GMKA
Підтримати

Злоякісні пухлини тимуса

Онкологія

Автори

Expert image
Joseph D. Phillips, MD
Автор/-ка
Expert image
Matthew C. Carroll, MD
Автор/-ка
Expert image
Robin R. Cotter, MD
Автор/-ка
Expert image
Xavier P. Fowler, MD
Автор/-ка
Expert image
Michael J Wagner
Автор/-ка

Вступ

Пухлини тимуса є надзвичайно рідкісними. Так, до прикладу, у Сполучених Штатах серед усіх виявлених новоутворень вони складають лише від 0,2% до 1,5% [1], близько 1000 випадків цього захворювання виявляють щорічно у Європі [2]. Карциноми тимуса зустрічаються рідше, ніж тимоми, а їх частота складає від 0,2 до 0,5 на один мільйон [3].
Незважаючи на низьку загальну поширеність, пухлини тимуса є найрозповсюдженішою первинною пухлиною середостіння, на які припадає приблизно 50% від усіх утворень переднього середостіння [4].
Диференціальна діагностика утворень переднього середостіння проводиться із первинними пухлинами тимуса, лімфомами (~20% утворень переднього середостіння), пухлинами зародкових клітин (тератоми, семіноми та несеміномний рак зародкових клітин), ураженнями щитовидної або паращитовидної залози та метастазами новоутворень іншої локалізації.
Тимоми та карциноми тимуса походять з епітелію тимуса. Рівень захворюваності у чоловіків і жінок приблизно однаковий та зростає з віком. Найбільша розповсюдженість спостерігається у пацієнтів 65 років і старше, а у пацієнтів, молодших за 25 років, ці пухлини виявляються рідко [1]. Наявні дані про більшу поширеність тимом серед пацієнтів азіатського, тихоокеанського та африканського походження, що свідчить про потенційну генетичну схильність до утворення тимом у цих групах [1].

Симптоми

Приблизно половина випадків тимом асоційована з паранеопластичними синдромами [5]. Це пов’язано з роллю тимусу в створенні адаптивного імунітету, що в свою чергу сприяє розвитку у таких пацієнтів аутоімунних захворювань [1].
При порівнянні пацієнтів із тимомами зі здоровими пацієнтами контрольної групи було виявлено, що ймовірність розвитку аутоімунних захворювань упродовж життя у пацієнтів з тимомами є вищою (32,7% проти 2,4%; P < 0,001)[6]. Найчастішими аутоімунними порушеннями, повʼязаними з тимомами, є міастенія (24,5%), системний червоний вовчак (2,4%) та еритроцитарна аплазія (1,2%).
На ранніх стадіях тимоми часто є безсимптомними і діагностуються випадково під час обстежень. Найчастішими симптомами тимом є респіраторні скарги, як-от кашель, задишка або плевритоподібний/загрудинний біль. Оскільки тимоми мають схильність до локального розростання, то на пізніх стадіях захворювання прояви можуть бути повʼязані з інвазією сусідніх структур.
Синдром верхньої порожнистої вени може призвести до набряку обличчя та верхніх кінцівок. Ураження діафрагмального, поворотного гортанного нерва або симпатичного стовбура може спричинити параліч діафрагми, захриплість або синдром Горнера.

