Лікування раку передміхурової залози на ранніх стадіях

Вступ та Епідеміологія

Рак передміхурової залози (РП) є найпоширенішим позашкірнім злоякісним захворюванням серед чоловіків у західній півкулі. У Сполучених Штатах Америки (США) рак передміхурової залози складає приблизно 11% всіх вперше встановлених діагнозів раку і 4% всіх смертей від раку, з 191,930 новими випадками і 33,330 смертями у 2020 році. ^[1-3]

На ранній стадії РП зазвичай безсимптомний, але він може бути асоційованим із симптомами нижніх сечовивідних шляхів, включаючи ноктурію, слабкий струмінь сечі, імпотенцію, затримку сечі, гематурію тощо. Симптоми, головним чином, корелюють із розмірами і локалізацією пухлини. Оскільки РП в основному метастазує у кістки (після лімфатичних вузлів), біль у кістках може бути присутній на пізній стадії хвороби.

Природний перебіг РП гетерогенний і базується на доведених прогностичних факторах. Однак, багато пацієнтів переживають тривалий перебіг хвороби, що відображається у значній різниці між середнім віком встановлення діагнозу (66 років) і середнім віком РП-специфічної смертності (80 років).^[1] Більше того, рання діагностика раку і наступне лікування дозволили досягти сприятливого п‘ятирічного виживання у 97.5% пацієнтів із РП. Прогноз залишався несприятливим приблизно у 7% пацієнтів, у яких виявляли віддалені метастази, і середня загальна виживаність знижувалася до 30,6% через 5 років.^[1] Беручи до уваги той факт, що приблизно 3,2 мільони чоловіків хворіють на РП у США, для клініцистів важливе детальне розуміння епідеміології, факторів ризику, діагностики та лікування РП.^[1]

Захворюваність на РП варіює в залежності від віку, раси, спадковості, а також екологічних факторів. Згідно з даними Програми спостереження, епідеміології та кінцевих результатів (SEER), показники захворюваності варіюються від 252.5 на 100,000 серед чоловіків віком від 50 до 64 років до 622.1 на 100,000 серед чоловіків  старше 65 років.^[1] Більше того, існує широка варіація захворюваності та смертності на РП в залежності від расової та етнічної приналежності. Наприклад, захворюваність на РП у нелатиноамериканських темношкірих пацієнтів складає 189.0 на 100,000, у нелатиноамериканського білого населення – 114.1 на 100,000, 92.9 на 100,000 – серед населення латиноамериканського походження, 54.8 на 100,000 – серед американських індіанців/корінних жителів Аляски. У азіатів/ населення тихоокеанських островів – 64.8 на 100,000 населленя.^[4]

Медичних причин наразі не доведено, але відношення ризику для діагнозу РП у чоловіків з родичами 1-го ступеню, які мали діагноз РП складає 2.1-17.7.^[5] Чоловіки мають найвищий ризик, якщо їх батько та один із братів, або два брати мали РП.^[6]  До того ж, родичі першої лінії чоловіків із РП високої градації мають підвищений ризик РП високої градації. Безсумнівно, існує генетичний компонент у цих  явищах, але фактори навколишнього середовища теж мають вагоме значення.^[7] Дослідження показали, що зміна географічні локації, наприклад, переїзд японського чоловіка переїздить до США, елімінує різницю між расами, у захворюваності на РП.^[8] Це дозволяє зробити висновок, що культурні і географічні фактори, такі як дієта, контакти з канцерогенами, хронічне запалення, низька експозиція до ультрафіолетової  радіації і фізична активність можуть грати велику роль у розвитку РП.

Останні 20 років показали значні розбіжності у думках щодо скринінгу через занепокоєність у гіпердіагностиці і гіперлікуванні, у світлі розуміння токсичності лікування.

Етіологія і патогенез

Вважається, що генетичні фактори відповідають за розвиток певної кількості випадків РП. Взагалі, у пацієнтів зі спадковим компонентом (батьківським або материнським), РП розвивається на 6-7 років раніше, ніж у загальної популяції. На додаток до спадкового компоненту, вік і африканське походження є встановленими факторами ризику. Також стиль життя (наприклад дієта, фізичні вправи, регіон, соціально економічний статус, раса) і метаболічний синдром можуть відігравати роль у цій асоціації.^[9] Хоча деякі дослідження виявили вірус ксенотропної морської лейкемії як можливо причину^[10], завдяки його асоціації з більш агресивними формами РП, багато досліджень зараз дискредитують цю асоціацію.^[11,12]

Геном раку простати         

Багато нових досліджень зробили внесок у наше розуміння генетичних попередників росту РП. Виявлено зв’язок генетичних мутацій у генах BRCA 1, BRCA 2, HOXB13, і ATM із розвитком РП.^[13,14]

Проспективне дослідження IMPACT показало, що мутація у BRCA2 була асоційована із вищою захворюваністю на РП, молодший вік при діагностиці і більш клінічну вираженість раку.^[15] Інші дослідження показали що множинні варіативні ділянки хромосоми 8q24 були пов’язані зі спорадичним РП у популяціях чоловіків африкансько-барбадіанського і північно-китайського походження.^[16,17] Варіанти хромосоми, яка кодує рибонуклеазу L були асоційовані із підвищеним ризиком РП (відношення шансів = ВШ: 1.63, 95%ДІ: 1.18-2.25). Більш того, варіанти 1q25 були також асоційовані із пухлинами високої градації (ВШ: 1.90, 95%ДІ: 1.25-2.89).^[18]

Роль магнезіозалежної супероксиддисмутази (MnSOD) у розвитку РП суперечлива. Підвищенні рівні MnSOD були описані у раковій тканині у порівнянні з безпухлинними препаратами.^[19] Інші дослідження виявили, що ця асоціація високо залежна від рівня циркулюючого рівня селеніуму та інших генетичних локусів, тому не є практичним для рутинного клінічного використання.

Транслокація TMPRSS2:ERG є встановленим генетичним маркером РП. Ця транслокація виявляється у 40-50 відсотків первинних пухлин.^[20] Етіологія цієї транслокації та її ефектна пухлини ріст простати все ще є суб’єктом досліджень. Однак, докази демонструють, що цей генетичний варіант асоціюється із більш вищою стадію при діагнозі   (≥ cT3 у порівнянні з cT2) (відносний ризик= ВР: 1.23, 95%ДІ: 1.16-1.30), ніж розвитком біохімічного рецидиву (ВР: 1.00, 95%ДІ: 0.86-1.17) або летальної хвороби (ВР: 0.99, 95%ДІ: 0.47-2.09).^[20]

Декілька мутацій асоційовані з прогресуванням РП: метилювання глутатіон-S-трансферази P1 (GSTP1), делеція фосфатази і гомологу тензину (PTEN) у хромосомі 10, мутації у p53. Метилювання GSTP1 присутнє у більш ніж 90 відсотках випадків раку простати і, у разі нормальної функції, детоксифікує різні речовини в організмі. Делеція PTEN поширена на всіх стадіях РП, однак, ця делеція  не спостерігалися у спадкових випадках РП. Нарешті, альтерації у гені супресорі пухлин TP53 призводять до апоптозу і зупинки клітинного циклу. Ці мутації частіше зустрічається при метастатичній хворобі.^[21,22] Дослідження з визначення генетичних тригерів продовжується. На додаток, генетичні прекурсори відіграють роль різної важливості серед різних популяцій.       

Дієта і стиль життя

У декількох дослідженнях доведено асоціацію між щоденним надмірним споживанням їжі, вітамінів і розвитком РП або прогресією генетичних мутацій. У мета-аналізі метаболічний синдром асоціювався із підвищенням ризику РП тільки у європейських когорт (ВР=1.30, p = 0.034). Не дивлячись на це, дані знахідки не відобразилися у нових рекомендаціях.^[9] У 3-й фазі великого рандомізованого контрольованого дослідження під назвою «Дослідження профілактики раку селеніумом і вітаміном Е» (SELECT), додавання селеніуму і вітаміну Е в їжу не асоціювалися із захворюванням на РП.^[23] Дослідження також показало, що лайкопен – член каротиноїдної родини із сильними антиоксидантними властивостями, не має впливу на розвиток РП.^[24] Також вивчалося постдіагностичне споживання м’яса птахів і червоного м’яса, які не показали впливу на прогресію РП; але чоловіки, які споживали 2,5 і більше яєць на тиждень мали підвищений ризик розвитку летального РП у порівнянні з чоловіками, які споживали менше ніж 0,5 яйця (ВР: 1.81, 95% ДІ: 1.13-2.89).^[25]

І навпаки, пацієнти у групах із вищим споживанням червоного м’яса, молочних продуктів із високим вмістом жиру і очищених злакових, асоціювалися із вищим ризиком РП-асоційованої  смертності (ВР: 2.53, 95% ДІ: 1.00-6.42) і загальної смертності (ВР: 1.67, 95% ДІ: 1.16-2.42).^[26] Інше дослідження оцінювало вплив споживання горіхів і ризику діагнозу РП, але не знайшло значної кореляції.^[27] Однак, пацієнти із діагностованим РП і вищим рівнем споживання горіхів (у 5 і більше разів на тиждень) мали на 34% нижчий рівень загальної смертності у порівнянні із пацієнтами, які їли  горіхи рідше,  ніж раз на місяць (ВР: 0.66, 95%ДІ: 0.52-0.83).^[27]

Вищий рівень споживання кави – більше ніж 5 чашок на день – у порівнянні з групою із денним споживанням менше однієї чашки на день, може знижувати ризик розвитку РП високої градації (ВР: 0.50, 95%ДІ: 0.26-0.98).^[28] Більше того, підвищенне споживання алкоголю може провокувати зворотній ефект: пацієнти із високим споживанням алкоголю (більше 14 стаканів на тиждень) мали у 1,46 разів вищий ризик розвитку РП, у порівнянні із пацієнтами, у яких споживання алкоголю було меншим, ніж 3 стакани на тиждень. (ВР: 1.46, 95%ДІ: 1.12-1.91).^[29] На даний момент, ніякий специфічний мікронутріїєнт не рекомендований для профілактики раку простати.

