визначення того, де починається пряма кишка залишається предметом обговорень ^[3], причому різні дослідження висловлюють різні судження (Таблиця 2).

Таблиця 2: Визначення прямої кишки в репрезентативних клінічних дослідженнях

Останні гайдлайни National Comprehensive Cancer Network  (NCCN) визначають пряму кишку «як частину кишківника, що розташована нижче входу в малий таз (уявна лінія, що проводиться від мису крижової кістки до вершини лобкового симфізу), згідно з результатами спеціалізованого МРТ малого таза» ^[4]. Потрібно уточнити, що нам невідомо жодного великого дослідження, в якому б використовувалось це визначення.

Роль променевої терапії при лікуванні ректального раку зазвичай обмежується місцево поширеним захворюванням. В цьому випадку місцево поширеним описують захворювання, яке має принаймні одну з наступних характеристик:

• Т3 (проникає через власну м’язову пластинку в параректальні м’які тканини),
• Т4а (проникає у вісцеральну очеревину),
• Т4б (проникає або зрощується з сусідніми органами/структурами), або поширюється в лімфатичні вузли (визначається рентгенологічно).

Симптоми

Рак прямої кишки найчастіше проявляється змінами в роботі кишківника, які можуть включати кровотечі (гематохезія), біль, зміни форми і розміру калу, імперативні позиви, відчуття неповного спорожнення і/або пролапс тканин. Супутні симптоми також включають біль у нижній частині живота і втрату ваги. Зрештою, нерідко рак прямої кишки має безсимптомний перебіг, а діагностується при рутинному скринінгу.

Діагностичний підхід

Першим кроком є пальцеве ректальне дослідження, оскільки багато пухлин нижніх відділів прямої кишки можуть визначатись пальпаторно. Всі пацієнти повинні пройти колоноскопію, яка візуалізує всю довжину товстого кишечника та одночасно дає можливість визначення первинних пухлин, особливо у людей зі спадковою схильністю. Якщо пухлина прямої кишки повністю перекриває просвіт кишківника (обструкція), в якості альтернативного дослідження може бути застосована комп’ютерна томографічна (КТ) колонографія, або пацієнту призначається колоноскопія вже після проведеного лікування, коли стан хворого буде задовільний.

До діагностики патології необхідно включити визначення генів відновлення невідповідності (MMR), оскільки при виявленні їх дефіциту пацієнт має бути направлений на імунотерапію, а також визначається необхідність дослідження на синдром Лінча. Дослідження сироватки повинні включати раковоембріональний антиген, який знаходиться в межах норми в більшості випадків раку прямої кишки, але коли його рівень підвищений, він може бути корисним для моніторингу відповіді на лікування та для виявлення рецидивів. Всі пацієнти повинні пройти візуалізаційні обстеження, включно з КТ грудної клітки, черевної порожнини й тазу з внутрішньовенним контрастуванням для виявлення регіонарних та віддалених метастазів.

Якщо можливо, проводиться МРТ малого таза, що забезпечує краще визначення стадії пухлини та локальних лімфовузлів. Для тих, хто менш ознайомлений з інтерпретацією цих зображень, наші колеги-рентгенологи створили безкоштовний онлайн-ресурс:

https://rad.bwh.harvard.edu/mri-rectal-cancer-staging

Ендоскопічне УЗД прямої кишки є альтернативою МРТ малого таза, з особливою цінністю у визначення Т-стадії, однак дослідження є дуже залежним від виконавця.

Менеджмент

Лікування місцево поширеного раку прямої кишки стає все більш комплексним у зв’язку з нещодавнім завершенням кількох серйозних клінічних досліджень. Пацієнтів дедалі частіше лікуюсь комбінованою терапією, яка містить поєднання хірургічної, променевої та хіміотерапії. По можливості, лікування необхідно обговорювати мультидисциплінарною командою зі спеціалістами з усіх трьох областей.