Діагностика

Для діагностики новоутворень переднього середостіння золотим стандартом є компʼютерна томографія. Первинна оцінка починається з КТ грудної клітки з внутрішньовенним контрастуванням, що допомагає виявити зв’язок пухлини з брахіоцефальною веною та магістральними судинами. У деяких випадках для подальшої диференціації шарів тканин можна застосовувати МРТ [7].
Тимоми розташовуються попереду від перикарда в середній та верхній загрудинній областях. Зазвичай вони повністю інкапсульовані, хоча 30-60% пухлин можуть мати інвазії капсули різного ступеня. На ранніх стадіях захворювання тимоми зазвичай являють собою добре обмежені круглі або овальні утворення.
Знайдені ознаки, що мають викликати занепокоєння щодо можливої інвазії пухлини, – часточкова структура, неправильні контури, наявність кальцифікатів та гіподенсивність. Більш агресивні типи пухлин у своїй структурі можуть мати крововилив чи некроз. Також можлива наявність інфільтрації суміжних структур [8]. Результати візуалізаційних досліджень можуть допомогти у диференціації процесу на I/II та III/IV стадії, що використовується для визначення доцільності неоад’ювантної терапії [9].
Відповідно до клінічних показів призначаються і лабораторні дослідження, як-от визначення рівнів бета-хоріонічного гонадотропіну людини, альфа-фетопротеїну, лактатдегідрогенази, антитіл до рецепторів ацетилхоліну, розгорнутий аналіз крові та дослідження функції щитовидної залози, що допоможе у звуженні спектру патологій, з якими проводитиметься диференціальна діагностика утворень переднього середостіння.
Для остаточного встановлення діагнозу тимоми необхідне патоморфологічне дослідження тканин. Невеликі пухлини без ознак інвазії спочатку видаляють, а потім встановлюють патологоанатомічний діагноз. Великі пухлини, які не піддаються повній резекції або мають ознаки інвазивності, перед початком лікування потребують патоморфологічної діагностики за допомогою пункційної чи хірургічної біопсії [10].
Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) гістопатологічно класифікує пухлини тимуса як типи A, AB, B (B1-3) або C.
  • Пухлини типів A і AB зазвичай є ранніми, пов’язані з міастенією та мають сприятливий прогноз.
  • Пухлини типу B, як правило, більш схильні до інвазії та мають помірний прогноз.
  • Пухлини типу С є карциномами тимуса. Вони часто агресивні та мають метастатичний потенціал [11,12,13].

Стадіювання

Зазвичай тимоми класифікують за системою стадіювання Масаока-Кога, заснованій на локально-регіонарних характеристиках пухлини [14]. Система стадіювання TNM була впроваджена в 2016 році і описана в «Посібнику з визначення стадії раку AJCC» [16].
Система TNM подібна до системи Масаока-Кога з гістологічною класифікацією ВООЗ, оскільки пухлини з агресивними гістологічними характеристиками мають більшу ймовірність метастазування.
Система стадіювання Масаока-Кога
Стадія МасаокаВизначення
Стадія 1Повністю інкапсульована пухлина без мікроскопічної інвазії капсули
Стадія 2A: Мікроскопічна транскапсульна інвазія
B: Макроскопічна інвазія в навколишні жирові тканини або явна адгезія до медіастинальної плеври чи перикарда без проростання
Стадія 3Макроскопічна інвазія в сусідні органи
A: Відсутність інвазії великих судин
B: Інвазія великих судин
Стадія 4A: Плевральні або перикардіальні метастази
B: Лімфогенна або гематогенна дисемінація
Адаптовано з Koga et al 1994 [14] та Wright 2020 [13]
Стадіювання TNM
Первинна пухлинаОпис
TXПервинну пухлину неможливо оцінити
T0Немає ознак первинної пухлини
T1Інкапсульована пухлина або наявність інвазії у середостінну жирову клітковину, можливе залучення медіастинальної плеври
A: Відсутність інвазії медіастинальної плеври
B: Інвазія медіастинальної плеври
T2Пряма інвазія перикарда
T3Інвазія в легені, брахіоцефальну вену, верхню порожнисту вену, діафрагмальний нерв, грудну стінку або лімфатичні (позаперикардіальні) судини легень
T4Інвазія в аорту, внутрішньоперикардіальну легеневу артерію, міокард, трахею або стравохід
Регіонарні лімфатичні вузли
NXРегіонарні лімфатичні вузли оцінити неможливо
N0Відсутcність ураження вузлів
N1Метастази в передній (перитимічний) лімфатичний вузол
N2Глибокі метастази у внутрішньогрудні або шийні лімфатичні вузли
Віддалені метастази
M0Відсутність плевральних, перикардіальних або віддалених метастазів
M1A: Окремі плевральні або перикардіальні вузли
B: Інтрапаренхіматозний вузол у легенях або віддалені метастази в інших органах
Адаптовано з Wright 2020 [13], Ahmad 2020 [15], Amin та інші 2017 [16]