Натомість, сон або його відсутність не виявляються значними факторами ризику. У дослідженні, яке фокусувалося на ефекті сну менше ніж 5 годин на ніч, перерви у сні, складності його підтримання і відновлювальна сила сну не були асоційовані із РП.^[30] З іншого боку, захисним параметром проти розвитку РП може бути підвищена частота еякуляцій.^[31] Чоловіки у віці від 40 до 49 років які мали більше, ніж 21 еякуляцію на місяць, мали нижчий ризик розвитку РП (ВР: 0.78, 95%ДІ: 0.69-0.89) у порівнянні з чоловіками, які еякулювали 4-7 разів на місяць.^[31]

Скринінг і діагностика

Пальцьове ректальне дослідження (ПРД)

Метою скринінгу є визначення раку простати на ранніх стадіях у межах органу, що є потенційно виліковним локальною терапією, таким чином знижуючи ризик смертності від РП.  До винаходу тесту на ПСА, ПРД було головним методом скринінгу і діагностики РП. ПРД як єдиний метод часто не є достатнім (чутливість і специфічність  < 60%) через декілька причин, включаючи високу варіабельність у інтерпритації і досвіді дослідника, неможливості пальпації багатьох раків. Також, багато випадків, які визначаються при ПРД  не є обмеженими простатою, а тому невиліковні.^[32] Не дивлячись на це, визначення рівня простат-специфічного антигену у сироватці може поєднуватися з ПРД у скринінгу РП у чоловіків.^[33]

Простат-специфічний антиген (ПСА)

Скринінг для раннього визначення РП, базований на ПСА, є суб’єктом дебатів і дискусії. ПСА є протеїном, який продукується у простаті і виділяється у сироватку,  був відкритий Річардом Альбіном у 1970 році. Це член калікреїнової родини, серинова протеаза, що регулюється андрогенами і розташовується на хромосомі 19q13.4. Він продукується майже виключно епітеліальними клітинами простати, і головною функцію його є зволоження сперми. У 1987 році Стеймі із колегами вперше запропонували ПСА як потенціальний маркер РП. Найбільшим лімітуючим фактором його використання є органоспецифічність, але не ракова специфічність. Таким чином, інші стани простати, такі як доброякісна гіпертрофія простати і простатит також можуть підвищувати рівень ПСА. Не дивлячись на це, декілька досліджень визначили, що ПСА є точним скринінговим тестом, за умови поєднання із ПРД.^[33]

Через відсутність чутливості і специфічності, не існує рівня, який можна було б використовувати для діагностики або виключення РП, але рівень менш ніж 4 нг/мл вважається нормальним. Однак, у дослідженнях біопсій, захворюваність на РП серед чоловіків із рівнем ПСА, який був меншим або дорівнював 4 нг/мл, могла досягати 25%. Через те, що жоден тест не є адекватним у діагностиці багатьох раків, скринінг РП поєднує ПСА і ПРД для діагностики раку на ранніх стадіях, коли він ще не пальпується, а також пухлин, які продукують низькі рівні ПСА. 

В останні роки скринінг, що базується на ПСА стає більш дискутабельним. Хоча мета скринінгу – попередження смертності, пов’язаної із раком простати, ця користь може зменшуватися  гіпердіагностикою раків із повільним перебігом,які не призводять до смерті і піддають пацієнта ризикам токсичного лікування. Через несприятливий вплив на якість життя, який може бути результатом лікування, та відсутність продовження життя у чоловіків із обмеженою ймовірною тривалістю життя, робоча група Сполучених Штатів із профілактичних послуг (USPSTF) у 2012 році видала Рекомендації градації D щодо скринінгу, базованого на визначенні рівня ПСА у чоловіків віком 75 років і старше.^[34] Однак, дані показали, що це мало обмежений вплив на використання визначення рівня ПСА у літніх чоловіків, тому що вони продовжували проходити скринінг, оснований на визначенні рівня ПСА. (до 43.9% у США у 2010 році).^[35]

Щонайменше два дослідження показали конфліктуючі результати щодо переваг ПСА-скринінгу. Ці дослідження були розпочаті з метою визначення впливу ПСА тестування і ПРД на РП-специфічну смертність. Європейське рандомізоване дослідження скринінгу раку простати розподілило 72952 чоловіки на групу із проведенням скринінгу та без скринінгу.^[36] Після 13 років спостереження, автори виявили, що скринінг, оснований на ПСА, знижував РП-асоційовану смертність на 20% (ВР: 0.79; 95% ДІ, 0.69–0.91), але був асоційований із високим ризиком гіпердіагностики. Специфічно, 1410 чоловікам потрібно було провести скринінг і 48 додаткових випадків РП потрібно було пролікувати для попередження смерті  від РП.^[36] Довгострокове спостереження у цьому дослідженні запропонувало висновок, що кошти,  необхідні для скринінгу та лікування можуть продовжувати знижуватися, роблячи ПСА скринінг більш підходящим для молодших чоловіків.  Схожа ситуація спостерігалася у дослідженні скринінгу раку простати, легень і колоректального раку Сполучених Штатів (PLCO), який рандомізував 38340 чоловіків на групи із систематичним скринінгом та відсутністю скринінгу.^[37] PLCO дослідження виявило низьку загальну смертність асоційовану із РП, яка не поліпшуватися проведенням скринінгу. Однак, інтерпретація початкових результатів цього дослідження була обмежена значною контамінацією контрольної групи, у якій близько 50 відсотків чоловіків проходили скринінг на протязі цього дослідження.^[37,38] Нещодавні дослідження відзвітували, що близько 90% учасникам із контрольної групи був проведений ПСА тест до або під час PLCO трайалу.^[39] Більш того, анкета статусу здоров’я виявила навіть більшу пропорцію ПСА тестування у контрольній групі у порівнянні із групою втручання.^[39]

На основі результатів цих двох рандомізованих досліджень, у жовтні 2012 року USPSTF випустила рекомендації класу D щодо проведення ПСА скринінгу у всіх чоловіків, із наступним висновком: «із достатньою впевненістю можна стверджувати, що  користь скринінгу раку простати, базованого на ПСА, перевищує негативні сторони”.^[40] Через рік після виходу рекомендацій USPSTF захворюваність на РП знизилась на 28%.^[41] Це співпадає із недавно опублікованими даними з програми SEER, яка показала зниження захворюваності на РП із 141 нових випадків на 100000 населення у 2011 р. до 114,1 нових випадків 100000 населення у 2012 р.^[1] У 2017 р. USPSTF оновила гайдлайни і зараз рекомендує скринінг чоловіків віком від 55 до 69 років, які обирають його пройти після того, як їх інформували про ризики і користь даного скринінгу (рекомендація градації С).^[42] Схожим чином, Американська урологічна асоціація (AUA) рекомендує модель спільного прийняття рішень щодо ПСА скринінгу для чоловіків віком від 55 до 69 років, тоді як Американська асоціація раку і Європейська урологічна асоціація рекомендують модель спільного прийняття рішень для чоловіків, починаючи із віку 50 років, або 45 років для чоловіків із РП у сімейному анамнезі, а також чоловіків африканського походження. Чоловіки старше 40 років, які є носіями мутації BRCA2 , також мають починати скринінг. [дивись Таблицю 3]. ^[33,43,44]

Таблиця 3. Рекомендації за/проти скринінгу на рак передміхурової залози на основі PSA.

Інші методи скринінгу, базовані на виявленні рівня у сироватці крові або діагностичні дослідження:  PCA3

PCA3 – некодуюча РНК, специфічна для тканини простати. Цей біомаркер виробляється у великій кількості при РП і може бути виявлений у сечі після масажу простати. Попередні дослідження показали, що PCA3 є важливим діагностичним інструментом для зниження кількості повторних біопсій. Інтегративне дослідження PCA3  до повторної біопсії може знизити їх кількість на приблизно 50%, але показало обмежений потенціал у чоловіків, яким біопсія ще не проводилася.^[45] Адміністрація США із їжі і медикаментів (FDA) затвердила PCA3 як інструмент для визначення потреби у повторній біопсії для чоловіків віком 50 років і старше, у яких була одна або більше негативна біопсія простати.

Індекс здоров’я простати      

Тест на індекс здоров’я простати (ІЗП) – це дослідження крові, яке було нещодавно затверджено FDA  для прийняття рішень щодо ведення пацієнтів із рівнями ПСА від 4-10 нг/мл. Це дослідження визначає 3 різні форми ПСА (загальний ПСА (зПСА),  вільний ПСА (вПСА), проПСА (п2ПСА) і розраховує специфічний бал.^[46] Багатоцентрове дослідження показало, що специфічність індексу здоров’я простати є у 2 рази більшою від специфічності вільного-до-загального ПСА.^[47] Вищий індекс здоров’я простати передбачає вищу вірогідність раку простати більше 7 балів за Глісоном.

4КБал

4Кбал включає зПСА, вПСА, людський калікреїн 2 (лК2), інтактний ПСА, а також вік пацієнта, результат ПРД і анамнез біопсії. Багатоцентрове проспективне дослідження відзвітувало про те, що цей тест має відмінну точність (площа під дугою: 0.82, 95% ДІ: 0.79-0.85) для визначення клінічно важливого РП. (квРП).^[48] Національна комплексна мережа раку (NCCN) рекомендує цей тест до проведення біопсії або після негативної біопсії у разі підвищеного ризику квРП.^[49]

Біопсія простати

Біопсію простати проводять у разі підозри на рак через підвищений рівень ПСА, дані ПДР, або в обох випадках. Вік, ймовірна тривалість життя, інші захворювання і потенціальні наслідки лікування повинні братися до уваги, і рішення щодо біопсії повинно базуватися на стратифікації ризику з метою попередження непотрібних втручань. Підвищений рівень ПСА не потребує негайної біопсії. Результат повинний бути верифікований другим тестом, проведеним за стандартизованих умов (у тій самій лабораторії за відсутності недавньої еякуляції, інфекції, і/або маніпуляції на нижньому сечовивідному тракті, які можуть призвести до помилково-позитивного результату.^[50,51]

Калькулятор ризику

З метою попередження непотрібних біопсій простати можна використовувати калькулятори ризику у безсимптомних чоловіків із нормальним ПРД і рівнем ПСА від 2 до 10 нг/мл. Метааналіз показав що калькулятор скринінгу ризику раку простати 3 (ERSPC RC3) і Prostataclass мають найвищі дискримінативні значення (ППД = 0.79), еквівалентні подвоєнню чутливості тесту на визначення ПСА без втрати його специфічності.^[33,52]

Додаткові діагностичні дослідження

Хоча багатопараметричне магнітно-резонансне дослідження (бпМРТ) не повинно використовуватися як початковий скринінговий інструмент, воно допомагає із оптимізацією біопсії, тому що має чутливість і специфічність 0,91 (95% ДІ: 0,83–0,95) і 0,37 (95% ДІ: 0,29–0,46) для уражень градації ≥ 2 за Міжнародним товариством урологічної патології (ISUP) і 0,95 (95% ДІ: 0.87–0.99) і 0.35 (95% ДІ: 0.26–0.46) для уражень градації  ≥3 за ISUP. У пацієнтів, котрим не проводилися біопсія раніше, МРТ-контрольована біопсія  (MRI-TBx) мала обмежене значення у порівнянні із систематичною біопсією (sBx)  у дослідження MRI-FIRST і M4; але у досліджені PRECISION MRI-TBx мала кращі результати в порівнянні із sBx (38% і 26%) у діагностиці квРП.^[53,55]

У пацієнтів, яким раніше не проводилась біопсія, рекомендується виконувати бпМРТ перед біопсєю. Якщо ураження градації ≥ 3 за  системою звітності та даних про зображення простати (PI-RADS) ≥ 3 (позитивна знахідка на бпМРТ) знайдено на першій біопсії простати, краще комбінувати таргетну і системну біопсію.^[33] У чоловіків із попередньою негативною біопсією MRI-TBx підвищує визначення уражень градацій  ISUP ≥ 2 і ISUP ≥ 3 на 40% і 50%, відповідно. Цей самий мета-аналіз виявив, що при виконанні біопсії уражень PI-RADS ≥ 3 клініцисти можуть запобігти третій біопсії, однак пропускаючи 11%  ISUP ≥ 2 раків.^[56]

Таким чином, у чоловіків із попередньою негативною біопсією і значною клінічною підозрою на РП, ураження PI-RADS ≤ 2 (негативна знахідка на  бпМРТ) може потребувати sBx при прийнятті спільного рішення.^[33]  Додання щільності ПСА (ЩПСА) до PI-RADS інтерпретації може допомогти у визначенні, яким пацієнтам потрібно робити біопсію. Для уражень PI-RADS 1 і PI-RADS 2 і PSAD < 0.15 нг/мл/мл вірогідність виявлення клінічно важливого раку на біопсії ≤ 10%, але підвищується до 27-40% при ЩПСА i > 0.15-0.20 нг/мл/мл.^[57]

Біопсія під контролем ультразвуку

Біопсії під контролем ультразвуку (ТРУС, трансректальна ультрасонографія) виконуються трансректально або через промежину, в залежності від особистого  вибору. Обидві процедури мають однаковий рівень діагностики раку і вважається стандартом лікування.^[58] Однак, біопсія через промежину асоційована і з меншим ризиком інфекцій сечовивідних шляхів.^[59] Недавнє дослідження рекомендує отримання зразка із якомога задніх і латеральних частин простати, мінімум 8 зразків. 10 зразків дають більш остаточні результати; однак, взяття більше 12 зразків не підвищує точності першої біопсії у значній мірі.^[60,61] Отримання 12 зразків при біопсії зараз є переважним тестом у зв’язку із вищим рівнем діагностики; не дивлячись на це, воно підвищує вірогідність виявлення квРП у порівнянні із сектантним протоколом.

