fbpx

UA

Для медиків

Військова хірургія – настанови Deployed Medicine

Наука та Дослідження

Головна > Для медиків / Онкологія > Пухлини нижніх відділів шлунково-кишкового тракту > Нейроендокринні пухлини апендикса

Нейроендокринні пухлини апендикса

Червень 5, 2023 - читати ≈ 13 хвилин

Поділитися

Автори

Jason L. Schwarz

Department of Surgery, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA

Xavier M. Keutgen

Department of Surgery, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA

Зміст

Вступ

Нейроендокринні пухлини (NET) – найбільш часто діагностовані новоутворення червоподібного відростка, що становлять приблизно 50% усіх випадків раку червоподібного відростка.[1] Річна захворюваність на апендикулярні NET (aNET) становить приблизно 0,15-0,16 на 100 000 пацієнтів, і ці пухлини є найчастішими знахідками cеред неопластичних під час гістологічного дослідження після апендектомії.[2]

Таким чином, частота діагностування саме серед тих пацієнтів, яким виконували апендектомію, значно вища, ніж щорічна захворюваність, що становить 3-5 на 1000 апендектомій (0,3-0,5%)[2], але в одному міжнародному мультицентровому дослідженні зафіксована частота 1,45% серед пацієнтів із апендектомією.[3]

Загалом нейроендокринні новоутворення класифікуються за 3 різними типами: нейроендокринні пухлини, нейроендокринні карциноми та змішані нейроендокринні та ненейроендокринні карциноми, причому останні дві представляють собою більш агресивну патологію, яка потребує альтернативних стратегій лікування порівняно з NETs.[4] У центрі уваги цього огляду будуть NETs.

Незважаючи на те, що червоподібний відросток є п’ятим найпоширенішим первинним осередком NETs шлунково-кишкового тракту, існує небагато якісних доказових даних, які б формували діагностичні та терапевтичні рекомендації.[4] Таким чином, більшість даних і варіантів менеджменту отримано з ретроспективних інституційних оглядів і рекомендацій експертів.

Симптоми

Пацієнти з aNET часто не мають конкретних симптомів. Хоча може виникати біль у правому нижньому квадранті черевної порожнини, частота болю часто невелика, оскільки до 70% випадків aNET виникають у верхівці апендикса.[2] Хоча типової демографічної групи ризику пацієнтів немає, існує незначне переважання поширеності патології серед жінок, причому даний діагноз частіше встановлюється у осіб молодше сорока років.[5]

Навіть за наявності метастазів, карциноїдний синдром (що проявляється діареєю, почервонінням обличчя та/або свистячим диханням) є дуже рідкісним явищем у пацієнтів із NET апендикулярного походження,[2] і майже всі ці пухлини вважаються нефункціонуючими або такими, що не продукують гормони. Для тих, у кого встановлюється діагноз aNET, гострий апендицит може бути найбільш поширеним проявом, що призводить до апендектомії і наступного патогістологічного дослідження.[6]

Діагностичне обстеження

Для рідкісних випадків, коли у пацієнта є підозра на aNET перед апендектомією, можна провести КТ або МРТ, щоб візуалізувати будь-яке можливе утворення і виключити регіонарні або віддалені метастази.[2]

Оскільки більшість пухлин ізольовані у верхівці апендикса, колоноскопія є малоефективною для візуалізації або отримання зразків для біопсії нейроендокринної пухлини. Тим не менш, є занепокоєння, що у пацієнтів з аNET частіше зустрічаються синхронні пухлини кишечника, при цьому популяційні дослідження повідомляють про синхронні ураження до 42% пацієнтів із будь-яким типом апендикулярного новоутворення.[7]

Отже, цінність колоноскопії з метою оцінки синхронних уражень обговорюється; У рекомендаціях Європейського товариства нейроендокринних пухлин (ENETS) 2016 р.[2] зазначається, що використання колоноскопії при аNET має відповідати загальнопопуляційним показанням, тоді як Американське товариство хірургів товстої та прямої кишки рекомендує проводити колоноскопію у пацієнтів з аNET.[7] Нарешті, як і у випадку з NET іншого походження, за наявності метастазів можна визначити вихідний рівень хромограніну А або 5-HIAA/серотоніну в сечі, для використання цього значення під час спостереження, хоча останній рідко підвищується при aNETs[2].