Хірургічне втручання, яке застосовується для лікування місцево поширеного раку прямої кишки – це тотальне мезоректальне висічення, при якому вся мезоректальна фасція видаляється одним блоком разом з ураженою прямою кишкою. Розвиток цієї техніки на початку 1980-х років призвів до значного зменшення частоти місцевих рецидивів ^[18].

Знадобилось ще два десятиліття, аби ця методика стала золотим стандартом хірургічної практики. Існує два підходи до проведення тотального мезоректального висічення, при цьому рішення залежить від того, чи достатня відстань між дистальним краєм пухлини та анусом для збереження сфінктера. Ця достатня відстань може варіюватись в залежності від техніки та досвіду хірурга, і на неї може впливати неоад’ювантна терапія. Низька передня резекція – це абдомінальний доступ, при якому анус залишається інтактним, в той час, як черевно-промежинна резекція включає повне висічення ануса.

Історичні дослідження, які передували широкому впровадженню тотального мезоректального висічення, встановили роль ад’ювантної хіміо- та променевої терапії для лікування пацієнтів з місцево поширеним раком прямої кишки. В дослідженні GITSG 7175 227 пацієнтів були рандомізовані на 4 групи лікування:

1. Без ад’ювантної терапії,
2. Ад’ювантна хіміотерапія з 5-фторурацилом (5FU) і семустином,
3. Ад’ювантна променева терапія
4. Ад’ювантна хіміопроменева терапія з 5-фторурацилом.

Це дослідження дало змогу встановити значну перевагу у безрецидивній виживаності серед пацієнтів, які отримували комбіновану, ад’ювантну хіміопроменеву терапію після 80 місяців нагляду, що призвело до значного поліпшення загальної виживаності через 94 місяці ^[19].

В той час як доза опромінення, яка була використана в GITSG 7175, була низькою за нинішніми стандартами (40-44 Гр), наступні дослідження NCCTG ^[6] оцінили, чи зможе вища доза опромінення (45 Гр з увімкненим посиленням поля до 50,4 Гр) виключити необхідність для проведення хіміотерапії. Після рандомізації 204 пацієнтів для лікування лише променевою терапією або комбінованою хіміопроменевою терапією з 5-фторурацилом і семустином, було виявлено значне покращення безрецидивної та загальної виживаності при додаванні хіміотерапії. Третє дослідження, NSABP R-02 ^[7], оцінювало протилежне питання: чи несе ад’ювантне опромінення яку-небудь користь поза хіміотерапією.

У практично 700 пацієнтів вони відмітили значну користь від додавання променевої терапії задля попередження місцеворегіонарного рецидиву, але без впливу на глобальну безрецидивну або загальну виживаність. В сукупності ці дослідження встановили стандарт лікування ад’ювантної хіміопроменевої терапії при місцево-поширеному раку прямої кишки.

Приблизно в той же час, поки проводились дані ад’ювантні дослідження, декілька груп по всій Європі оцінювали цінність неоад’ювантної променевої терапії. Шведське дослідження раку прямої кишки ^[8,9] оцінювало близько 900 пацієнтів рандомізованих для неоад’ювантного короткого курсу опромінення (26 Гр за 5 фракцій) або тільки хірургічного втручання, і виявило значну перевагу опромінення в покращенні як місцевого контролю, так і загальної виживаності.

Нідерландське дослідження тотального мезоректального висічення ^[10], яке було першим дослідженням, що стандартизувало процедуру тотального мезоректального висічення і довело, що її можна застосовувати за межами більшості спеціалізованих центрів, аналогічним чином рандомізувало понад 1800 пацієнтів для неоад’ювантної, короткострокової променевої терапії або лише хірургічного втручання. Вони також визначили значну перевагу в місцевому контролі від променевої терапії навіть з тотальним мезоректальним висіченням, хоча вони не зазначали різниці в загальній виживаності.