Сатураційна біопсія (більше 12 зразків) може бути застосована у вибраних випадках, наприклад, у чоловіків іх великою простатою. У разі повторної біопсії, дослідження показали, що більша кількість зразків підвищує вірогідність діагностики РП на 18-34%.^[62-64] Не дивлячись на більшу кількість зразків, сатураційна техніка може пропускати випадки раку, підкреслюючи необхідність повторної біопсії і продовження серійного моніторингу рівня ПСА. Показами до повторної біопсії є: підвищення рівня ПСА,  нові підозрілі знахідки на ПРД, атипова проліферація малих ацинусів.^[65,66]

Таргетна МРТ/УЗД-контрольована біопсія

Урологи і радіологи нещодавно почали виконувати таргетні біопсії простати під контролем магнітно-резонансної томографії/ультразвуку. Цей підхід включає МРТ у техніку ультразвукового контролю. Початкові проспективні дослідження показали підвищення частоти діагностики пухлин високої градації і зниження частоти діагностики пухлин низької градації.^[67,68] Нещодавно було проведене рандомізоване  контрольне дослідження STHLM3-MRI. Це було  порівняльне, базоване на популяції, дослідження скринінгу РП у чоловіків віком від 50 до 74 років із ПСА ≥ 3 нг/ мл.^[69]

Чоловіки були рандомізовані на групу із стандартної біопсією і групу із МРТ-таргетованою і стандартною біопсіями, якщо результати МРТ показували РП.  МРТ-таргетована і стандартна біопсія не показувала гірші результати у порівнянні із стандартною біопсією у діагностиці квРП (3% процентних балів; 95% ДІ, -1 to 7) і виявляла менше клінічно неважливих РП  (-8%  процентних балів; 95% ДІ, -11 to -5).^[69] Результати були обіцяючі через теперішні занепокоєння щодо надмірного лікування РП низької градації. До того ж, покращена градація/визначення стадії перед лікуванням може допомогти у прийнятті рішення щодо активного спостереження (АС) чи дефінітивного лікування, на основі ризику прогресування, і, таким чином, знизити частоту надмірного лікування.^[70] Також існують докази, що біопсія під контролем МРТ є економічно ефективною у пацієнтів без біопсії у минулому, а також при негативних результатах на попередній біопсії.^[71,72] Не дивлячись на це, через підвищену вартість, більшість страхових компаній можуть не покривати ці кошти.

Ускладнення після біопсії простати

Поширені побічні ефекти після біопсії простати включають гематоспермію і гематурію. Частота значущої ректальні кровотечі складає 1,3-45%, та зазвичай не є частим ускладненням. Антибіотикопрофілактика, зазвичай одна доза перорального або внутрішньовенного хінолону (ципрофлоксацин кращий за офлоксацин)^[73] і одна доза цефазоліну^[74], повинна проводитися при трансректальній і трансперинеальній біопсії, відповідно, з метою зниження частоти післябіопсійних інфекційних ускладнень, таких як простатит.^[75] Враховуючи високу резистентність бактерій до фторхінолонів через використання сечових катетерів, у разі недавньої мандрівки, госпіталізації у минулі 6 місяців і урогенітальної  інфекції, перед трансректаною біопсією може буди виправданим виконання ректального мазка.^[74]

Якщо ректальний мазок виявиться позитивним, слід подумати про таргетну антибіотикопрофілактику, у відповідності до антибіотикограми мазка. Одне дослідження виявило значно знижений рівень інфекції при виборі підходящих антибіотиків (0,41% у порівнянні з 2,65% у контрольній групі; p < 0.05).^[76] Також, у 0,2-1,7% пацієнтів розвивалася гостру затримку сечі після ТРУС біопсії, з найвищою частотою – після повторної біопсії .^[75,77] Під час біопсії простати пацієнт відчуває значний дискомфорт при рухах ультразвукового датчика у прямій кишці і пенетрації біопсійних голок через простату. У мета-аналізі більша інтенсивність болю відмічалася при трансперинеальній біопсії. (ВР: 1.83, 95% ДІ 1.27–2.65).^[59] Більш того, біопсія простати могла призводити до тривоги, тож керування стресом за допомогою музичної терапії, індивідуальної симуляційної освіти і використання знеболення знижували тривогу і біль під час біопсії простати.^[78,79]

Тестування геному

Бал Prolaris

Тест Prolaris – це молекулярний метод дослідження, який розраховує експресію генів, які відповідають за прогресію клітинного циклу і пов‘язані із РП. Ця інформація синтезується із метою передбачення ризику прогресії раку.^[80] Для виконання цього дослідження потрібні просочені парафіном шматочки тканини, які беруться протягом біопсії під контролем ТРУС або препарати простати.  У ретроспективних когортах, за якими спостерігали консервативно, нижчі бали були асоційовані із нижчим ризиком прогресії до летальної хвороби.^[81]

Геномний простатичний бал Онкотип DX

Онкотип DX – це RT-PCR дослідження експресії декількох генів, яке проводиться на зразках біопсії простати, зафіксованих у парафіні. Воно визначає експресію 12 генів, пов’язаних із раком, які представляють 4 біологічних шляхи РП і 5 референтних генів.^[82] Це дослідження має за мету допомогти у прийнятті рішення щодо лікування  ранніх стадій РП діагностованих  після біопсії простати, використовуючи алгоритм, який розраховує Геномний простатичний бал (GPS), при якому вищий бал асоціюється із підвищеним ризиком виявлення вищої градації РП у зразках простати після хірургічної резекції. Цей тест найбільш корисний при вирішенні питання щодо активного спостереження чи дефінітивного лікування при хворобі низького/середнього ризику.

Тест Decipher

Тест Decipher – це тест, базований на експресії мРНК, і має на меті отримання прогностичної інформації щодо послідуючої радикальної простатектомії. Він був розроблений для допомоги у передбаченні ризику метастатичної хвороби з надією прояснення процесу прийняття клінічного рішення після операції, а саме необхідності ад‘ювантного лікування.^[83] Нещодавній систематичний огляд доказової інформації щодо Геномічного класифікатора розшифрування виявив, що цей інструмент може передбачити несприятливу патологію, біохімічну невдачу, метастази, рак-специфічне виживання, і загальне виживання.^[84]

Враховуючи силу доказів, розшифрування є найбільш корисним для прийняття рішення щодо ведення хворих із РП середнього ризику та після оперативного лікування (число хворих, яке необхідно лікувати (number needed to treat – NNT) = 1,5-4).^[84] Американське товариство клінічної онкології стверджує, що молекулярні біомаркери тканин (включаючи розшифрування) можуть покращити стратифікацію ризику, коли поєднуються із клінічними параметрами.^[85] Оскільки проспекттивні дослідження все ще відсутні, їх використання повинно бути обмежено умовами, при яких результати вплинули б на прийняття рішення.^[85]

Патологічні знахідки і гістологічна градація

Більшість випадків РП патоморфологічно відносяться до аденокарцином. Аденокарциноми часто є мультифокальними пухлинами, які походять із залозистого епітелію простати.   Дрібноклітинні і перехідноклітинні карциноми, а також саркоми зустрічаються рідко. Для гістологічної градації аденокарцином, бал Глісона класифікує гістологічний вигляд тканини простати від 3 (визначається як найнижча градація злоякісної пухлини) до 5 (визначається як найвища градація злоякісної пухлини). Бал Глісона поєднує градації Глісона, які зустрічаються найчастіше. Сучасні гайдлайни також рекомендують включати третинні градації.

Не дивлячись на це, встановлена бальна система за Глісоном має деякі слабкі місця щодо потенціального надмірного лікування РП балу 6 за Глісоном або точності балу 7 за Глісоном.  Базовані на цих особливостях нові підходи були відображені у документі Міжнародної спільноти урологічних патологів (ISUP) у 2014р., які сумували бальну систему Глісона у п‘ять градаційних груп для подальшого розрізнення між клінічно важливим (Глісон > 6) і неважливим раком, а також підкреслили різницю між хворобою  із балом 7 за Глісоном (3+4) і балом 7 за Глісоном (4+3).^[86] ISUP градація групи 1 була встановлена для балів 2-6 за Глісоном,  ISUP 2 для балу 7 (3+4) за Глісоном, ISUP 3 для балу 7 за Глісоном (4+3), ISUP 4 для балу 8 за Глісоном (незалежно від комбінації), і ISUP 5 is для балів 9 -10 за Глісоном.^[87]

Визначення клінічної і патологічної стадії

Перебіг є гетерогенним і різниться від прихованих пухлин, що ростуть повільно і мають низький ризик метастазування, до дуже агресивних пухлин із метастазами, присутніми при встановленні діагнозу. У той час, коли найпоширенішими локаціями розповсюдження є кістки і лімфатичні вузли, вісцеральні і мозкові метастази також можуть зустрічатися, хоча і зрідка. Рак простати зазвичай категоризується відповідно до 2017 AJCC Tumor Node Metastasis (TNM) Класифікації злоякісних пухлин [див.  Таблицю 1].^[88] При визначенні клінічної стадії пухлин простати розрізняють локалізовані (T1 і T2), а також локально розповсюджені та метастатичні  (T3 and T4) пухлини.  Пухлини простати T1a і T1b – випадкові знахідки при трансуретральній резекції. Наразі, найбільш часто діагностуються раки простати, які не визначаються при пальпації (T1c) і виявляються на біопсії, яку зазвичай виконують через підвищений рівень ПСА.  Хоча пухлини  T1c і T2 зазвичай схожі за онкопроцесом , їхня різниця від пухлин T3 and T4 критична, тому що пухлини  T3 and T4 рідко виліковується проведенням тільки операції або тільки радіаційної терапії і потребують мультимодального лікування.^[89]

Таблиця 1. Критерії TNM Американського об’єднаного комітету з онкології ^[88]

Раки простати низького, середнього і високого ризику

Стратифікація ризику для локалізованого РП базується на рівні ПСА, балі за Глісоном і клінічній стадії пухлини.^[33] Згідно із класифікацією групи ризику за D´Amico, низький рівень РП визначається  як пухлини cT1c or cT2a, рівні ПСА < 10 нг/мл і ISUP градація 1 (бал за Глісоном < 7). Характеристики середнього ризику РП: пухлини cT2b, рівні ПСА 10-20 нг/мл і ISUP градація 2/3 (бал за Глісоном = 7).^[90] Високий ризик локалізованого РП визначається за cT2c, або рівні ПСА > 20 нг/мл і ISUP градації 4/5 (бал за Глісоном >7). Високий ризик локально розповсюдженої  групи:  будь-який рівень ПСА, будь яка градація ISUP grade, cT3-4, або cN+. Частота виживання без рецидиву варіюється від 90% у пацієнтів із РП низького ризику,   78% – середнього ризику і 68% – високого ризику [див. Таблицю 2].

