Вибір антикоагулянтів у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю

Вступ

Тромбоз

• Хронічна ниркова недостатність призводить до оксидативного стресу, пошкодження ендотеліальних клітин і хронічного запалення, що сприяє тромбоутворенню через вивільнення мікрочастинок і тканинного фактора.
• Збільшена агрегація тромбоцитів через зміну фосфоліпідного шару.

• Підвищення рівнів фібриногену, FVIII, VWF, FXIII та інших маркерів тромбогенезу, таких як комплекс тромбін-анти-тромбін III.
• Знижена активність ADAMTS13 призводить до збільшення активності VWF.

• Збільшення активності інгібіторів плазміногену (PAI-1), що сприяє гіпофібринолізу і стійкості тромбів.
• Підвищений рівень D-димеру свідчить про посилене внутрішньосудинне згортання і фібриноліз.

Кровотечі

• Скупчення уремічних токсинів, таких як фенол, фенольна кислот та гуанідіноянтарна кислота (GSA), що перешкоджають первинному гемостазу.
• Порушення адгезії тромбоцитів до ендотелію через знижене зв’язування з VWF і дефіцит рецептора GPIb.
• Порушена агрегація тромбоцитів через уремічні токсини, що впливають на рецептор GPIIb/IIIa.
• Збільшений рівень тромбомодуліну, що інгібує генерацію тромбіну та сприяє розчиненню тромбів, підвищуючи ризик кровотеч.

• Знижене вироблення еритропоетину призводить до анемії, що знижує реологічний ефект еритроцитів і порушує взаємодію тромбоцитів з ендотелієм.
• Дефекти накопичувального пулу агоністів тромбоцитів у гранулах призводять до зниженої активації тромбоцитів.
• Використання рекомбінантного людського еритропоетину (rHuEPO) підвищує гематокрит і зменшує час кровотечі.

Замісна ниркова терапія

• Гемодіаліз (HD) і гемодіафільтрація (HDF) використовуються для видалення токсинів з організму. HD зазвичай використовується три рази на тиждень по 3-4 години на сеанс.
• Діаліз не завжди повністю виправляє гемостатичні порушення і може викликати подальші дисбаланси, зокрема тромбози та кровотечі.

Препарати

• Виведення НФГ відбуається майже повністю через ретикулоендотеліальну систему, з подовженням періоду напіввиведення у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю. Рекомендовано зниження дози на 33%.
• Варто проводити моніторинг аЧТЧ та утримувати у терапевтичному діапазоні (1.5-2.5) враховуючи індивідуальну варіабельність антикоагулянтної відповіді та нелінійну кінетику.
• Можливість моніторингу разом із відносно коротким періодом напіввиведення та доступністю специфічної та повної реверсії, робить НФГ привабливим варіантом для пацієнтів з високим ризиком кровотечі, НН або на гемодіалізі.

• Залежність НМГ від ниркового кліренсу подовжує період напіввиведення у пацієнтів з нирковою недостатністю. Ризик накопичення змінюється залежно від молекулярної ваги.
• Еноксапарин, надропарин і синтетичний пентасахарид фондапаринукс мають найменшу молекулярну масу та найдовший період напіввиведення, що призводить до більш високого ризику накопичення. Навпаки, тинзапарин має найбільшу молекулярну масу та найкоротший період напіввиведення, що призводить до найменшого ризику накопичення.
• НМГ можна вивести за допомогою мембран високого потоку, які використовуються при гемодіалізі (HD) або гемодіафільтрації (HDF).
• Для лікування антикоагулянтами у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю можна використовувати: моніторинг рівня анти-Ха (через 4 години після введення НМГ), зниження дози НМГ (наприклад, еноксапарину 1 мг/кг щодня для пацієнтів із кліренсом креатиніну (CrCl) <30 мл/ хв, бажано за схемою прийому двічі на день), або перехід на нефракціонований гепарин (НФГ).
• Однак рекомендації Американського гематологічного товариства (ASH) від 2018 року рекомендують не проводити рутинний моніторинг анти-Ха у пацієнтів з нирковою дисфункцією (CrCl <30 мл/хв) через погану стандартизацію та відтворюваність аналізу.

• Вимагають зниження дози приблизно на 20% у пацієнтів з нирковою недостатністю через зниження активності системи цитохрому P450.
• Варфарин не виводиться за допомогою діалізу через високий ступінь зв’язування з білками плазми.
• Пацієнтам, які перебувають на діалізі, рекомендується підхід “start low, go slow” з більш частим моніторингом МНВ, враховуючи флуктуації МНВ на початку терапії.
• Високий ризик розвитку кальцифілаксії і нефропатії, пов’язаної з антикоагулянтами (ARN).
• ARN частіше виникає протягом перших трьох місяців лікування антикоагулянтами. Тому рекомендується періодичний моніторинг функції нирок для всіх нових пацієнтів протягом перших трьох місяців антикоагулянтів і для пацієнтів з помірною або тяжкою ХХН після цього. ARN слід запідозрити у пацієнтів, які приймають антикоагулянти, у яких розвивається гостре ураження нирок (ГНН), особливо якщо немає очевидної причини на те, та якщо виявлена ​​гематурія.

• Різний ступінь ниркового виведення і ризику накопичення у пацієнтів з ХНН, найвищий для дабігатрану і найнижчий для апіксабану. Ці препарати також відрізняються за тим, наскільки вони зв’язуються з білками плазми, що пояснює, чому гемодіаліз може видалити 50%-60% дабігатрану, але лише невелику кількість інших DOAC (апіксабан 7%, едоксабан 9% і ривароксабан <1%) .
• В Європі DOACs протипоказані для пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl) <15 мл/хв) або тим, хто перебуває на діалізі. Проте Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) надає вказівки щодо застосування апіксабану та ривароксабану пацієнтам із фібриляцією передсердь (ФП) на ГД на основі фармакокінетичних даних.

• аЧТЧ, активований частковий тромбопластиновий час;
• ARN, нефропатія, пов’язана з антикоагулянтами;
• ІХС, ішемічна хвороба серця;
• dTT, розведений тромбіновий час;
• EMA, Європейське агентство з лікарських засобів;
• FDA, Управління з харчових продуктів і медикаментів;
• ШКФ, швидкість клубочкової фільтрації;
• ГІТ, гепарин-індукована тромбоцитопенрія;
• МНВ, міжнародне нормалізоване відношення;
• В/В, внутрішньовенно;
• PAD, захворювання периферичних артерій;
• PCC, концентрати протромбінового комплексу;
• П/Ш, підшкірно.