Вищевказані дослідження продемонстрували ефективність як ад’ювантного, так і неоад’ювантного опромінення, але залишається незрозумілим, яким чином найкраще поєднувати опромінення і хірургічне втручання. В Німецькому дослідженні лікування раку прямої кишки ^[11,12] пацієнтам були призначені всі три методи: довготривалий курс хіміопроменевої терапії (50,4 Гр за 28 фракцією з 5-фторурацилом, з 540 цГр на ложе пухлини в післяоперацінйій групі), тотальна мезоректальна резекція та ад’ювант 5-фторурацил – в різному порядку. Вони рандомізували понад 800 пацієнтів в групу неоад’ювантної хіміопроменевої терапії або попередньої тотальної мезоректальної резекції і виявили покращення місцевого контролю, але не загальної виживаності пацієнтів, рандомізованих в групу неоад’ювантної хіміопроменевої терапії.

Цікаво, що різниця може бути пов’язана з покращеним дотриманням режиму лікування: тільки половина пацієнтів, яким була призначена післяопераційна хіміопроменева терапія, отримали повну дозу. Крім того, вдвічі більше пацієнтів, яким при первинному хірургічному обстеженні визначалась необхідність проведення черевно-промежинної резекції і які отримували неоад’ювантну терапію змогли зберегти свої сфінктери, що свідчить про те, що неоад’ювантна хіміопроменева терапія покращує стан органів.

Німецьке дослідження раку прямої кишки встановило, що комбіновану хіміопроменеву терапію краще проводити до хірургічного втручання, але як щодо термінів проведення високодозної хіміотерапії? Було виставлене припущення, що більш ранній початок хіміотерапії під час курсу лікування може запобігти розвитку мікрометастатичних захворювань, що призводить до покращення загальної виживаності. В Іспанському дослідженні GCR-3 ^[13,14] всіх пацієнтів лікували довготривалим курсом хіміопроменевої терапії, тотальною мезоректальною резекцією та хіміотерапією (капецитабін та оксаплатин [CAPOX]). Вони рандомізували 108 пацієнтів, щоб почати або закінчити послідовність їх лікування хіміотерапією.

Як і в Німецькому дослідженні, вони також встановили значне покращення у відповідності та наявності токсичних ефектів в проведенні хіміотерапії до хірургічного втручання. Однак, не спостерігалось вищих показників патологічної повної відповіді (pCR) у пацієнтів, які отримували всю терапію в неоад’ювантному режимі. Крім того, вони не спостерігали відмінностей в онкологічних показниках (місцевому контролі або загальній виживаності), хоча дане дослідження II фази не мало повноважень для такої оцінки.

Вищенаведені дослідження розпочали еру нашої нинішньої практики – Тотальну неоад‘ювантну терапію (ТНТ). Але питання, як саме слід хабезпечувати ТНТ залишається без відповіді. Неоад‘ювантна терапія початково була створена з коротким курсом радіації, але перші ТНТ дослідження містили проведення хіміопроменевої терапії. Крім того, пацієнти повинні починати лікування з високих доз хіміотерапії чи променевої терапії? І, врешті, який вид хіміотерапії повинен бути частиною ТНТ?

Є два основних дослідження, які порівняли дію короткострокового та тривалого опромінення в рамках ТНТ. Польське II дослідження ^[20,21] рандомізувало близько 500 пацієнтів для короткого курсу опромінення (25 Гр в 5 фракціях) з наступною консолідаційною високодозовою хіміотерапією (5-фторурацил та оксаліплатин [FOLFOX], яка передує тотальній мезоректумектомії (ТМЕ), або до групи тривалої хіміотерапії (50,4 Гр та FOLFOX) з подальшим проведенням ТМЕ, з можливістю ад’ювантної хіміотерапії залежно від стандартів закладу. Їх основна кінцева точка – досягнення негативних країв при резекції, не відрізнялась між групами, хоча вони відмітили нижчу токсичність в групі з коротким курсом опромінення. Також варто зазначити, що різниця в загальній виживаності на користь короткого курсу опромінення була відмічена через 3 роки ^[20], що призведе до початкової зміни практики, правда ця перевага більше не спостерігалась через 8 років ^[21] без будь-якої різниці в онкологічних результатах при більш тривалому спостереженні.