Подальша субстратифікація цих груп ризику розроблялася впродовж двох десятиліть, і на сьогодні широко вживаються у крайньому разі дві субкатегорії для кожної групи ризику, які базуються на таких показниках, як кількість позитивних осередків тканин при біопсії і найбільший відсоток залучення кожного осередку. Ця стратифікація допомогла удосконалити прийняття рішеннь щодо лікування у відповідності до підходящого вибору активного спостереження і використання андроген пригнічуючої терапії (АПТ) у поєднанні із променевою терапією.

Таблиця 2. Підхід комбінованого стадіювання відповідно до класифікації груп ризику Д’Аміко^[90]

Лікування

Активне спостереження

Скринінг раку простати із використанням ПРД і ПСА призвів до великої кількості діагнозів, які іншим чином не були б виявлені. Виявлення цих раків на ранніх стадіях призвело до більш раннього лікування і серед молодих пацієнтів із великою ймовірною тривалістю життя, і літніх пацієнтів із супутніми захворюваннями.  Беручи до уваги відомі коротко- і довгострокові токсичності дефінітивного локального лікування, було розроблено стратегії відстрочення або повного уникнення початкового лікування. Для пацієнтів із хворобою низького ризику і ймовірною тривалістю життя більше 10 років, рекомендується активне спостереження. Тоді як у пацієнтів із коротшою ймовірною тривалістю життя і будь-якою стадії хвороби, рекомендовано розглянути паліативне лікування.  Активне спостереження має на меті запобігання токсичності лікування через запропонування  пацієнту регулярного нагляду (використовуючи ПРД, ПСА, повторну біопсію,  бпМРТ), не компрометуючи виживання.  Таким чином, лікування зазвичай пропонується тільки тоді, коли встановлено прогресію хвороби.

Багатоцентрове клінічне дослідження “ProtecT” рандомізувало чоловіків на групу із активним спостереженням (545 чоловіків),  групу хірургічного лікування (553 чоловіки) і групу радіотерапії (545 чоловіків). Це дослідження не виявило значної різниці (p=0.48) у смертності, специфічної для РП, через 10 років спостереження між групами лікування різних модальностей; Група активного спостереження мала 1,5 смерті на 1000 чоловіко-років; 95%ДІ, 0.4-2.2; група хірургічного лікування = 0,9 на 1000 чоловіко-років; 95% ДІ, 0.4-2.2; і група радітерапії = 0.7 на 1000 чоловік-років; 95% ДІ, 0.3-2.0.^[92] Однак, активне спостереження асоціювалися із вищою частотою прогресування хвороби (22.9 випадки на 1000 чоловіко-років; 95% ДІ, 19.0- 27.5; p<0.001) і метастазування (6.3 випадків на 1000 чоловіко-років; 95% ДІ, 4.5 – 8.8; p=0.004), у порівнянні із групами із радикальною простатектомією і радіотерапією.^[91]

Не дивлячись на це, визначення ідеальних кандидатів для активного спостереження і найкращих стратегій нагляду у рандомізованих контрольованих дослідженнях не існує.  Сучасні докази наводять на рекомендації щодо спостереження пацієнтів низького ризику, тому що відстрочення лікування у пацієнтів із середнім і високим ризиком доведено призводить до гірших наслідків. Оптимальні кандидати для активного спостереження мають мати більше, ніж 10 років очікуваної тривалості життя, стадію cT1-2, ПСА ≤10 нг/мл, бал за Глісоном ≤ 6, не більше 3 позитивних біопсій, і мінімальну кількість осередків залучення (≤ 50% раків на біопсію). Прийняття рішення про зміну активного спостереження на пильне очікування залежить від розвитку у пацієнта супутніх захворювань. У той час, коли потенціальні побічні ефекти активного спостереження, тривога пацієнта можуть скомпроментувати якість життя, вони повинні прийматися до уваги при прийнятті рішень. Нещодавно опубліковані дослідження показали підвищену у майже 3 рази частоту тривоги у пацієнтів при активному спостереженні у порівнянні із загальною (23% проти 8%).^[92] Більше того, тривога асоціювалася із депресією в популяції. (p=0.024).^[93] Однак, дослідження ProtecT не виявило значної різниці між дефінітивним лікуванням і спостереженням при визначення тривоги, депресії або якості життя у відношенні до загального здоров’я або раку.^[91]

Пацієнти молодшого віку або ті, що мають більше пухлинне навантаження із балом 6 за Глісоном в разі вибору активного спостереження повинні моніторуватися більш обережно. Стандартні протоколи активного спостереження, у відповідності до NCCN, включають визначення рівня ПСА не частіше, ніж раз на 6 місяців, ПРД не частіше, ніж раз на 12 місяців і повторну біопсію простати не частіше, ніж раз на 12 місяців.^[81] Однак, за клінічними показами, лікарям слід проводити визначення рівню ПСА, ПРД, або біопсію простати раніше.

Роль бпМРТ набирає сили як менш інвазивний метод і альтернатива біопсії. Виключення ускладнень у поєднанні із більш точною оцінкою прогресії хвороби переконує включити бпМРТ у протокол активного спостереження. бпМРТ також показало себе ефективним у передбачені рекласифікації росту раку при активному спостереженні із позитивним і негативним предиктивним значенням  83% (95%ДІ: 73-93) і 81% (95%ДІ: 71-91), відповідно.^[94] Інше проспективне дослідження, яке зараз проводиться у II фазі, фокусується на чутливості і специфічності бпМРТ у відношенні до 12-осередковій ТРУЗ для визначення підвищеної стадії у чоловіків при активному спостереженні.^[95]

Не існує даних, отриманих у рандомізованих контрольованих дослідженнях, щодо визначення оптимальних критеріїв припинення спостереження. На сьогодні, найбільш надійними факторами є підвищення градації за Глісоном (4 і вище), Підвищення кількості залучених осередків, підвищення щільності ПСА (ЩПСА, відношення рівня ПСА до об’єму простати), або підвищений ріст пухлини у будь-якому осередку. Хоча кінетика ПСА вивчалася ретроспективно, вона не вважається найбільш надійним предиктором прогресування хвороби. Пацієнти, які починають активне спостереження, повинні розуміти невизначеність виходу, асоційованого із ним, а також, що очікування прогресії хвороби може підвищити градацію їхньої групи ризику в разі переходу до дефінітивного лікування.    

Радикальна простатектомія 

Радикальна простатектомія (РПЕ) включає видалення усієї простати, сім‘яних міхурців і достатньої кількості навколишньої тканини із метою мінімізації ризику локального/віддаленого рецидиву. Метою цієї процедури є резекція пухлини при  збереженні, коли можливо, тримання сечі і потенції. РПЕ показала кращі результати виживання, специфічного для раку, у порівнянні із пильним очікуванням.^[96] Однак, коли ця процедура виконується пацієнту із обмеженою очікуваною тривалістю життя, вона може призвести до більшої шкоди, ніж користі.

Невідомо, чи є РПЕ кращою за активне спостереження для пацієнтів із раком низької градації (cT1-T2a, бал за Глісоном < 7,ПСА ≤ 10 на/мл).^[97] У порівнянні із пильним спостереженням, у пацієнтів, віком менше 65 років, яким була проведена РПЕ, спостерігалася зниження РП-специфічної смертності (ВР: 0.49, 95%CI: 0.31-0.79), і метастазування (ВР: 0.47, 95%CI: 0.32-0.70).^[98] При встановленні рекомендацій щодо проведення РПЕ, потрібно оцінити вірогідність клінічної прогресії, а також відносні ризики і користь операції. Пацієнти із значною очікуваною тривалістю життя і/або низькодиференційованими пухлинами повинні розглядатися як кандидати для локальної терапії, такої як хірургічне втручання.

Пацієнти із групи середнього ризику (cT2b, бал за Глісоном 7, ПСА 10-20 нг/мл), зазвичай розглядаються як прекрасні кандидати для РПЕ. В цей же час, дослідження PIVOT  (втручання у порівнянні із спостереженням при РП) показало відсутність різниці в загальній (ВР: 0.88, 95% ДІ: 0.71-1.08) і  РП-специфічній смертності  (ВР: 0.63, 95%ДІ: 0.36-1.09) у пацієнтів із РП низького і середнього ризику при 12-річному спостереженні.^[97]

Не дивлячись на це, субгруповий аналіз хвороби середнього ризику виявив що РПЕ призводила до відносного зниження загальної смертності, у порівнянні із спостереженням, на 31% (ВР: 0.69, 95%ДІ: 0.49-0.98). Аналізи, проведені на основі даних Національної бази даних раку (NCDB), виявили значні відмінності у базових характеристиках пацієнтів, де чоловіки із NCDB були молодші (60.3 і 67.0; p<0.001), здоровіші (індекс супутніх захворювань Charlson-Deyo 0: 93% і 56%; p < 0.001), а також вище співвідношення пацієнтів низького ризику (42% і 32%), ніж учасники, що були включені у дослідження  PIVOT, таким чином загрожуючи генералізації результатів.^[99] Подібні занепокоєння були виказані і щодо нещодавно опублікованих даних Центрального ракового реєстру госпіталів ветеранів.^[100] Скандинавське дослідження раку простати 4 (SPCG-4) – рандомізованй трайал РПЕ проти пильного спостереження у чоловіків із локалізованим РП – показало зниження смертності у групі втручання (ВР 0.56; 95% ДІ 0.41-0.77).^[101] Користь була найбільше виражена у чоловіків молодших 65 років (ВР 0.45) і чоловіків із хворобою середнього ризику (ВР 0.38).

Локалізований рак простати високого ризику (cT2c-cT3a, бал за Глісоном > 7, ПСА > 20 нг/мл) є гетерогенною категорію і прогноз значно відрізняється у пацієнтів цієї групи. Хірургічне лікування залишається опцією у цієї групи, однак, ці пацієнти можуть потребувати ад‘ювантної радіаційної терапії, і мають вищий ризик розвитку мікрометастазів. Оптимальний хірургічний кандидат у цій категорії ризику – це пацієнт із пухлиною малого об’єму, пухлиною, яка не фіксована до стінки тазу або сфінктеру уретри. Пацієнти з cT2c або cT3 або будь-яким ISUP > 3 мають високий ризик до екстрапростатичного розповсюдження (ЕПР), тому нервозберігаючі операції протипоказані у цієї популяції. При цьому, номограми і бпМРТ можут передбачити ЕПР і спрямувати рішення щодо нервозберігаючої операції.^[102,103] У пацієнтів із високим ризиком повинна проводитися розширена дисекція тазових лімфатичних вузлів (ДТЛВ), тому що ризик їх залучення досягає 15-40%. Розширена ДТЛВ (рДТЛВ) залишається золотим стандартом для встановлення стадії N і включає виділення вузлів на рівнях зовнішніх здухвинних судин, обтураторної ямки, медіально і латерально від внутрішньої здухвинною артерії, а також загальних здухвинній судин до сечоводів. Через додаткову травматичність операції, пацієнтів для рДТЛВ потрібно обирати більш ретельно. Для передбачення залучення лімфатичних вузлів при РП розроблені номограми.^[104-108] Пацієнти із локально прогресуючим раком (cT3a) мають підвищений ризик біохімічного рецидиву, який складає 56-78%.^[109,110]

Тому, ад’ювантна або рятівна радіаційна терапія з або без андроген-депривуючої терапії повинна бути розглянута у чоловіків із побічними факторами ризику рецидиву, включаючи позитивні края і при ≥pT3. У той час, коли не було проведено радомізованого контрольованого дослідження, яке б порівняло РПЕ із радіотерапію у пацієнтів із високим ризиком, результати РПЕ схожі із результатами радіотерапії із одночасною андроген-депривуючою терапією і перевищують результати тільки радіотерапії. У разі залучення лімфатичних вузлів, виявленого при операції, ад‘ювантна андроген-депривуюча терапія або радіотерапія показали кращі онкологічні виходи (загальне виживання і рак-специфічне виживання), особливо при залученні більше 2 вузлів.^[111] Більш того, ці пацієнти отримували кращі результати загального виживання (ВР: 1.84, 95%ДІ, 1.01-3.35), РП-специічного виживання (ВР: 4.09; 95%ДІ, 1.76-9.49), і  виживання без прогресії (ВР: 3.42; 95%ДІ, 1.96-5.98) в разі початку андроген-депривуючої терапії відразу після хірургічного лікування, у порівнянні із пацієнтами, у яких ад’ювантне лікування було відстрочене.

