GMKA
Підтримати

Роль генетичного тестування та стратифікації ризику в профілактиці та скринінгу раку молочної залози

Онкологія
Читати англійською

Вступ

Наше розуміння раку молочної залози помітно змінилося з ранніх античних часів, коли ще Гіппократ у 460 р. до н.е. описував рак, як «крабоподібні пухлини, що містять чорну жовч». Розвиток сучасної медицини здійснив революцію у підході до діагностики та лікування раку молочної залози і за останні кілька десятиліть було досягнуто значних успіхів. Методи лікування значно покращилися, аби відповідати труднощам, які викликає цей вид злоякісних пухлин.
На жаль, незважаючи на всі зусилля в цій галузі, рак молочної залози залишається на першому місці серед онкологічних захворювань у жінок в Сполучених Штатах і на другому місці у всьому світі, становлячи 14% серед усіх летальних випадків раку щорічно. Рівень захворюваності все ще зростає, тому виникає питання щодо з’ясування факторів ризику, які впливають на розвиток хвороби. Історично було виявлено багато факторів ризику, включаючи вік, ендогенний естроген, замісну гормональну терапію, спосіб життя, сімейний анамнез та генетичну схильність серед інших факторів ризику.
Оскільки ризики розвитку раку молочної залози у жінок зростає, важливість профілактики раку молочної залози та скринінгу також зростає. У цьому короткому розділі ми розглянемо моделі стратифікації ризику, показання до генетичного тестування, різні генетичні мутації, які підвищують ризик виникнення раку молочної залози, а також їх вплив на рекомендації щодо скринінгу. Ми також підкреслимо важливість профілактики у жінок із підвищеним ризиком раку молочної залози.

Фактори ризику та стратифікація ризику

Згідно з глобальною статистикою щодо захворюваності на рак за 2020 рік, рак молочної залози залишається основною причиною смерті серед жінок [1]. Точна оцінка ризику раку молочної залози у жінки є важливою складовою при виборі того, який саме метод скринінгу буде найкращим для раннього виявлення та профілактики захворювання. Такі фактори ризику, як вік, етнічна приналежність та сімейний анамнез, відіграють важливу роль у визначенні ризику виникнення раку молочної залози.
Незважаючи на високу захворюваність на рак молочної залози у всьому світі, наявні методи прогнозування у жінок з високим ризиком, використовуються недостатньо [2]. Використання валідованих моделей допомагає кількісно визначити ступінь ризику виникнення раку молочної залози у жінок і, у свою чергу, надає точніші способи скринінгу жінок. При виборі найбільш точної моделі для конкретної людини важливо враховувати такі фактори як репродуктивне здоров’я, стан молочних залоз, генетичне тестування та розширений сімейний анамнез (за межами родичів першого ступеня). Моделі ризику раку молочної залози, такі як BCRAT, IBIS, BRCAPRO та BCSC, можна використовувати для оцінки ризику виникнення раку молочної залози протягом життя жінки та стратифікації груп ризику від помірного до високого [2,3]. Порівняння кожної моделі описано в таблиці 1.
Таблиця 1: Порівняння моделей ризику раку молочної залози
Введення данихBCRAT 2,3IBIS (V8) 2,3BRCAPRO 2,3BCSC 2,3
Анамнез пацієнтки    
Вік✔✔✔✔
Раса/етнічна приналежність✔✔✔✔
Репродуктивний анамнез✔✔  
     
Стан молочних залоз    
Щільність ✔ ✔
Попередня біопсія✔✔ ✔
Патологія✔✔  
     
Генетичне тестування    
BRCA1 чи BRCA2 ✔✔ 
Інші гени високого ризику    
SNP або полігенні оцінки ризику ✔  
     
Сімейний анамнез    
Чи було захворювання на рак у родичів першого ступеня споріднення✔✔✔✔
Чи було захворювання на рак у родичів другого ступеня споріднення ✔✔ 
Вік початку захворювання ✔✔ 
Генетичне тестування ✔✔ 
     
Точність моделі ризикуO/E: 0.98O/E: 0.84O/E: 0.94O/E: 0.97
 PPV: 0.029PPV: 0.026PPV: 0.026PPV: 0.029
 NPV: 0.987NPV: 0.987NPV: 0.987NPV: 0.988
     