У другому дослідженні, RAPIDO ^[15], понад 900 пацієнтів з ознаками високого ризику згідно даних МРТ були рандомізовані в групу короткострокового курсу променевої терапії з наступною високодозованою хіміотерапією (CAPOX або FOLFOX) або в групу довготривалого курсу хіміопроменевої терапії перед ТМЕ з можливістю подальшого застосування ад’ювантної хіміотерапії. У пацієнтів з групи короткого курсу було відмічено зниження частоти віддалених метастазів (можливо через більш ранній початок високодозної хіміотерапії) без суттєвої різниці в місцевому контролі, хоча була відмічена незначна різниця на користь довготривалого курсу хіміопроменевої терапії.

Різниці у показнику виживаності між двома групами не було. Загалом короткострокова променева терапія не поступається довгостроковій хіміопроменевій терапії у всіх пацієнтів з місцево поширеним раком, і має певні переваги, які полягають в зручності і швидшому початку високодозованої хіміотерапї.

В одному великому дослідженні оцінювався порядок проведення високодозної хіміотерапії та довготривалого курсу хіміопроменевої терапії. CAO/ARO/AIO-12 ^[16,17] рандомізували пацієнтів, щоб почати з трьох циклів FOLFOX або з довготривалого курсу хіміопроменевої терапії, за яким буде слідувати високодозна хіміотерапія, до ТМЕ. Як і в попередніх дослідженнях, вони виявили вищі показники комплаєнсу та вищі показники pCR (повної патогістологічної відповіді) при початку лікування хіміопроменевою терапією. Ймовірно, покращення показника pCR обумовлено довшим періодом часу між закінченням променевої терапії та операцією. Інших відмінностей в онкологічних наслідках не відмічалось.

Оскільки в багатьох дослідженнях було встановлено, що показники комплаєнсу є найвищими при початковому проведенні терапії, чи покращаться результати при початковому застосуванні ще більш агресивної хіміотерапії, доданої до ТНТ? PRODIGE 23 ^[22] рандомізувало пацієнтів для ескалаційної неоад’ювантної хіміотерапії з додаванням іринотекану до 5-фторурацилу та оксалиплатину (FOLFIRINOX) і подальшої хіміопроменевої терапії, ТМЕ та ад’юватної FOLFOX порівняно з первинною хіміопроменевою терапією, ТМЕ і більш тривалим курсом ад’ювантної FOLFOX.

В обох випадках це не справжні ТНТ схеми, враховуючи те, що частина хіміотерапії проводилась після операції. З огляду на вищесказане вони виявили, що неоад’ювантна схема FOLFIRINOX покращила як безрецидивну виживаність, так і виживаність без метастазів, але не загальну виживаність.

Як же проаналізувати всі ці дані задля прийняття рішення щодо лікування пацієнтів?

Враховуючи те, що дана галузь прогресує кожні кілька місяців, з початку 2023 року ми можемо запропонувати короткострокове опромінення в рамках ТНТ для більшості з наших пацієнтів. Для пацієнтів з масивним ураженням Т3/Т4 або ураженням вузлів N2 при візуалізації ми схиляємось до проведення довготривалого курсу хіміопроменевої терапії; в той час, як RAPIDO містив дійсно високу частку пацієнтів з цими характеристиками, у яких не спостерігалось суттєвої різниці через 3 роки, тому ми б хотіли побачити дані довгострокового спостереження, перш ніж рекомендувати проведення короткого курсу пацієнтам з запущеним місцево поширеним раком. Ми обговорюємо з нашими пацієнтами як короткострокові, так і довгострокові варіанти лікування, враховуючи такі фактори, як відстань до нашого лікувального закладу і зручність для пацієнтів, які відіграють вирішальну роль в прийнятті рішень.