Радикальна простатектомія  асоціюється із ускладненнями, які можуть позначитися на якості життя пацієнта, найчастіше – нетримання сечі і сексуальна дисфункція. Тому, при розмові із пацієнтами, необхідно враховувати потенціальні ускладнення і порівнювати їх із ускладненнями інших опцій первинного лікування, таких як брахітерапія, зовнішньо-променева радіотерапія (ЗПРТ) і гормональна терапія.    Урологам слід збирати дані опитування пацієнтів до початку лікування і через певні інтервали часу, з метою порівняння результатів різних варіантів лікування,  через різні інтервали часу і при різних стадіях хвороби.^[112] Проспекттивні дослідження виявило що сексуальна дисфункція після РП була значно асоційована із віком пацієнта (p=0.001), рівнем ПСА (p=0.01) і збереження нервів під час операції (p=0.008); в той час як нетримання  сечі впливали рік пацієнта  (p=0.005) і належність до афроамериканської раси (p=0.03).^[113]

Нещодавне розвинення мінімально-інвазивних підходів таких як лапароскопічна (ЛРП) і робот-асоційована радикальна простатектомія (РАРП) надало пацієнтам альтернативи конвенційній відкритій хірургії. У 2009 році 61.1% простатектомій були РАРП.^[114] Перевагами РАПР є зменшення втрати крові, менша кількість ускладнень, коротший термін госпіталізації, але еквівалентні онкологічні і функціональні результати у порівнянні із відкритою РП.^[114-117] Вартість роботичної процедури вища ніж відкритої операції, але через відсутність онкологічних переваг (навіть при менший частоті позитивних країв), існує занепокоєння що вона має обмежені економічні переваги. Вища вартість може бути знижена підтриманням великої кількості операцій.^[118]

Дефінітивна радіотерапія

Радіотерапія є стандартною терапією першої лінії при локалізованому РП і найбільш розповсюдженим лікуванням РП у США.  Зовнішньо-променева радіотерапя (ЗПРТ) – варіант лікування пацієнтів із неметастатичним раком простати всіх груп ризику, тоді як низькодозова частотна брахітерапія рекомендується пацієнтам із РП низького ризику і у певних випадках хвороби проміжного ризику.

Зараз найбільш розповсюдженим методом застосування ЗПРТ є радіотерапія модульованої інтенсивності (РМІ), яка забезпечує більш конформне покриття цільового об‘єму і знижує дозу навколишніх органів, включаючи пряму кишку і сечовий міхур, у порівнянні із тривимірним конформальним опроміненням.^[33] Рандомізовані дослідження, які б порівняли РМІ із традиційною конформальною радіотерапією відсутні, але проспективні дані свідчать, що вона може знижувати токсичність щодо кишківника і сечового міхура. РМІ зазвичай комбінується із   щоденним контролем зображенням, при якому вживлені довірчі маркери використовуються для прицілення перед сеансом лікування. ЗПРТ може використовувати протони, а не рентгенівське випромінення; і в той час, як рандомізоване дослідження, що порівнює ці два підходи зараз у процесі проведення, залишається неясним, чи одна з цих модальністей є кращою за іншу.^[119]

На протязі минулого десятиріччя багато центрів доповіли про використання стереотактичної радіотерапії раку простати. Цей підхід використовує контроль зображенням і спеціалізовану імобілізацію для доставки значно більших розмірів фракцій до простати. Замість щоденних сеансів на протязі 8-9 тижнів, стереотактична радіаційна терапія тіла (СРТТ) може бути виконана за одну неділю лікування. Ранні дані щодо контролю хвороби показують, що цей підхід можна порівняти із іншими дефінітивними методами лікування, такими як хірургічне, брахітерапією або РМІ, із тимчасовим зниженням якості життя по відношенню до здоров’я, а саме функцію сечового міхура і кишківника на протязі перших трьох місяців лікування.^[120] Повне відновлення від токсичних ефектів лікування відбувається на протязі 6 місяців після СРТТ, із стабільною якістю життя по відношенню до здоров’я на протязі більше ніж 5 років.^[120]

Загальновживаним методом лікування є брахітерапія, за якої радіоактивні елементи встановлюється у простату через промежину. Вони забезпечують високу конформальну дозу і дозволяють підвищувати її, порівняно з  ЗПРТ.  Цей підхід вважається одним із найбільш економічно ефективних стратегій лікування РП (локалізованого РП низького ризику і РП сприятливого проміжного рівня).^[121] Через значно виражені симптоми затримки сечі внаслідок брахітерапії, вона зазвичай застосовується у чоловіків із кращою початковою функцію сечовипускання (міжнародний простатичний симптоматичний бал (МПСБ)   ≤12).

За певних обставин, поєднання ЗПРТ і низькодозової частотної брахітерапії, з або без андроген-пригнічуючої терапії показали більшу ефективність, ніж використання тільки ЗПРТ.  Ці знахідки отримані у дослідженні ACSENDE-RT (Androgen Suppression Combined With Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy – супресія андрогенів у поєднанні із вибірковою радіотерапією вузлів і підвищенням дози), що порівняло різні підходи до варіантів радіотерапії для хвороби середнього і високого ризику.^[122] Пацієнти із раком простати мали більшу вірогідність виживання без рецидиву після 5 років (89% і 77%), 7 років (86% і 71%), і 9 років (83% і 63%), в разі, якщо вони отримали буст із  йод-125 низькодозову частотну брахітерапію замість бусту ЗПРТ (ВР: 0.47; 95%ДІ: 0.29-0.76).^[122]

У пацієнтів із хворобою високого ризику використання ЗПРТ із брахітерапією асоціювалася із нижчим рівнем смертності від раку, у порівнянні із призначенням тільки ЗПРТ (3.9% і 5.3%; відрегульований ВР: 0.73; 95% ДІ: 0.55-0.95).^[123] І навпаки, пацієнти із раком простати проміжного ризику не обов’язково потребують додавання брахітерапії, адже ніяких позитивних ефектів комбінованого лікування не спостерігалося (відрегульований ВР): 0.83; 95%CI: 0.59-1.16).^[123]

Побічні ефекти радіотерапії коливається від тяжких ускладнень, включаючи шлунково-кишкову, сечостатеву, і сексуальну дисфункції, які можуть значно вплинути на якість життя. Високі дози, хоча і знижують ризик біохімічного рецидиву, також підвищують вірогідність пізніх токсичних ускладнень. Нещодавно опубліковане дослідження показало, що чоловіки молодші 60 років, яким проводилася брахітерапія з приводу раку простати, мали мінімальні шлунково-кишкові і сечостатеві симптоми впродовж 10 років спостереження.^[124] При порівнянні  РМІ і тривимірної конформальної радіотерапії, РМІ значно знижувала ризик шлунково-кишковий токсичності (13 до 5%, p<0.001). Однак, вірогідність постійної еректильної функції найвища після брахітерапії   (0.80; 95%ДІ: 0.64-0.96), менша після ЗПРТ (0.68; 95%ДІ: 0.41-0.95), і найменша після радикальної простатетомії (із збереженням нервів: 0.22; 95%ДІ: 0.0-0.53 і без збереження нервів: 0.16; 95%ДІ: 0.0-0.37).^[125]

Ці знахідки підтверджує інше дослідження, у якому радіотерапія позначалася на еректильній функції у меншому ступені, ніж оперативне лікування.^[126] Радіотерапія підвищує вірогідність розвитку вторинних онкологічних захворювань, таких як карцинома сечового міхура, прямої кишки, легені і саркоми тканин у області опромінення (6%, p=0.02) у порівнянні із радикальною простатектомією. Відносний ризик підвищується до 15% після 5 років і до 34% після 10 років. Іншими словами, 1 із 70 пацієнтів має ризик розвинення вторинного онкологічного захворювання, асоційованого із опроміненням, через 10 років після терапії.

Кріотерапія

Кріотерапія це альтернативний варіант лікування для пацієнтів із раком простати, яким не підходить хірургічне лікування або радіо терапія. Кандидати до кріоабляції мають підходити за критеріями: бал Глісона ≤ 7, ПСА ≤ 20 нг/мл, і об‘єм простати <40 мл.^[127] Початкові результати продемонстрували виживання без біохімічного рецидиву на рівні 61% через 7 років після кріоабляції у пацієнтів із раком простати низького ризику (поріг біохімічного рецидиву визначався як 0.5 нг/мл).^[128]

У рандомізованому клінічному досліженні, який порівняло ЗПРТ із кріотерапію, не виявлено різниці між загальним виживанням і виживанням без рецидиву, однак частота позитивних біопсій у групі кріоабляції була значно нижчою через 36 місяців спостереження (7.7 і 28.9%, p=0.0004).^[129] Ускладнення після кріоабляції включали (від найчастіших до менш частих): еректильну дисфункцію, нетримання сечі, а також обструкцію сечового міхура, яка потребувала подальшої трансуретральної резекції простати. У іншому дослідженні спостерігали біль у прямій кишці (26%), набряк калитки (12%), гематурію (6%), нетримання сечі (6%), а також інфекцію сечовивідних шляхів (3%) як ускладнення після кріоабляції.^[130]

Систематичний огляд, який порівнював результати лікування груп пацієнтів, яким виконувалася кріотерапія, а також радикальна простектомія із ЗПРТ виявило гірше виживання, специфічне для хвороби у групі кріотерапії,  але  однакове загальне виживання.^[118] Сучасні рекомендації включають застосування кріотерапії тільки у рамках клінічного дослідження або добре спланованого проспективного когортного дослідження.^[33]

Фокусований ультразвук високої інтенсивності

Фокусований ультразвук високої інтенсивності (ФУВІ) був затверджений у 2015р., не дивлячись на те, що його вже використовували більше 10 років у Канаді і за кордоном. У систематичному дослідженні результатів використання ФУВІ, виживання без прогресії коливалася від 63 до 87%, залежно від рівнів ПСА та даних біопсії, із середнім строком спостереження 12-24 місяці.^[131] У іншому дослідженні отримали виживання без біохімічного рецидиву у пацієнтів із РП низького ризику від 86 % і 76 % через 5 і 8 років, відповідно.^[132]

Нещодавне  мультицентрове дослідження п’ятирічних результатів лікування після ФУВІ, яке включало 625 чоловіків із неметастатичним клінічно значним РП виявило п‘ятирічне виживання без біохімічного рецидиву на рівні 88% (95%ДІ 85-91%), п’ятирічне виживання без метастазів – 98% (95%ДІ 97-99%), and 100% (95%ДІ 97-100%) – специфічне для РП виживання.^[133] ФУВІ асоціювалася із меншою токсичністю лікування, у as 98% (n=247) пацієнтів досягли утримання сечі, яке не потребувало спеціальної білизни.^[133]