O/E = співвідношення спостережуваних і очікуваних випадків; PPV = позитивне прогностичне значення; NPV = негативне прогностичне значення.
Скринінг молочних залоз за допомогою мамографії залишається золотим стандартом у зниженні смертності, пов’язаної з раком молочної залози на 40% у жінок з середнім ризиком у віці 40-75 років [4]. При проведенні стратифікації тих, хто має високий ризик захворювання на рак молочної залози, важливо розуміти середній ризик в популяції. Згідно з останніми даними SEER Cancer Statistics Review, ризик виникнення раку молочної залози в Сполучених Штатах становить 12,9% [5]. NCCN рекомендує жінкам, у яких ризик виникнення раку молочної залози протягом життя становить 20% або вище, розглянути можливість проведення магнітно-резонансної томографії молочної залози (МРТ) на додаток до щорічних мамографій, як частину програми скринінгу на рак молочної залози [6]. МРТ молочної залози є більш чутливим методом для виявлення пухлин та може виявити рак на ранній стадії у жінок з високим ризиком.
Генетична схильність до раку молочної залози також є важливим фактором при оцінці загального ризику виникнення раку молочної залози та вибору методу скринінгу. За оцінками, 5-10% випадків раку молочної залози пов’язані з однією або кількома генетичними мутаціями [7]. Генетичне тестування може допомогти визначити, чи має людина таку мутацію а, отже, чи має підвищений ризик розвитку раку молочної залози. Під час прийняття рішення про доцільність генетичного тестування для пацієнта, слід враховувати дані анамнезу та сімейний анамнез. Генетичне консультування може допомогти пацієнтам та медичним працівникам у визначенні необхідності проведення генетичного тестування. Покази до проведення генетичного тестування та консультування наведено в таблиці 2.
Таблиця 2: Показання до генетичного тестування
Особистий анамнез раку молочної залози (поточний або попередній)8Рак молочної залози в сімейному анамнезі8
Вік початку захворювання < 45 роківЗдорова особа має родича першого або другого ступеня споріднення, який відповідає критеріям, наведеним ліворуч
Вік початку захворювання 45-50 років ТА:
• Невідомий/обмежений сімейний анамнез
• Множинність пухлин
• Сімейний анамнез на рак молочної залози, яєчників, підшлункової залози або передміхурової залози в таблиці 2: показання до генетичного тестування		Родич першого ступеня з раком підшлункової залози або простати в анамнезі, який не може пройти генетичне тестування
Вік початку захворювання > 51 років ТА:
• Наявність у сімейному анамнезі раку молочної залози у віці < 50 р. або будь-який рак грудної залози у чоловіків
• Рак яєчників, підшлункової залози або передміхурової залози в сімейному анамнезі (метастатичний, група високого або дуже високого ступеня тяжкості)
• Множинні первинні пухлини молочної залози > 3
• Двоє чи більше родичів із раком молочної залози або простати в будь-якому віці		Здорова особа з  ризиком > 5% може бути носієм гену BRCA 1 або 2 через використання ймовірнісної моделі (IBIS, BRCAPro, CanRisk)
У будь-якому віці:
• Потрійно-негативний рак молочної залози
• Дольковий рак молочної залози із особистим або сімейним анамнезом дифузного раку шлунка
• Системне лікування метастатичного раку молочної залози або ад’ювантна терапія
• Рак грудної залози у чоловіків
• Близький родич чоловічої статі із раком грудної залози		 
Приналежність до євреїв-ашкеназі 

Спадковий рак молочної залози

Коли пацієнта визначено як потенційного кандидата на генетичне тестування, можна використати технологію секвенування ДНК наступного покоління для встановлення діагнозу спадкового раку молочної залози на молекулярному рівні. Для оцінки ДНК та пошуку мутацій, можна використовувати зразок крові або слини. Зміни в деяких генах збільшують ймовірність розвитку раку молочної залози. Вважається, що приблизно 30% спадкових захворювань молочної залози та яєчників спричинені специфічними варіантами генів, переважно BRCA 1 або BRCA 2 [9].
Однак існує багато інших генів, асоційованих з раком молочної залози, які так само збільшують ймовірність розвитку спадкового захворювання. Використовуючи генетичне тестування для виявлення жінок із ризиком розвитку спадкового раку молочної залози, можна вжити певних заходів для його зменшення. Важливо, щоб після генетичного тестування та встановлення діагнозу, було проведена консультація аби пацієнти повністю усвідомлювали ризик для себе, а також ризик для членів родини. У цьому розділі буде розглянуто лікування кількох аутосомно-домінантних спадкових захворювань молочної залози.