В не залежності від того, лікуємо ми пацієнтів за допомогою коротко- чи довгострокового курсу променевої терапії, наші плани лікування розробляються згідно з рекомендаціями RTOG ^[23]. Ми проводимо КТ-симуляцію для всіх пацієнтів, бажано з наповненим сечовим міхуром і в положенні лежачи на животі, щоб вивести тонку кишку поза зону опромінення. Також пацієнту призначається оральне контрастування, щоб визначити тонку кишку, і вводимо м’який рентгеноконтрастний катетер в пряму кишку, щоб чітко візуалізувати анальний канал на сканах.

Ми контуруємо клінічний цільовий об’єм – КЦО (Clinical Target Volume – CTV), який містить увесь мезоректум, щоб охопити внутрішні клубові, пресакральні та параректальні вузли. Нижньою межею КЦО(СТV) є лінія щонайменше на 2 см нижче дистальної частини пухлини або до тазового дна для нижньоампулярного відділу прямої кишки. Якщо можливо, при пухлинах середнього та верхнього відділів прямої кишки КЦО виключає анальний канал, щоб знизити ризик довготермінової дисфункції сфінктера. Передня межа проходить на 1 см вглиб  найближчої фіксованої структури, якою зазвичай являється сечовий міхур, передміхурова залоза або піхва.

Бічні та задні межі поширюються або на тазову мускулатуру, або на кісткові структури, в залежності від того, що анатомічно буде ближче розташованим. Верхньою межею в більшості випадків є мис крижової кістки, хоча в разі необхідності межа сканування поширюється на 2 см вище пухлини верхнього відділу прямої кишки. Ми рекомендуємо використовувати контурний атлас RTOG та сайт eContour.org (безкоштовний при реєстрації облікового запису) для візуалізації цих меж. Зазвичай ми додаємо 7 мм в усіх напрямках, щоб отримати цільовий об’єм планування (ЦОП).

Для короткострокового опромінення ми призначаємо 25 Гр в 5 фракціях на весь ЦОП, визначений вище. При довгостроковому опроміненні  ми призначаємо 45 Гр на весь ЦОП (Planning Target Volume (PTV)) і додатково посилюємо 5,4 Гр для  cone-down всього за 28 фракцій. Для cone-down ми зазвичай зменшуємо об’єм приблизно на 1 см нижче та вище, якщо це продовжує забезпечувати повне покриття самої пухлини. Також ми зменшуємо об’єм приблизно на 1 см на обох бічних межах, з метою включення брижі прямої кишки, пресакральних лімфатичних вузлів, але не внутрішніх клубових вузлів. Ми не змінюємо ні передні, ні задні межі.

Наша ключова метрика безпеки для органів ризику (OAR) – не більше 5 см тонкої кишки, яка отримує 55 Гр при довготривалому курсі або 27,5 Гр при короткотривалому курсі. Також ми намагаємось зменшити об’єм тонкої кишки, який отримує 15 Гр при довгостроковому курсі або 8 Гр при короткостроковому курсі, до рівня 120 cм, якщо це можливо. На основі цих контурів і метрик, більшість наших планів є 3Д організованими з використанням 4 полів, і лише меншість з них буде потребувати модульованої інтенсивності променевої терапії для досягнення описаних цілей.

Найпоширенішим побічним ефектом, з яким зіштовхуються наші пацієнти є втомлюваність та діарея. Лоперамід ефективний у більшості випадків, хоча також важливо забезпечити достатню гідратацію пацієнтів. При короткостроковому курсі лікування, ключовим моментом є те, що пацієнти повинні спостерігатись після завершення курсу лікування, адже, як ми виявили, багато пацієнтів завершують всі 5 фракцій без будь-яких побічних ефектів, а виявлення розвитку помірної та важкої діареї часом трапляється протягом тижня після завершення лікування.