У іншому дослідженні, яке включало 1002 пацієнтів, рівень стресового неутримання сечі 1-го ступеню, обструкція виходу із сечового міхура і гостра затримка сечі були на рівні 18.7%, 16.6% і 7.6%, відповідно. Більш того, у порівнянні із кріоабляцією, пацієнти після ФУВІ мали меншу частоту набряку калитки  (0% і 74.7%, p=0.008) і еректильної дисфункції через 12 місяців (65.6 і 88.0%, p=0.015).^[134] Пацієнти також мали значно нижчий  міжнародний простатичний симптоматичний бал (5.70 ± 3.53 і 9.04 ± 6.30, p=0.030) після ФУВІ, у порівнянні із пацієнтами після лікування кріоабляцією. Подібно до кріотерапії, ФУВІ рекомендується тільки для пацієнтів під пильним наглядом в умовах клінічних випробувань.^[33]

Андроген деприваційна терапія

Рак простати стимулюється андрогенами. На протязі 30 років, багато Радомізованих клінічних досліджень вивчали комбінацію АДТ і радіації. У чоловіків із несприятливою хворобою середнього і високого ризику, додавання АДТ до ЗПРТ покращує контроль хвороби і загальне виживання. У чоловіків із хворобою високого ризику АДТ (2-3 роки) може бути застосована у поєднанні із ЗПРТ і брахітерапією.^[33] Гормональна терапія (з або без радіотерапії) також може бути призначена після радикальної простатектомії у чоловіків із метастазуванням у лімфатичні вузли pN+.^[33] Тривалість АДТ ретельно вивчалися у чоловіків із хворобою високого ризику, і сучасним стандартом є 24-36 місяців, тоді як у чоловіків із хворобою низького ризику 4 місяці є достатніми.^[135]

У пацієнтів із РП низького ризику АДТ не має доведеної користі, тому що дослідження не виявили різниці у загальному виживанні (ВР: 1.07; 95%ДІ: 0.83-1.39) або смертності, специфічної для РП (ВР: 0.63; 95%ДІ: 0.21-1.92).^[136] При застосуванні АДТ як монотерапії, вона не покращувала п’ятнадцятирічне загальне або специфічне для РП виживання у чоловіків із локалізованою хворобою, тому для цих пацієнтів необхідна мультимодальна терапія.^[127,137] Однак, АДТ може розглядатися як монотерапія у чоловіків, яким протипоказане локальне лікування, або при відмові від нього, і з ЩПСА < 12 місяців і ПСА > 50 нг/мл, або у чоловіків із низькодиференційованими пухлинами.^[33,137]

Мультидисциплінарне лікування

Декілька досліджень виявили, що мультидисциплінарне лікування має вищі рівні задоволення у пацієнтів і кращі результати.^[138,139] У більшості випадків урологи, радіаційні онкології і медичні онкологи складають команду у мультидисциплінарній клініці РП.^[138] Нещодавно опубліковане дослідження продемонструвало позитивний ефект мультидисциплінарного ведення пацієнтів на остаточне прийняття рішень, у відношені до адекватного визначення стадії і лікування.^[139] У порівнянні із індивідуальними лікарями, пропорція пацієнтів під активним спостереженням була майже вдвічі більшою у мультидисциплінарних клініках (22% і 43%, p<0.001). Більш того, для більшості пацієнтів, які лікувалися у індивідуальних лікарів, радикальна простатектомія була першою опцією лікування РП (56% і 43%, p<0.001).^[138]

Беручи до уваги вищесказане, лікування РП ранньої стадії є непростим завданням через множинні підходи до лікування, включаючи хірургічне, радіаційне, системну терапію і активне спостереження. Прийняття рішення щодо лікування потребує глибокого консультування пацієнта щодо різних опцій і їх потенційних токсичностей, а також впливу на якість життя.

Тренди у лікуванні

Радикальна простатектомія була, традиційно, найпоширенішою формою лікування РП.^[140] На протязі останніх років променева терапія, особливо РМІ, набрала популярності до ступеню виникнення занепокоєння щодо керування технологіями лікарями і впливу цього на схеми лікування.^[141] У той же час, і з боку хірургії, роботичний підхід набув великої популярності, складаючи 85 відсотків операцій у США у 2013р., не дивлячись на занепокоєння щодо обмежених переваг  і надмірного прямого маркетингу на споживача.^[142] І насправді, застосування таких новітніх технологій, як РМІ і роботичної радикальної простатектомії, спостерігалися у пацієнтів, які навіть не потребували лікування, наприклад, чоловіки із обмеженою ймовірною тривалістю життя і/або із хворобою низького ризику.^[143,144]

Тим часом, застосування активного спостереження при хворобі низького ризику було низьким у 1990-2009 рр. (6.7%, 95%ДІ: 5.8-7.6),  але значно підвищилося до 40 відсотків у 2010-2013 рр. (40.4%, 95%ДІ: 34.9-45.9), згідно даних регістру  Стратегічного урологічного дослідження раку простати (CaPSURE). Ця зміна відображає сучасне занепокоєння щодо надмірного лікування пацієнтів, у яких рак простати ніколи не загрожуватиме життю, і узгоджується із протилежним трендом призначення АДТ у поєднанні із променевою терапією тільки для хворих із пухлинами середнього і високого ризику. Схожі тренди для хвороби високого ризику заключаються у більш частому застосуванні мультимодального ведення –  локального лікування, такого як радикальна простектомія, у поєднанні із променевою терапією; або променевої терапії із АДТ, ніж застосування терапії однієї модальності.^[145] Важливість цих знахідок відображає зміну парадигми лікування раку простати серед лікарів, із оптимізацією балансу між ступеню лікування, яке потрібне для поліпшення виживання і впливу на якість життя.

Підсумки

• Рак простати є найбільш частим позашкірним онкологічним захворюванням серед чоловіків на західній півкулі (не рахуючи рак шкіри).
• Перебіг раку простати зазвичай прихований, але значна кількість чоловіків продовжує помирати від раку простати кожного року.
• Скринінг раку простати, заснований на простат-специфічному антигені, піддається серйозні критиці через ризик гіпердіагностики і гіперлікування.
• Конфліктуючі докази щодо скринінгу підкреслюють необхідність спільного прийняття рішень.
• В останні роки з’явилися нові інструменти, такі як МРТ, які надалі покращують діагностику і лікування раку простати.
• Щодо лікування, стандартними опціями є активне спостереження, радикальна простатектомія із променевою терапією (включаючи брахітерапію та зовнішньо-променеву радіотерапію).
• Активне спостереження виникло як опція для раку простати низького ризику, на основі недавніх доказів високого рівня. З іншої сторони, локальна продвинутий рак простати здебільшого лікується мультимодальною терапією.

Рекомендації

1. Активне спостереження набуває все більшого визнання як стандарт лікування для локалізованого раку простати низького ризику.
2. Недавні рандомізовані дослідження лікування раку простати прояснили наші уявлення щодо різниці у якості життя і виживанні після лікування.
3. МРТ більше і більше використовується для діагностики і активного спостереження.
4. Новітні підходи до лікування, що фокусуються на найбільшому осередку, визначеному на методах зображення, з‘явилися як альтернатива стандартним методам дельфінітивної терапії.
5. Лікування раку простати високого ризику розвивається у напрямку мультимодального підходу, на основі доказів високого рівня.

Подяка

Автори і редактори із вдячністю визнають внесок попередніх авторів, Jonathan E. Rosenberg, MD, and Philip W. Kantoff, MD, У розвиток і написання цього розділу. До авторів попередніх видань не зверталися. Quoc-Dien Trinh має підтримку із необмеженого освітнього гранту від Vattikuti Urology Institute, Нагороди молодого дослідника імені Clay Hamlin, Фундації раку простати та Нагороди із розвинення кар‘єри  Genentech BioOncology від Фундації Conquer Cancer Американського Товариства Клінічної Онкології.  Lauren Harshman мала підтримку Нагороди молодого дослідника Фундації раку простати 2013 і Нагороди кар’єрного зростання від DF/HCC SPORE in Prostate Cancer (NIH/NCI P50CA090381-13).