Менеджмент

Тактика ведення пацієнтів з тимомами може включати оперативне втручання, променеву терапію, хіміотерапію або комбінацію цих методів. Стратегія лікування залежить від стадії захворювання і, що важливо, має узгоджуватись міждисциплінарною групою.
Хірургічне лікування
Хірургічне втручання є основним методом лікування тимом за умови можливості їх резекції. Резектабельність пухлини визначається насамперед за допомогою візуалізації та оцінки наявних супутніх захворювань, а також функціонального стану пацієнта. Усі пухлини І стадії та деякі пухлини стадії II/III піддаються резекції. Перед резекцією випадків стадії ≥II рекомендується провести мультидисциплінарне обговорення [10].
Основною метою лікування пухлин на ранніх стадіях захворювання є R0-резекція, оскільки вона має найбільший вплив на прогноз щодо відсутності рецидивів [13]. Якщо за результатами візуалізації основні характеристики вказують на наявність тимоми, то потреби у біопсії перед резекцією немає. Неоперабельна пухлина потребує проведення товстоголкової або хірургічної біопсії перед початком неоад’ювантного лікування.
Усі пацієнти, яким проводиться резекція тимоми, мають пройти передопераційне обстеження щодо наявності симптомів міастенії [10]. За умови їх присутності необхідно досягнути стану медикаментозної компенсації, оскільки у пацієнтів із неконтрольованими симптомами операція може призвести до міастенічного кризу.
Звичним стандартним хірургічним доступом при резекції тимоми є серединна стернотомія [17]. Цей метод забезпечує доступ до переднього середостіння, нижньої частини шиї та обох плевральних порожнин. Це ідеальний доступ для видалення великих пухлин, а також якщо за даними передопераційної візуалізації очікується складна резекція з інвазією в навколишні структури. Також у виконанні досвідчених хірургів можливий мінімально інвазивний підхід; упродовж тривалого часу застосовуються відеоторакоскопічна (VATS) і роботизована торакальна хірургія. З урахуванням того, що такий хірургічний підхід є відносно новим, ми поки не маємо даних щодо довгострокових перспектив; однак перші результати свідчать про еквівалентні онкологічні наслідки при використанні як відкритого, так і мінімально інвазивного підходів [13].
Зазвичай межами зони резекції для пухлин на ранніх стадіях є брахіоцефальна вена зверху, діафрагмальні нерви збоку, діафрагма знизу та перикард ззаду. Незалежно від доступу метою хірургічного втручання є повна (R0) резекція пухлини та всієї тканини тимуса, що має за необхідності включати резекцію перикарда та/або легень.
Незалежно від хірургічного доступу після завершення операції у передньому середостінні зазвичай розміщують дренаж. Згідно зі стандартами, якщо відновлення пацієнта проходить відповідно до очікуваного плану, його видаляють у ранньому (день 0 чи 1) післяопераційному періоді.
Пацієнти з міастенією gravis, особливо якщо вони потребували ургентного оперативного втручання чи мали поганий контроль симптомів, можуть потребувати спостереження у відділенні інтенсивної терапії. Інші пацієнти зазвичай потребують лише стандартного післяопераційного моніторингу.
Рання мобілізація, ретельна гігієна дихальних шляхів та адекватний контроль болю є ключовими компонентами раннього післяопераційного догляду. Пацієнти можуть бути виписані за умови самостійного пересування та адекватної корекції больових відчуттів. Часто пацієнтів, оперованих мінімально інвазивним доступом, можна виписувати наступного дня, а в деяких випадках – навіть в той самий день.
Довготривалий післяопераційний моніторинг включає періодичне виконання КТ грудної клітки з контрастуванням; щорічно – для пухлин низького ступеню злоякісності та частіше – для більш агресивних пухлин [13].
Стратегії променевої терапії
Як допоміжний засіб при лікуванні пухлин тимуса (що зазвичай є радіочутливими) може бути використана зовнішня променева терапія. Неоад’ювантне опромінення застосовується при виявленні ознак локальної інвазії пухлини. Існують дані, що неоад’ювантна терапія в таких випадках підвищує ймовірність радикальної резекції та знижує ризик локального рецидиву [18].
Після резекції рецидиви пухлини найчастіше є місцевими, що також свідчить про роль ад’ювантної променевої терапії [19,20]. Тож опромінення також може використовуватись як ад’ювантне лікування за наявності позитивних країв резекції або при більш пізніх формах раку (наприклад, стадії III і IV за Масаока) [21]. Переваги ад’ювантного опромінення для тимом II стадії за Масаока є незначними [22].
Насамкінець – радикальна променева терапія також може застосовуватись за умови неоперабельності пухлини [23].
Стратегії хіміотерапії
У різних випадках, як-от неоперабельні, не повністю видалені, гістологічно агресивні чи рецидивні пухлини тимуса, необхідне лікування хіміотерапією. Стандартним лікуванням є застосування першої лінії препаратів на основі платини [24].
Зрештою, можуть бути використані різноманітні схеми хіміотерапії – їх деталі виходять за межі даного розділу.
Консенсусні настанови з менеджменту тимом [11]
СтадіяСтратегія лікування
ІХірургічне лікування:
Повна хірургічна резекція тимуса. Усі тканини середостіння, обмежені діафрагмальними нервами збоку, діафрагмою знизу, щитовидною залозою зверху та перикардом і великими судинами ззаду, повинні бути резектовані.