Для більшості пацієнтів, у яких діагностовано aNET після апендектомії, подальше обстеження залежить від необхідності додаткового хірургічного втручання, яке визначається розміром пухлини, розташуванням, межами та особливостями високого ризику. Пацієнтам, які, за консенсусом, не потребують додаткового лікування, наприклад, з пухлинами <1 см і негативними краями рани, ENETS не рекомендує жодного додаткового обстеження.[2] Для пухлин >1 см можна використовувати КТ або МРТ для оцінки лімфатичних вузлів, тоді як візуалізація рецепторів соматостатину (така як DOTATE PET) може використовуватись для пухлин >2 см або у пацієнтів з факторами ризику метастазування.[2]

Клінічні рішення та протиріччя

Хірургічна резекція залишається основним методом лікування aNET. Оскільки більшість aNET діагностуються після резекції під час апендектомії, остаточне лікування може бути завершено одночасно з діагностикою. Тим не менш питання про те, при яких пухлинах потрібно застосовувати оперативні втручання, окрім апендектомії, та проведення хірургами правобічної геміколектомії (ПГК) з регіональною лімфаденектомією, залишається важливим рішенням щодо лікування aNETs. Базова схема рішень показана на Схемі 1.

Схема 1. Загальний алгоритм хірургічного лікування

Через рідкісність і злоякісну природу цього захворювання рівень доказів, на якому базуються рекомендації, обмежений, тоді як ймовірність отримання рандомізованих доказів залишається невеликою.[8] Як і при інших злоякісних новоутвореннях, необхідність більш масштабної резекції разом із лімфаденектомією залежить від метастатичного потенціалу пухлини, що впливає на рівень виживання. Для aNET було показано, що різні характеристики пухлини є прогностичними для ймовірності поширення у лімфатичні вузли і, таким чином, впливають на рішення про подальшу резекцію. Багато з цих факторів ризику визначаються за звітом про патогістологічне дослідження після апендектомії та включають високий ступінь злоякісності, інвазію мезоапендикса, серозну інвазію, більш високу Т-стадію пухлини, лімфоваскулярну інвазію та позитивні краї видаленої тканини.[5]

Як правило, першим фактором, який визначає, чи показана ПГК, є загальний розмір пухлини, який поділяється на три когорти: <1 см, 1-2 см і >2 см.

При пухлинах >2 см узгоджені рекомендації кількох товариств, у тому числі ENETS2 та Північноамериканського товариства нейроендокринних пухлин (NANETS)[9], радять виконати ПГК з лімфаденектомією. Ця рекомендація ґрунтується на підвищеній ймовірності місцево-регіонарного поширення зі збільшенням розміру пухлини або Т-стадії пухлини, що може призвести до гірших результатів. Наприклад, деякі дослідження вказують на 5-річну виживаність лише у 12% для пацієнтів із прогресуючим метастазуванням порівняно з майже 100% виживанням на ранніх стадіях/ при менших ураженнях.[2]

Отже, для пухлин <1 см, які розташовані на верхівці апендикса, з негативними межами (R0) і відсутністю вищезазначених факторів ризику метастазування, експерти сходяться на думці, що лише апендектомія є адекватним хірургічним втручанням.

Важливість розташування пухлини в червоподібному відростку пов’язана зі станом меж пухлини, оскільки ті, що розташовані в основі червоподібного відростка, теоретично мають більшу ймовірність поширення в сліпу кишку. У дослідженні Національної бази даних раку (NCDB) на aNET було показано, що резекція R0 впливає на результати, оскільки позитивні межі мають коефіцієнт ризику 5,62 (p < 0,01) щодо загального виживання.[8] Таким чином, пацієнтам з будь-якою пухлиною у основі апендикса або з резекцією без R0 рекомендується проведення ПГК.