Література

1. Institute NC. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Published 2016. Accessed.
2. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374-1403.
3. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021;71(1):7-33.
4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65(1):5-29.
5. Hemminki K. Familial risk and familial survival in prostate cancer. World journal of urology. 2012;30(2):143-148.
6. Stewart RW, Lizama S, Peairs K, Sateia HF, Choi Y. Screening for prostate cancer. Semin Oncol. 2017;44(1):47-56.
7. Leitzmann MF, Rohrmann S. Risk factors for the onset of prostatic cancer: age, location, and behavioral correlates. Clin Epidemiol. 2012;4:1-11.
8. Kheirandish P, Chinegwundoh F. Ethnic differences in prostate cancer. British journal of cancer. 2011;105(4):481-485.
9. Esposito K, Chiodini P, Capuano A, et al. Effect of metabolic syndrome and its components on prostate cancer risk: meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2013;36(2):132-139.
10. Schlaberg R, Choe DJ, Brown KR, Thaker HM, Singh IR. XMRV is present in malignant prostatic epithelium and is associated with prostate cancer, especially high-grade tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106(38):16351-16356.
11. Khodabandehloo M, Hosseini W, Rahmani MR, et al. No detection of xenotropic murine leukemia virus-related viruses in prostate cancer in Sanandaj, west of Iran. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 2013;14(11):6929-6933.
12. Rezaei SD, Hearps AC, Mills J, Pedersen J, Tachedjian G. No association between XMRV or related gammaretroviruses in Australian prostate cancer patients. Virology journal. 2013;10:20.
13. Lynch HT, Kosoko-Lasaki O, Leslie SW, et al. Screening for familial and hereditary prostate cancer. Int J Cancer. 2016;138(11):2579-2591.
14. Nicolosi P, Ledet E, Yang S, et al. Prevalence of Germline Variants in Prostate Cancer and Implications for Current Genetic Testing Guidelines. JAMA Oncology. 2019;5(4):523-528.
15. Page EC, Bancroft EK, Brook MN, et al. Interim Results from the IMPACT Study: Evidence for Prostate-specific Antigen Screening in BRCA2 Mutation Carriers. Eur Urol. 2019;76(6):831-842.
16. Cropp CD, Robbins CM, Sheng X, et al. 8q24 risk alleles and prostate cancer in African-Barbadian men. The Prostate. 2014;74(16):1579-1588.
17. Zhao CX, Liu M, Wang JY, et al. Association of 8 loci on chromosome 8q24 with prostate carcinoma risk in northern Chinese men. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 2014;14(11):6733-6738.
18. Meyer MS, Penney KL, Stark JR, et al. Genetic variation in RNASEL associated with prostate cancer risk and progression. Carcinogenesis. 2010;31(9):1597-1603.
19. Miar A, Hevia D, Munoz-Cimadevilla H, et al. Manganese superoxide dismutase (SOD2/MnSOD)/catalase and SOD2/GPx1 ratios as biomarkers for tumor progression and metastasis in prostate, colon, and lung cancer. Free radical biology & medicine. 2015;85:45-55.
20. Pettersson A, Graff RE, Bauer SR, et al. The TMPRSS2:ERG rearrangement, ERG expression, and prostate cancer outcomes: a cohort study and meta-analysis. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2012;21(9):1497-1509.
21. Concato J, Jain D, Uchio E, Risch H, Li WW, Wells CK. Molecular markers and death from prostate cancer. Annals of internal medicine. 2009;150(9):595-603.
22. Bookstein R, MacGrogan D, Hilsenbeck SG, Sharkey F, Allred DC. p53 is mutated in a subset of advanced-stage prostate cancers. Cancer research. 1993;53(14):3369-3373.
23. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). Jama. 2009;301(1):39-51.
24. Ilic D, Misso M. Lycopene for the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: a systematic review. Maturitas. 2012;72(4):269-276.
25. Richman EL, Kenfield SA, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Chan JM. Egg, red meat, and poultry intake and risk of lethal prostate cancer in the prostate-specific antigen-era: incidence and survival. Cancer prevention research. 2011;4(12):2110-2121.
26. Yang M, Kenfield SA, Van Blarigan EL, et al. Dietary patterns after prostate cancer diagnosis in relation to disease-specific and total mortality. Cancer prevention research. 2015;8(6):545-551.
27. Wang W, Yang M, Kenfield SA, et al. Nut consumption and prostate cancer risk and mortality. British journal of cancer. 2016;115(3):371-374.
28. Wilson KM, Balter K, Moller E, et al. Coffee and risk of prostate cancer incidence and mortality in the Cancer of the Prostate in Sweden Study. Cancer causes & control : CCC. 2013;24(8):1575-1581.
29. Dickerman BA, Markt SC, Koskenvuo M, Pukkala E, Mucci LA, Kaprio J. Alcohol intake, drinking patterns, and prostate cancer risk and mortality: a 30-year prospective cohort study of Finnish twins. Cancer causes & control : CCC. 2016.
30. Markt SC, Grotta A, Nyren O, et al. Insufficient Sleep and Risk of Prostate Cancer in a Large Swedish Cohort. Sleep. 2015;38(9):1405-1410.
31. Rider JR, Wilson KM, Sinnott JA, Kelly RS, Mucci LA, Giovannucci EL. Ejaculation Frequency and Risk of Prostate Cancer: Updated Results with an Additional Decade of Follow-up. Eur Urol. 2016.
32. Naji L, Randhawa H, Sohani Z, et al. Digital Rectal Examination for Prostate Cancer Screening in Primary Care: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Fam Med. 2018;16(2):149-154.
33. Mottet N, van den Bergh RCN, Briers E, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer-2020 Update. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol. 2021;79(2):243-262.
34. Force USPST. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Annals of internal medicine. 2008;149(3):185-191.
35. Drazer MW, Huo D, Eggener SE. National Prostate Cancer Screening Rates After the 2012 US Preventive Services Task Force Recommendation Discouraging Prostate-Specific Antigen-Based Screening. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015;33(22):2416-2423.
36. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. The New England journal of medicine. 2009;360(13):1320-1328.
37. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, 3rd, et al. Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. Journal of the National Cancer Institute. 2012;104(2):125-132.
38. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet. 2014;384(9959):2027-2035.
39. Shoag JE, Mittal S, Hu JC. Reevaluating PSA Testing Rates in the PLCO Trial. The New England journal of medicine. 2016;374(18):1795-1796.
40. Moyer VA. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Annals of internal medicine. 2012;157(2):120-134.
41. Barocas DA, Mallin K, Graves AJ, et al. The effect of the United States Preventive Services Task Force grade D recommendation against screening for prostate cancer on incident prostate cancer diagnoses in the US. The Journal of urology. 2015.
42. Force USPST. Prostate Cancer: Screening. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/prostate-cancer-screening#citation1. Published 2018. Accessed April 9, 2021.
43. Carter HB, Albertsen PC, Barry MJ, et al. Early detection of prostate cancer: AUA Guideline. The Journal of urology. 2013;190(2):419-426.
44. Society AC. American Cancer Society recommendations for prostate cancer early detection. http://www.cancer.org/cancer/prostatecancer/moreinformation/prostatecancerearlydetection/prostate-cancer-early-detection-acs-recommendations. Published 2015. Accessed.
45. Vickers AJ. Markers for the early detection of prostate cancer: some principles for statistical reporting and interpretation. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(36):4033-4034.
46. Filella X, Gimenez N. Evaluation of [-2] proPSA and Prostate Health Index (phi) for the detection of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC. 2013;51(4):729-739.
47. Catalona WJ, Partin AW, Sanda MG, et al. A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/ml prostate specific antigen range. The Journal of urology. 2011;185(5):1650-1655.
48. Parekh DJ, Punnen S, Sjoberg DD, et al. A Multi-institutional Prospective Trial in the USA Confirms that the 4Kscore Accurately Identifies Men with High-grade Prostate Cancer. Eur Urol. 2014.
49. Network NCC. NCCN Guidelines Version 2.2015 – Prostate Cancer Early Detection. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Published 2015. Accessed.
50. Stephan C, Klaas M, Muller C, Schnorr D, Loening SA, Jung K. Interchangeability of measurements of total and free prostate-specific antigen in serum with 5 frequently used assay combinations: an update. Clinical chemistry. 2006;52(1):59-64.
51. Eastham JA, Riedel E, Scardino PT, et al. Variation of serum prostate-specific antigen levels: an evaluation of year-to-year fluctuations. Jama. 2003;289(20):2695-2700.
52. Louie KS, Seigneurin A, Cathcart P, Sasieni P. Do prostate cancer risk models improve the predictive accuracy of PSA screening? A meta-analysis. Ann Oncol. 2015;26(5):848-864.
53. van der Leest M, Cornel E, Israël B, et al. Head-to-head Comparison of Transrectal Ultrasound-guided Prostate Biopsy Versus Multiparametric Prostate Resonance Imaging with Subsequent Magnetic Resonance-guided Biopsy in Biopsy-naïve Men with Elevated Prostate-specific Antigen: A Large Prospective Multicenter Clinical Study. Eur Urol. 2019;75(4):570-578.
54. Kasivisvanathan V, Rannikko AS, Borghi M, et al. MRI-Targeted or Standard Biopsy for Prostate-Cancer Diagnosis. New England Journal of Medicine. 2018;378(19):1767-1777.
55. Rouvière O, Puech P, Renard-Penna R, et al. Use of prostate systematic and targeted biopsy on the basis of multiparametric MRI in biopsy-naive patients (MRI-FIRST): a prospective, multicentre, paired diagnostic study. Lancet Oncol. 2019;20(1):100-109.
56. Drost FH, Osses DF, Nieboer D, et al. Prostate MRI, with or without MRI-targeted biopsy, and systematic biopsy for detecting prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2019;4(4):Cd012663.
57. Washino S, Okochi T, Saito K, et al. Combination of prostate imaging reporting and data system (PI-RADS) score and prostate-specific antigen (PSA) density predicts biopsy outcome in prostate biopsy naïve patients. BJU Int. 2017;119(2):225-233.
58. Xue J, Qin Z, Cai H, et al. Comparison between transrectal and transperineal prostate biopsy for detection of prostate cancer: a meta-analysis and trial sequential analysis. Oncotarget. 2017;8(14):23322-23336.
59. Xiang J, Yan H, Li J, Wang X, Chen H, Zheng X. Transperineal versus transrectal prostate biopsy in the diagnosis of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol. 2019;17(1):31.
60. Eichler K, Hempel S, Wilby J, Myers L, Bachmann LM, Kleijnen J. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review. The Journal of urology. 2006;175(5):1605-1612.
61. Donovan J, Hamdy F, Neal D, et al. Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technol Assess. 2003;7(14):1-88.
62. Campos-Fernandes JL, Bastien L, Nicolaiew N, et al. Prostate cancer detection rate in patients with repeated extended 21-sample needle biopsy. Eur Urol. 2009;55(3):600-606.
63. Rabets JC, Jones JS, Patel A, Zippe CD. Prostate cancer detection with office based saturation biopsy in a repeat biopsy population. The Journal of urology. 2004;172(1):94-97.
64. Stewart CS, Leibovich BC, Weaver AL, Lieber MM. Prostate cancer diagnosis using a saturation needle biopsy technique after previous negative sextant biopsies. The Journal of urology. 2001;166(1):86-91; discussion 91-82.
65. Merrimen JL, Jones G, Walker D, Leung CS, Kapusta LR, Srigley JR. Multifocal high grade prostatic intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic adenocarcinoma. The Journal of urology. 2009;182(2):485-490; discussion 490.
66. Epstein JI, Herawi M. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care. The Journal of urology. 2006;175(3 Pt 1):820-834.
67. Siddiqui MM, Rais-Bahrami S, Turkbey B, et al. Comparison of MR/ultrasound fusion-guided biopsy with ultrasound-guided biopsy for the diagnosis of prostate cancer. Jama. 2015;313(4):390-397.
68. Brock M, Roghmann F, Sonntag C, et al. Fusion of Magnetic Resonance Imaging and Real-Time Elastography to Visualize Prostate Cancer: A Prospective Analysis using Whole Mount Sections after Radical Prostatectomy. Ultraschall Med. 2014.
69. Eklund M, Jäderling F, Discacciati A, et al. MRI-Targeted or Standard Biopsy in Prostate Cancer Screening. New England Journal of Medicine. 2021;385(10):908-920.
70. Schwartz LH, Basch E. MR/ultrasound fusion-guided biopsy in prostate cancer: what is the evidentiary standard? Jama. 2015;313(4):367-368.
71. Pahwa S, Schiltz NK, Ponsky LE, Lu Z, Griswold MA, Gulani V. Cost-effectiveness of MR Imaging-guided Strategies for Detection of Prostate Cancer in Biopsy-Naive Men. Radiology. 2017;285(1):157-166.
72. Lotan Y, Haddad AQ, Costa DN, Pedrosa I, Rofsky NM, Roehrborn CG. Decision analysis model comparing cost of multiparametric magnetic resonance imaging vs. repeat biopsy for detection of prostate cancer in men with prior negative findings on biopsy. Urol Oncol. 2015;33(6):266.e269-216.
73. Aron M, Rajeev TP, Gupta NP. Antibiotic prophylaxis for transrectal needle biopsy of the prostate: a randomized controlled study. BJU Int. 2000;85(6):682-685.