Зрештою, для пацієнтів з обструктивними пухлинами на початку терапії важливо переконатись, що в них не розвивається кишкова непрохідність, оскільки тимчасові порушення функції в деяких випадках під час лікування можуть погіршитися до істинної обструкції, і невеликому відсотку пацієнтів може знадобитись виведення стоми до початку неоад’ювантної терапії. В загальному, ми визначили, що наші пацієнти добре переносять обидва режими зі зникненням побічних ефектів протягом кількох тижнів після проведеного лікування.

Суперечності/Обмеження

У той час, як променева терапія при місцево поширеному раку прямої кишки завжди демонструвала результати на користь зниження місцевих рецидивів, в не залежності від типу проведеної операції або хіміотерапії, вона не завжди призводила до покращення загальної виживаності в дослідженнях. Відповідно, продовжується обговорення значення проведення опромінення в даній ділянці.

Ми стверджуємо, що місцевий рецидив при раку прямої кишки – який часто потребує екзентрації тазу з пожиттєвими коло- та уростомами, а також видалення внутрішньотазових репродуктивних органів – є гіршим, ніж локальний рецидив практично всіх інших видів раку. Ми відкрито обговорюємо ці фактори з нашими пацієнтами, щоб вони могли вирішити, чи хочуть вони пройти променеву терапію.

Крім того, є багато нюансів інтерпретації всіх вищенаведених досліджень. Хоча такі кінцеві точки як повна патологічна відповідь або дотримання тактики лікування, покращуються з ТНТ, вони все ще не були достовірно досліджені, на відміну від  безрецидивності або загальної виживаності. Крім того, кожне дослідження має різні критерії включення, а також критерії відбору, при яких пацієнти вважаються як такі, що мають місцево поширений вид раку.

Ми виявили, що певні пацієнти, як в нашій практиці, так і в інтерпретації випробувань, є очевидно більш або менш прогресуючими, ніж інші. Хоча розвиток науки в даній галузі одного дня буде стверджувати перевагу короткого курсу для всіх пацієнтів, ми все ще схильні до призначення більш агресивного лікування за допомогою тривалої хіміопроменевої терапії для пацієнтів із множинними позитивними лімфовузлами (N2), або поширенням в навколишні органи (Т4), яке чітко визначається на МРТ, в порівнянні з пацієнтами із невеликим вогнищем інвазії власної м’язової оболонки (Т3), яке можна визначити лише на високоякісному МРТ.

Насамкінець, наступною тенденцією в дослідженнях і лікуванні місцево поширеного раку прямої кишки може бути питання про те, чи зможуть деякі пацієнти повністю уникнути хірургічного лікування. В дослідженні «Збереження органів у пацієнтів з аденокарциномою прямої кишки» (OPRA) ^[24], заснованому на досвіді Хабр-Гама була встановлена стратегія спостереження та очікування та основі реакції пухлини на ТНТ, при цьому практично половині пацієнтів вдалось уникнути хірургічної резекції протягом трьох років.

Звісно це надихає, але важливо зазначити що в дане дослідження була включена популяція пацієнтів з менш поширеним захворюванням, ніж в інших сучасних дослідженнях, таких як RAPIDO. Наступники OPRA, JANUS, лише почались в США, передусім для оцінки того, чи зможе інтенсифікація хіміотерапії покращити ці результати. Не дивлячись на те, що ми заохочуємо зарахування відповідних пацієнтів до програми JANUS і з нетерпінням чекаємо її результатів, наразі ми не рекомендуємо стратегію збереження органів поза дослідженнями.

Висновок

Променева терапія відіграє важливу роль в покращенні місцевого контролю у пацієнтів з місцево поширеною аденокарциномою прямої кишки. Ця галузь зазнала значного розвитку за останні кілька років, що призвело до появи безлічі способів адекватного лікування пацієнтів. Ми вважаємо, що як короткострокова променева терапія, так і  довгострокова хіміопроменева терапія відіграють важливу роль в лікуванні окремих пацієнтів в рамках ТНТ.