Суперечливості: Патоморфологічні фактори ризику, що ведуть до подальшої хірургічної резекції

При пухлинах <1 см розбіжності в прийнятті хірургічного рішення виникають, коли присутні певні патологічні фактори, враховуючи різноманітні звіти про те, як ці фактори впливають на стан лімфовузлів. Наприклад, автори одного інституційного дослідження з Копенгагена використовували багатофакторну регресію, щоб визначити, що тільки резекція у позитивних межах та пухлинна інвазія мезоапендикса >3 мм були пов’язані з метастазами в лімфатичні вузли.[10]

Тим часом у ретроспективному огляді між установами проаналізовано 100 пацієнтів з aNET, яким було проведено резекцію лімфатичних вузлів, щоб порівняти фактори між пацієнтами з метастазами у вузлах (n = 23) і без метастазів у лімфатичні вузли (n = 77). Автори повідомляли, що у тих, у кого були позитивні лімфовузли, значно частіше спостерігалися пухлини розміром більше 2 см, лімфоваскулярна інвазія, периневральна інвазія та більш висока Т стадія, але межі пухлини були збережені.[5] Хоча це пізнє дослідження не контролювало інші фактори за допомогою багатофакторного аналізу, це підкреслює відсутність високоякісних доказів щодо визначення задовільних прогностичних факторів, особливо з урахуванням варіацій і суперечностей у ретроспективних результатах.

Отже, експертні товариства надають різні пропозиції залежно від наявності деяких із цих факторів. Наприклад, рекомендації ENETS стверджують, що при наявності інвазії мезоапендикса >3 мм, ПГК є «доцільною», незважаючи на дослідження, які показують, що це може не впливати на прогноз. Тим часом у консенсусному документі NANETS 2010 зазначено, що пухлини <1 см на верхівці апендикса без лімфо-судинної інвазії або інвазії в мезоапендикс, виліковуються шляхом апендектомії.[9] Таким чином, будь-яка інвазія в мезоапендикс, а також лімфосудинна інвазія, може виправдати ПГК у більшості випадків, поки не з’являться кращі докази.

Протиріччя: Менеджмент aNETs 1-2 см

Хоча для пухлин розміром менше 1 см або більше 2 см при певних умовах зазвичай наявний консенсус щодо стратегії лікування, пацієнти з пухлинами розміром 1-2 см залишаються без чіткого алгоритму менеджменту.

У своєму мультицентровому дослідженні, в якому 359 пацієнтів aNET обговорювалися на засіданні регіонального комітету, Rault-Petit та ін.[5] було виявлено, що комітет рекомендував ПГК 102 пацієнтам, з яких лише 72 пацієнтам виконано ПГК відповідно до рекомендацій ENETS. З цих 30 розбіжностей, 25 пухлин мали розмір 1-2 см. Ця невідповідність підкреслює відмінності у підходах, що виникають через відсутність даних про те, як розмір дійсно впливає на швидкість поширення та ураження лімфатичних вузлів.

По суті, рекомендації товариства стверджують, що наявність будь-якого з наведених вище факторів ризику на звіті патогістологічного дослідження (інвазія мезоапендикса, лімфоваскулярна інвазія тощо) має переконати хірургів в необхідності виконання ПГК для пухлини розміром 1-2 см[2].

Тим не менш, Rault-Petit та ін.[5] зазначили у своєму огляді, що для тих, хто має пухлини розміром 1-2 см, жоден індивідуальний фактор не був суттєво прогностичним щодо наявності метастазів у лімфатичних вузлах. Додатково, ті ж самі автори обрахували, що розмір пухлини 1,95 см є пороговим значенням для передбачення наявності метастазів у лімфатичних вузлах (чутливість .71, специфічність .68)[5], тоді як Holmager та співавтори[10] обрахували пороговий розмір 1,3 см на основі даних їхнього дослідження, де лімфатичні вузли були позитивними у 27% пацієнтів з aNET з пухлинами понад 2 см, 9% – з пухлинами розміром 1-2 см та 0% – з пухлинами менше 1 см.

Загалом, відсутність високоякісних даних про те, як розмір і специфічні фактори патології впливають на поширення лімфатичних вузлів, часто спонукає хірургів виконувати RHC, якщо виявлено будь-який із цих теоретичних факторів ризику.

Обговорення: чи впливає на результат правостороння геміколектомія?

Незалежно від критеріїв, які використовуються для вказівки на необхідність правобічної геміколектомії, питання про клінічно значущий вплив ПГК залишаються. Як в інституційних дослідженнях, так і в дослідженнях національних баз даних, частота позитивних лімфатичних вузлів після лімфаденектомії під час ПГК або взяття зразків лімфатичних вузлів під час апендектомії коливається від 17% до 27%.[3,5,8,10] Таким чином, Holmager та інші[10] зауважили, що використовуючи свої показання до ПГК, 83% із 63 пацієнтів, яким виконали ПГК, мали «непотрібну» операцію, тому що лише 17% мали позитивні лімфовузли.