74. Pepdjonovic L, Tan GH, Huang S, et al. Zero hospital admissions for infection after 577 transperineal prostate biopsies using single-dose cephazolin prophylaxis. World journal of urology. 2017;35(8):1199-1203.
75. Loeb S, Vellekoop A, Ahmed HU, et al. Systematic review of complications of prostate biopsy. Eur Urol. 2013;64(6):876-892.
76. Cook I, Angel JB, Vera PL, Demos J, Preston D. Rectal swab testing before prostate biopsy: experience in a VA Medical Center urology practice. Prostate cancer and prostatic diseases. 2015;18(4):365-369.
77. Moran BJ, Braccioforte MH, Conterato DJ. Re-biopsy of the prostate using a stereotactic transperineal technique. The Journal of urology. 2006;176(4 Pt 1):1376-1381; discussion 1381.
78. Zisman A, Leibovici D, Kleinmann J, Siegel YI, Lindner A. The impact of prostate biopsy on patient well-being: a prospective study of pain, anxiety and erectile dysfunction. The Journal of urology. 2001;165(2):445-454.
79. Chiu L-P, Tung H-H, Lin K-C, et al. Effectiveness of stress management in patients undergoing transrectal ultrasound-guided biopsy of the prostate. Patient Prefer Adherence. 2016;10:147-152.
80. Sartori DA, Chan DW. Biomarkers in prostate cancer: what’s new? Current opinion in oncology. 2014;26(3):259-264.
81. Network NCC. NCCN Guidelines Prostate Cancer. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed.
82. Knezevic D, Goddard AD, Natraj N, et al. Analytical validation of the Oncotype DX prostate cancer assay – a clinical RT-PCR assay optimized for prostate needle biopsies. BMC genomics. 2013;14:690.
83. Nguyen HG, Welty CJ, Cooperberg MR. Diagnostic associations of gene expression signatures in prostate cancer tissue. Current opinion in urology. 2015;25(1):65-70.
84. Jairath NK, Dal Pra A, Vince R, Jr., et al. A Systematic Review of the Evidence for the Decipher Genomic Classifier in Prostate Cancer. Eur Urol. 2021;79(3):374-383.
85. Eggener SE, Rumble RB, Armstrong AJ, et al. Molecular Biomarkers in Localized Prostate Cancer: ASCO Guideline. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2020;38(13):1474-1494.
86. Epstein JI, Zelefsky MJ, Sjoberg DD, et al. A Contemporary Prostate Cancer Grading System: A Validated Alternative to the Gleason Score. Eur Urol. 2016;69(3):428-435.
87. Epstein JI, Egevad L, Amin MB, Delahunt B, Srigley JR, Humphrey PA. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol. 2016;40(2):244-252.
88. Buyyounouski MK, Choyke PL, McKenney JK, et al. Prostate cancer – major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2017;67(3):245-253.
89. Brierley J.D. GM, Wittekind C. TNM classification of malignant tumors. 8 ed: Wiley-Blackwell; 2017.
90. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. Jama. 1998;280(11):969-974.
91. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. The New England journal of medicine. 2016;375(15):1415-1424.
92. Watts S, Leydon G, Eyles C, et al. A quantitative analysis of the prevalence of clinical depression and anxiety in patients with prostate cancer undergoing active surveillance. BMJ open. 2015;5(5):e006674.
93. Tan HJ, Marks LS, Hoyt MA, et al. The Relationship between Intolerance of Uncertainty and Anxiety in Men on Active Surveillance for Prostate Cancer. The Journal of urology. 2016;195(6):1724-1730.
94. Margel D, Yap SA, Lawrentschuk N, et al. Impact of multiparametric endorectal coil prostate magnetic resonance imaging on disease reclassification among active surveillance candidates: a prospective cohort study. The Journal of urology. 2012;187(4):1247-1252.
95. Martin NE. A Phase II, Prospective Study of MRI in the Reclassification of Men Considering Active Surveillance in Prostate Cancer. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01858688. Published 2013. Updated January 19, 2016. Accessed.
96. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. The New England journal of medicine. 2011;364(18):1708-1717.
97. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. The New England journal of medicine. 2012;367(3):203-213.
98. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. The New England journal of medicine. 2011;364(18):1708-1717.
99. Dalela D, Karabon P, Sammon J, et al. Generalizability of the Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) Results to Contemporary North American Men with Prostate Cancer. Eur Urol. 2016.
100. Barbosa PV, Thomas IC, Srinivas S, et al. Overall Survival in Patients with Localized Prostate Cancer in the US Veterans Health Administration: Is PIVOT Generalizable? Eur Urol. 2016;70(2):227-230.
101. Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H, et al. Radical Prostatectomy or Watchful Waiting in Early Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2014;370(10):932-942.
102. Steuber T, Graefen M, Haese A, et al. Validation of a nomogram for prediction of side specific extracapsular extension at radical prostatectomy. The Journal of urology. 2006;175(3 Pt 1):939-944; discussion 944.
103. de Rooij M, Hamoen EH, Witjes JA, Barentsz JO, Rovers MM. Accuracy of Magnetic Resonance Imaging for Local Staging of Prostate Cancer: A Diagnostic Meta-analysis. Eur Urol. 2016;70(2):233-245.
104. Cagiannos I, Karakiewicz P, Eastham JA, et al. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. The Journal of urology. 2003;170(5):1798-1803.
105. Godoy G, Chong KT, Cronin A, et al. Extent of pelvic lymph node dissection and the impact of standard template dissection on nomogram prediction of lymph node involvement. Eur Urol. 2011;60(2):195-201.
106. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, et al. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol. 2012;61(3):480-487.
107. Merhe A, Labban M, Hout M, et al. Development of a novel nomogram incorporating platelet-to-lymphocyte ratio for the prediction of lymph node involvement in prostate carcinoma. Urol Oncol. 2020;38(12):930.e931-930.e936.
108. Gandaglia G, Martini A, Ploussard G, et al. External Validation of the 2019 Briganti Nomogram for the Identification of Prostate Cancer Patients Who Should Be Considered for an Extended Pelvic Lymph Node Dissection. Eur Urol. 2020;78(2):138-142.
109. Hsu CY, Joniau S, Oyen R, Roskams T, Van Poppel H. Outcome of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single-institution experience. Eur Urol. 2007;51(1):121-128; discussion 128-129.
110. Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, Zincke H. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int. 2005;95(6):751-756.
111. Briganti A, Karnes RJ, Da Pozzo LF, et al. Combination of adjuvant hormonal and radiation therapy significantly prolongs survival of patients with pT2-4 pN+ prostate cancer: results of a matched analysis. Eur Urol. 2011;59(5):832-840.
112. Labban M, Briggs L, Cole AP, Trinh Q-D. Measuring What Matters: Patient-Reported Outcome and Experience Measures for Men Undergoing Radical Prostatectomy. European Urology Focus. 2021.
113. Sanda MG, Dunn RL, Michalski J, et al. Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors. The New England journal of medicine. 2008;358(12):1250-1261.
114. Trinh QD, Sammon J, Sun M, et al. Perioperative outcomes of robot-assisted radical prostatectomy compared with open radical prostatectomy: results from the nationwide inpatient sample. Eur Urol. 2012;61(4):679-685.
115. Gandaglia G, Abdollah F, Hu J, et al. Is robot-assisted radical prostatectomy safe in men with high-risk prostate cancer? Assessment of perioperative outcomes, positive surgical margins, and use of additional cancer treatments. Journal of endourology / Endourological Society. 2014;28(7):784-791.
116. Gandaglia G, Sammon JD, Chang SL, et al. Comparative effectiveness of robot-assisted and open radical prostatectomy in the postdissemination era. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(14):1419-1426.
117. Sammon JD, Karakiewicz PI, Sun M, et al. Robot-assisted versus open radical prostatectomy: the differential effect of regionalization, procedure volume and operative approach. The Journal of urology. 2013;189(4):1289-1294.
118. Ramsay C, Pickard R, Robertson C, et al. Systematic review and economic modelling of the relative clinical benefit and cost-effectiveness of laparoscopic surgery and robotic surgery for removal of the prostate in men with localised prostate cancer. Health Technol Assess. 2012;16(41):1-313.
119. Sheets NC, Goldin GH, Meyer AM, et al. Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. Jama. 2012;307(15):1611-1620.
120. King CR, Collins S, Fuller D, et al. Health-related quality of life after stereotactic body radiation therapy for localized prostate cancer: results from a multi-institutional consortium of prospective trials. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2013;87(5):939-945.
121. Ash D, Flynn A, Battermann J, de Reijke T, Lavagnini P, Blank L. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol. 2000;57(3):315-321.
122. Morris WJ, Tyldesley S, Pai HH, et al. ASCENDE-RT*: A multicenter, randomized trial of dose-escalated external beam radiation therapy (EBRT-B) versus low-dose-rate brachytherapy (LDR-B) for men with unfavorable-risk localized prostate cancer. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(7).
123. Muralidhar V, Xiang M, Orio PF, 3rd, et al. Brachytherapy boost and cancer-specific mortality in favorable high-risk versus other high-risk prostate cancer. Journal of contemporary brachytherapy. 2016;8(1):1-6.
124. Buckstein M, Carpenter TJ, Stone NN, Stock RG. Long-term outcomes and toxicity in patients treated with brachytherapy for prostate adenocarcinoma younger than 60 years of age at treatment with minimum 10 years of follow-up. Urology. 2013;81(2):364-368.
125. Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2002;54(4):1063-1068.
126. Fowler FJ, Jr., Barry MJ, Lu-Yao G, Wasson JH, Bin L. Outcomes of external-beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance, epidemiology, and end results areas. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1996;14(8):2258-2265.
127. Urology EAo. Guidelines on Prostate Cancer http://uroweb.org/wp-content/uploads/09-Prostate-Cancer_LR.pdf. Published 2015. Accessed.
128. Bahn DK, Lee F, Badalament R, Kumar A, Greski J, Chernick M. Targeted cryoablation of the prostate: 7-year outcomes in the primary treatment of prostate cancer. Urology. 2002;60(2 Suppl 1):3-11.
129. Donnelly BJ, Saliken JC, Brasher PM, et al. A randomized trial of external beam radiotherapy versus cryoablation in patients with localized prostate cancer. Cancer. 2010;116(2):323-330.
130. De La Taille A, Benson MC, Bagiella E, et al. Cryoablation for clinically localized prostate cancer using an argon-based system: complication rates and biochemical recurrence. BJU Int. 2000;85(3):281-286.
131. Aus G. Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer–a review. Eur Urol. 2006;50(5):927-934; discussion 934.
132. Crouzet S, Chapelon JY, Rouviere O, et al. Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients. Eur Urol. 2014;65(5):907-914.
133. Guillaumier S, Peters M, Arya M, et al. A Multicentre Study of 5-year Outcomes Following Focal Therapy in Treating Clinically Significant Nonmetastatic Prostate Cancer. Eur Urol. 2018;74(4):422-429.
134. Liu YY, Chiang PH. Comparisons of Oncological and Functional Outcomes Between Primary Whole-Gland Cryoablation and High-Intensity Focused Ultrasound for Localized Prostate Cancer. Annals of surgical oncology. 2015.
135. Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. The New England journal of medicine. 2009;360(24):2516-2527.
136. Jones CU, Hunt D, McGowan DG, et al. Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer. The New England journal of medicine. 2011;365(2):107-118.
137. Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, et al. Fifteen-year survival outcomes following primary androgen-deprivation therapy for localized prostate cancer. JAMA internal medicine. 2014;174(9):1460-1467.
138. Aizer AA, Paly JJ, Efstathiou JA. Multidisciplinary care and management selection in prostate cancer. Seminars in radiation oncology. 2013;23(3):157-164.
139. Pillay B, Wootten AC, Crowe H, et al. The impact of multidisciplinary team meetings on patient assessment, management and outcomes in oncology settings: A systematic review of the literature. Cancer treatment reviews. 2016;42:56-72.
140. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol. 2014;65(1):124-137.
141. Mitchell JM. Urologists’ use of intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer. The New England journal of medicine. 2013;369(17):1629-1637.
142. Leow JJ, Chang SL, Meyer CP, et al. Robot-assisted Versus Open Radical Prostatectomy: A Contemporary Analysis of an All-payer Discharge Database. Eur Urol. 2016;70(5):837-845.
143. Aizer AA, Gu X, Chen MH, et al. Cost implications and complications of overtreatment of low-risk prostate cancer in the United States. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2015;13(1):61-68.
144. Jacobs BL, Zhang Y, Schroeck FR, et al. Use of advanced treatment technologies among men at low risk of dying from prostate cancer. Jama. 2013;309(24):2587-2595.
145. Cooperberg MR, Carroll PR. Trends in Management for Patients With Localized Prostate Cancer, 1990-2013. Jama. 2015;314(1):80-82.