Джерела

1. Dekker E, Tanis PJ, Vleugels JLA, Kasi PM, Wallace MB. Colorectal cancer. Lancet. 2019;394(10207):1467-80.
2. Patel SG, Karlitz JJ, Yen T, Lieu CH, Boland CR. The rising tide of early-onset colorectal cancer: a comprehensive review of epidemiology, clinical features, biology, risk factors, prevention, and early detection. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(3):262-74.
3. D’Souza N, de Neree Tot Babberich MPM, d’Hoore A, Tiret E, Xynos E, Beets-Tan RGH, et al. Definition of the Rectum: An International, Expert-based Delphi Consensus. Ann Surg. 2019;270(6):955-9.
4. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Azad N, Chen YJ, Ciombor KK, et al. Rectal Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(10):1139-67.
5. Hoskins RB, Gunderson LL, Dosoretz DE, Rich TA, Galdabini J, Donaldson G, et al. Adjuvant postoperative radiotherapy in carcinoma of the rectum and rectosigmoid. Cancer. 1985;55(1):61-71.
6. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, Wieand HS, Collins RT, Beart RW, et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med. 1991;324(11):709-15.
7. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, Colangelo L, Dimitrov NV, Romond EH, et al. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst. 2000;92(5):388-96.
8. Swedish Rectal Cancer T, Cedermark B, Dahlberg M, Glimelius B, Pahlman L, Rutqvist LE, et al. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med. 1997;336(14):980-7.
9. Folkesson J, Birgisson H, Pahlman L, Cedermark B, Glimelius B, Gunnarsson U. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol. 2005;23(24):5644-50.
10. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001;345(9):638-46.
11. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(17):1731-40.
12. Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol. 2012;30(16):1926-33.
13. Fernandez-Martos C, Garcia-Albeniz X, Pericay C, Maurel J, Aparicio J, Montagut C, et al. Chemoradiation, surgery and adjuvant chemotherapy versus induction chemotherapy followed by chemoradiation and surgery: long-term results of the Spanish GCR-3 phase II randomized trialdagger. Ann Oncol. 2015;26(8):1722-8.
14. Fernandez-Martos C, Pericay C, Aparicio J, Salud A, Safont M, Massuti B, et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study. J Clin Oncol. 2010;28(5):859-65.
15. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EM, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(1):29-42.
16. Fokas E, Allgauer M, Polat B, Klautke G, Grabenbauer GG, Fietkau R, et al. Randomized Phase II Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: CAO/ARO/AIO-12. J Clin Oncol. 2019;37(34):3212-22.
17. Fokas E, Schlenska-Lange A, Polat B, Klautke G, Grabenbauer GG, Fietkau R, et al. Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Patients With Locally Advanced Rectal Cancer: Long-term Results of the CAO/ARO/AIO-12 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022;8(1):e215445.
18. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery–the clue to pelvic recurrence? Br J Surg. 1982;69(10):613-6.
19. Douglass HO, Jr., Moertel CG, Mayer RJ, Thomas PR, Lindblad AS, Mittleman A, et al. Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N Engl J Med. 1986;315(20):1294-5.
20. Bujko K, Wyrwicz L, Rutkowski A, Malinowska M, Pietrzak L, Krynski J, et al. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Ann Oncol. 2016;27(5):834-42.
21. Cisel B, Pietrzak L, Michalski W, Wyrwicz L, Rutkowski A, Kosakowska E, et al. Long-course preoperative chemoradiation versus 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for clinical T4 and fixed clinical T3 rectal cancer: long-term results of the randomized Polish II study. Ann Oncol. 2019;30(8):1298-303.
22. Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, Rio E, Francois E, Mesgouez-Nebout N, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):702-15.
23. Myerson RJ, Garofalo MC, El Naqa I, Abrams RA, Apte A, Bosch WR, et al. Elective clinical target volumes for conformal therapy in anorectal cancer: a radiation therapy oncology group consensus panel contouring atlas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(3):824-30.
24. Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, Kim JK, Yuval JB, Thompson HM, et al. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy. J Clin Oncol. 2022;40(23):2546-56.