Враховуючи занепокоєння щодо проведення більш розширеної операції у пацієнтів, яка може не принести користі, результати виживання пацієнтів з aNET були ретроспективно проаналізовані як на рівні установи, так і на національному рівні. У своєму мультицентровому огляді Pawa та інші[3] спостерігали за пацієнтами в середньому протягом 38,5 місяців і не виявили випадків рецидиву у пацієнтів з aNET, яким виканали апендектомію або ПГК. Як 5-річне, так і 10-річне виживання у 211 пацієнтів з аNЕТ як єдиним злоякісним новоутворенням досягло 99,05% при 100% безрецидивного виживання.

Хоча автори не порівнюють прямо показники виживання між апендектомією та ПГК, лише 25% пацієнтів у дослідженні мали повну RHC, що свідчить про те, що апендектомія сама по собі все ще забезпечує прийнятний рівень виживання в багатьох випадках. Крім того, автори дійшли висновку, що, використовуючи поточні показання та рекомендації щодо виконання ПГК, 15 додаткових пацієнтів, яким було виконано лише апендектомію, повинні були мати ПГК. З цих 15 пацієнтів у жодного не розвинувся регіональний/віддалений рецидив і жоден з них не помер протягом середнього періоду спостереження.

Для прямого порівняння виживаності між групами ПГК та більш обмеженим хірургічним втручанням, Nussbaum та ін.[8] використовували Національну базу даних (НБД) Американського коледжу хірургів для порівняння пацієнтів з aNET 1-2 см, які мали або ПГК (531, 58%), або «сегментарну резекцію кишки» (385, 42%), яка була класифікована як група апендектомії з огляду на обмеження запису НБД. Незважаючи на те, що в деяких із групи сегментарної резекції/апендектомії було видалено лімфатичні вузли, автори підтвердили, що це, ймовірно, неупереджена вибірка (не заснована на підозрі на поширене захворювання), оскільки частота позитивних лімфатичних вузлів в обох групах лікування була подібною. Таким чином, сегментарна резекція вважалася адекватним представленням апендектомії без формальної лімфаденектомії.

Використовуючи модель пропорційних ризиків Сох, автори дійшли висновку, що не було суттєвої різниці в загальній виживаності між пацієнтами, які перенесли ПГК та апендектомію, і показники виживаності залишалися статистично однаковими при порівнянні між трьома окремими когортами: ПГК, апендектомія без зразків лімфатичних вузлів та апендектомія з дослідженням лімфовузлів. Проте змінними, які суттєво вплинули на виживаність, були наявність метастазів у лімфатичних вузлах (коефіцієнт ризику 4,63, p < 0,01), позитивні межі пухлини (коефіцієнт ризику 5,62, p < 0,01) і вік.

Тим не менш, інші джерела, такі як рекомендації NANETS 2010, задокументували різкі контрасти в показниках 5-річної смертності між пацієнтами з пухлинами >2 см (29,5%) і пухлинами розміром 1 см (5%)[9]. Без доказів першого рівня, які допомагають диференціювати пухлинні фактори, які виправдовують виконання правобічної геміколектомії та лімфаденектомії для зниження смертності, лікарям слід використовувати доступні рекомендації для обговорення з пацієнтами переваг, ризиків і невідомих факторів виконання повної ПГК після апендектомії.

Обговорення: післяопераційне спостереження

Після резекції aNET не існує протокольного спостереження, але з’явилися загальні тенденції. Для тих, у кого лише апендектомія була достатнім втручанням або ПГК була виконана при пухлині <2 см без метастазів або позитивних лімфатичних вузлів, не рекомендується подальше спостереження з огляду на надзвичайно низьку частоту рецидивів.[2,3] Якщо ж у процес залучені регіонарні лімфатичні вузли або наявні віддалені метастази, Рекомендації ENETS радять довгострокове подальше спостереження, але визнають, що конкретний метод не вивчався.[2]

Для тих пацієнтів, яким радили спостереження, Pawa та ін. у своєму мультицентровому дослідженні описали щомісячні спостереження протягом 6-12 місяців з подальшою щорічною КТ або МРТ і визначення пухлинних біомаркерів. Якщо візуалізація або лабораторні показники викликали занепокоєння щодо рецидиву, проводили візуалізацію рецепторів соматостатину. Цей же протокол також використовувався для тих, кому було рекомендовано ПГК, але її не виконали. Крім того, хоча стандартизованих часових рамок не існує, Ciarrocchi та ін.[11] рекомендують продовжити спостереження через 10 років після операції для тих пацієнтів, які цього потребують.