Променева терапія: Не рекомендована.

Системна терапія: Не рекомендована.
ІІХірургічне лікування: Повна хірургічна резекція, як описано вище.

Променева терапія: Для стадії ІІА рутинна адʼювантна променева терапія не рекомендована. ЇЇ розглянути за умов високого ризику локального рецидиву, вузьких країв хірургічної резекції, спаяності пухлини з перикардом і наявності патології класу B за класифікацією ВООЗ.

Системна терапія: Не рекомендована.
ІІІОперабельна/потенційно резектабельна пухлина

Хірургічне лікування: Для пухлин стадії ІІІА оперативне втручання рекомендоване або як первинний етап, або після неоад’ювантного лікування. Для пухлини стадії IIIB рекомендується розглядати хірургічне лікування лише після неоад’ювантної терапії. Якщо під час операції діагностовано нерезектабельну пухлину, то тактика повинна змінитися на максимально можливе видалення пухлини із встановленням кліпс на краях резекції.

Неоад’ювантна променева та системна терапія: В цих випадках часто використовується хіміопроменева терапія, хоча її найкращий режим і  послідовність ще не зʼясовані.

Ад’ювантна променева терапія та системна терапія: Ад’ювантна променева терапія використовується часто. Для застосування адʼювантної хіміотерапії після резекції даних поки недостатньо.

Нерезектабельне захворювання:

Рекомендується застосування хіміотерапії водночас або з послідуючою променевою терапією.
IVРезектабельна стадія IVA

Дотримуйтесь рекомендацій щодо лікування III стадії захворювання. Хірургічне втручання рекомендоване лише за умови резекції плевральних і перикардіальних метастазів.

Нерезектабельна стадія IVA

Рекомендується застосування хіміотерапії водночас або з послідуючою променевою терапією.

Стадія IVB

Хірургічне лікування: Не рекомендоване.

Променева терапія: Варто розглядати у життєзагрожуючих ситуаціях або у якості паліативного лікування.

Системна терапія: Рекомендована.
Рецидив захворюванняХірургічне лікування: Варто розглядати у пацієнтів з локальним рецидивом.

Радіотерапія/системна терапія: Обидва види лікування можна вважати доречними  як окремо, так і в якості комбінованої терапії.

Протиріччя та обмеження

Враховуючи загальну рідкісність злоякісних новоутворень тимуса та нестачу проспективних рандомізованих даних, ця тема потребує подальших досліджень, оскільки є багато невизначених запитань. Зокрема необхідне подальше дослідження ролі ад’ювантної терапії при ІІ стадії захворювання, послідовності мультимодального лікування, користі від видалення пухлини при метастатичному захворюванні та оптимальної стратегії лікування рецидиву хвороби [11].