Резюме

  • Нейроендокринні пухлини апендикса є найбільш поширеним новоутворенням апендикса і зазвичай діагностуються після апендектомії.
  • Обстеження після післяопераційної діагностики залежить від необхідності подальшого лікування.
  • Оскільки хірургічна резекція залишається основним методом лікування, хірурги повинні визначити, що показано: проста апендектомія або правобічна геміколектомія з лімфаденектомією.
  • Оскільки існує незначна кількість доказів першого рівня для прогнозування ймовірності поширення метастазів у лімфатичні вузли, рішення про правобічну геміколектомію приймається на основі наявності характеристик пухлини високого ризику.
  • Вважається, що такі характеристики, як розмір пухлини >2 см, розташування біля основи апендикса та позитивні межі пухлини, є показаннями для правобічної геміколектомії, тоді як інші, такі як мезоапендикс та лімфосудинна інвазія, відрізняються в рекомендаціях.
  • Дані щодо віддалених результатів і потенційної смертності від виконання правобічної геміколектомії порівняно з апендектомією залишаються обмеженими ретроспективними оглядами та можуть відповідно змінюватися.
  • Зрештою, лікарі повинні використовувати наявні рекомендації для обговорення та визначення варіантів ведення пацієнтів із діагностованою нейроендокринною пухлиною апендикса.

Список літератури

  1. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Types of Appendiceal Cancer. https://www.mskcc.org/cancer-care/types/appendiceal/diagnosis/types. Accessed November 12, 2022.
  2. Pape UF, Niederle B, Costa F, et al. ENETS consensus guidelines for neuroendocrine neoplasms of the appendix (excluding goblet cell carcinomas). Neuroendocrinology. 2016;103(2):144-152.
  3. Pawa N, Clift AK, Osmani H, et al. Surgical Management of Patients with Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix: Appendectomy or More. Neuroendocrinology. 2018;106(3):242-251.
  4. Volante M, Grillo F, Massa F, et al. Neuroendocrine neoplasms of the appendix, colon and rectum. Pathologica. 2021;113(1):19-27.
  5. Rault-Petit B, Do Cao C, Guyétant S, et al. Current Management and Predictive Factors of Lymph Node Metastasis of Appendix Neuroendocrine Tumors: A National Study from the French Group of Endocrine Tumors (GTE). Ann Surg. 2019;270(1):165-171.
  6. Abdelaal A, El Ansari W, Al-Bozom I, et al. Frequency, characteristics and outcomes of appendicular neuroendocrine tumors: A cross-sectional study from an academic tertiary care hospital. Ann Med Surg. 2017;21:20-24.
  7. Glasgow SC, Gaertner W, Stewart D, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons, Clinical Practice Guidelines for the Management of Appendiceal Neoplasms. Dis Colon Rectum. 2019;62(12):1425-1438.
  8. Nussbaum DP, Speicher PJ, Gulack BC, et al. Management of 1- to 2-cm carcinoid tumors of the appendix: Using the national cancer data base to address controversies in general surgery. J Am Coll Surg. 2015;220(5):894-903.
  9. Boudreaux JP, Klimstra DS, Hassan MM, et al. The NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: Well-differentiated neuroendocrine tumors of the jejunum, ileum, appendix, and cecum. Pancreas. 2010;39(6):753-766.
  10. Holmager P, Willemoe GL, Nielsen K, et al. Neuroendocrine neoplasms of the appendix: Characterization of 335 patients referred to the Copenhagen NET Center of Excellence. Eur J Surg Oncol. 2021;47(6):1357-1363.
  11. Ciarrocchi A, Rindi G, Pietroletti R. Diagnosis and Treatment of Primary Tumors of the Appendix: a Critical Review. J Gastrointest Cancer. 2021;52(2):471-475.