Прогноз

Пухлини тимуса зазвичай ростуть повільно і без віддаленого метастазування, що пояснює їх загалом сприятливий прогноз. Однак важливо зазначити, що деякі підтипи карциноми тимуса мають набагато більшу ймовірність поширення та гірший прогноз [25]. П’ятирічна виживаність на всіх стадіях становить для тимоми близько 78% і 40% – для карциноми [26].
Одне з великих досліджень визначає 10-річну виживаність серед пацієнтів з повною резекцією пухлини на рівні 80%, 78%, 75% і 42% відповідно до I, II, III і IV a стадії [25,27]. Незважаючи на тривале обговорення прогностичних факторів, найбільш вагомими визначальними ознаками на стадії захворювання є можливість повної резекції [25].

Підсумки

  • Злоякісні новоутворення тимуса зустрічаються вкрай рідко.
  • Тимоми на ранніх стадіях часто протікають безсимптомно і виявляються випадково під час візуалізаційних обстежень.
  • Запущена стадія тимоми може проявлятися симптомами, пов’язаними з інвазією сусідніх структур.
  • Приблизно половина всіх тимом пов’язана з паранеопластичним синдромом; найпоширенішим асоційованим захворюванням є міастенія.
  • КТ грудної клітки з внутрішньовенним контрастуванням є золотим стандартом для діагностики утворень переднього середостіння.
  • Гістологічна діагностика за допомогою товстоголкової або хірургічної біопсії необхідна лише у випадку, коли пухлина за результатами візуалізації вважається неоперабельною.
  • Традиційно тимоми класифікуються за системою стадіювання Масаока-Кога, що стадіює тимоми на основі локорегіонарних характеристик.
  • Стадіювання TNM включає систему гістологічної класифікації ВООЗ.
  • Пухлини з агресивними гістологічними характеристиками більш схильні до метастазування.
  • Варіанти лікування включають хірургічне втручання, променеву терапію, хіміотерапію або комбінацію цих методів. Тактика лікування залежить від стадії захворювання.
  • Повна хірургічна резекція тимуса та всієї тканини середостіння є основою лікування I стадії та актуальна для II/III стадій.
  • Неоад’ювантна променева терапія може бути розглянута у випадку потенційно резектабельного захворювання.
  • При неоперабельному захворюванні варто розглянути променеву та системну терапію.

Література:

  1. Engels EA. Epidemiology of Thymoma and Associated Malignancies. Journal of Thoracic Oncology. 2010 Oct;5(10):S260–5.
  2. Siesling S, van der Zwan JM, Izarzugaza I, Jaal J, Treasure T, Foschi R, et al. Rare thoracic cancers, including peritoneum mesothelioma. European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). 2012 May 1;48(7):949–60. 
  3. Marx A, Ströbel P, Badve SS, Chalabreysse L, Chan JKC, Chen G, et al. ITMIG consensus statement on the use of the WHO histological classification of thymoma and thymic carcinoma: refined definitions, histological criteria, and reporting. Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2014 May;9(5):596–611. 
  4. Strollo DC, de Christenson MLR, Jett JR. Primary Mediastinal Tumors. Part 1*. Chest. 1997 Aug;112(2):511–22.
  5. Auchincloss H, Mathisen D. Mediastinal Masses. In: Current Surgical Therapy, Thirteenth Edition. Elsevier; 2020. p. 879–84.
  6. Gadalla SM, Rajan A, Pfeiffer R, Kristinsson SY, Björkholm M, Landgren O, et al. A population-based assessment of mortality and morbidity patterns among patients with thymoma. International Journal of Cancer. 2011 Jun 1;128(11):2688–94.
  7. Markowiak T, Hofmann H-S, Ried M. Classification and staging of thymoma. Journal of Thoracic Disease. 2020 Dec;12(12):7607–12.
  8. Tomiyama N, Müller NL, Ellis SJ, Cleverley JR, Okumura M, Miyoshi S, et al. Invasive and noninvasive thymoma: distinctive CT features. Journal of Computer Assisted Tomography. 2001 May 1;25(3):388–93.
  9. Qu Y-J, Liu G-B, Shi H-S, Liao M-Y, Yang G-F, Tian Z-X. Preoperative CT findings of thymoma are correlated with postoperative Masaoka clinical stage. Academic Radiology. 2013 Jan 1;20(1):66–72. 
  10. Ettinger DS, Riely GJ, Akerley W, Borghaei H, Chang AC, Cheney RT, et al. Thymomas and thymic carcinomas: Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. 2013 May 1;11(5):562–76. 
  11. Falkson CB, Bezjak A, Darling G, Gregg R, Malthaner R, Maziak DE, et al. The Management of Thymoma: A Systematic Review and Practice Guideline. Journal of Thoracic Oncology. 2009 Jul;4(7):911–9.
  12. Marx A, Chan JKC, Chalabreysse L, Dacic S, Detterbeck F, French CA, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Thymus and Mediastinum: What Is New in Thymic Epithelial, Germ Cell, and Mesenchymal Tumors? Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2022 Feb 1;17(2):200–13.
  13. Wright C. Primary Tumors of the Thymus. In: Current Surgical Therapy, Thirteenth Edition. Elsevier; 2020. p. 885–89.
  14. Koga K, Matsuno Y, Noguchi M, Mukai K, Asamura H, Goya T, et al. A review of 79 thymomas: modification of staging system and reappraisal of conventional division into invasive and non-invasive thymoma. Pathology International. 1994 May 1;44(5):359–67. 
  15. Ahmad U. The eighth edition TNM stage classification for thymic tumors: What do I need to know? The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2020 Nov 12. 
  16. Amin et al. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed Springer International, 2017.
  17. Davenport E, Malthaner RA. The Role of Surgery in the Management of Thymoma: A Systematic Review. The Annals of Thoracic Surgery. 2008 Aug;86(2):673–84.
  18. Eng TY, Thomas CR. Radiation therapy in the management of thymic tumors. Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2005;17(1):32–40. 
  19. Yuan Z-Y, Gao S-G, Mu J-W, Xue Q, Mao Y-S, Wang D-L, et al. Long-term outcomes of 307 patients after complete thymoma resection. Chinese Journal of Cancer. 2017 May 15;36(1).
  20. Liu J, Govindarajan A, Williams TM, Kim J, Erhunmwunsee L, Raz D, et al. An Updated Review on Radiation Treatment Management in Thymus Cancers. Clinical Lung Cancer. 2022 Jul 20.
  21. Lim YJ, Kim HJ, Wu H-G. Role of postoperative radiotherapy in nonlocalized thymoma. Journal of Thoracic Oncology. 2015Sep;10(9):1357–63. 
  22. Jackson MW, Palma DA, Camidge DR, Jones BL, Robin TP, Sher DJ, et al. The Impact of Postoperative Radiotherapy for Thymoma and Thymic Carcinoma. Journal of Thoracic Oncology. 2017 Apr;12(4):734–44.
  23. Modh A, Rimner A, Allen PK, Greenfield B, Marom EM, Rice D, et al. Treatment modalities and outcomes in patients with advanced invasive thymoma or thymic carcinoma. American Journal of Clinical Oncology. 2016Apr;39(2):120–5. 
  24. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Thymomas and Thymic Carcinomas, Version 2. National Comprehensive Cancer Network; 2022. 
  25. Detterbeck FC, Parsons AM. Thymic tumors. The Annals of Thoracic Surgery. 2004May1;77(5):1860–9. 
  26. Rashid OM, Cassano AD, Takabe K. Thymic neoplasm: a rare disease with a complex clinical presentation. Journal of Thoracic Disease. 2013Apr;5(2):173–83. 
  27. Regnard J-F, Magdeleinat P, Dromer C, Dulmet E, De Montpreville V, Levi J-F, et al. Prognostic factors and long-term results after thymoma resection: A series of 307 patients. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1996;112(2):376–84.