Синдром спадкового раку молочної залози та яєчників

Патогенні варіанти генів BRCA 1 і BRCA 2 вказують на наявність у пацієнта синдрому спадкового раку молочної залози та яєчників (HBOC). Абсолютний ризик виникнення первинного раку молочної залози у жінок-носіїв генів BRCA1 і BRCA2 перевищує 60%, а ризик розвитку повторної пухлини становить приблизно 16-40%, якщо в анамнезі вже був рак молочної залози [10,11]. Менеджмент ризику виникнення раку молочної залози включає варіанти посиленого скринінгу, профілактичного хірургічного втручання та хіміопрофілактики.
Для тих, хто обирає скринінг, рекомендації включають клінічне обстеження молочних залоз кожні 6-12 місяців, починаючи з 25 років; щорічне МРТ молочних залоз (бажано) або мамографію з або без УЗД, якщо МРТ недоступне, для осіб віком від 25 до 29 років або ж індивідуалізовано на основі найбільш раннього віку виявлення раку в сімейному анамнезі. УЗД молочної залози є більш чутливим методом скринінгу раку у 25–29-річних жінок і в жінок із щільною структурою молочних залоз порівняно з мамографією. УЗД слід використовувати жінкам із високим ризиком, коли МРТ недоступне. Особам віком від 30 до 75 років рекомендовано проходити щорічну мамографію та МРТ молочних залоз. Лікування слід розглядати на індивідуальній основі для осіб старше 75 років. Слід розглянути профілактичну мастектомію. Проте, також існують хіміопрофілактичні препарати для зниження ризику розвитку раку молочної [10,11].

Синдром спадкового дифузного раку шлунка

Патогенні варіанти гена CDH1 вказують на те, що у пацієнта спадковий синдром дифузного раку шлунка. Ген CDH1 пов’язаний із збільшенням ризику розвитку раку шлунка та молочних залоз. Абсолютний ризик виникнення раку молочної залози становить 41-60% і пов’язаний зі схильністю до розвитку лобулярного типу пухлини [12,13].
Ген CDH1 асоціюється з дифузним раком шлунка. Однак, частота виникнення раку залежить від конкретного ідентифікованого варіанту гену. За оцінками, рак шлунка розвивається у 83% жінок і 67% чоловіків до 80 років, що є носіями цього гену. Середній вік діагностики раку шлунка становить 37 років [14].
Менеджмент ризику раку молочної залози включає щорічне проведення мамографії з урахуванням томосинтезу та МРТ молочної залози з контрастом, починаючи з 30 років. Можна також розглянути редукційну мастектомію (РМ). Однак цей метод потрібно обирати виходячи з сімейного анамнезу [12,13]. Акцентують увагу на тому, що при наявності ризику розвитку синдрому спадкового дифузного раку шлунку, необхідно звернутися до відповідних спеціалістів.

PALB2

 Жінки з патогенним варіантом гену PALB2 мають орієнтовний ризик розвитку грудей протягом усього життя між 41-60%, з вищим ризиком для тих, хто має у сімейному анамнезі рак молочної залози [15,16,17]. Одне дослідження показало, що особи з патогенним варіантом PALB2 мають 10% ризик розвитку раку контралатеральної молочної залози протягом п’яти років після діагностики первинної пухлини [18].
Менеджмент має базуватися на основі сімейного анамнезу та включає щорічне проведення мамографії з урахуванням томосинтезу та щорічні МРТ молочної залози, починаючи з 30 років. Можна також розглянути варіант РМ або хіміопрофілактику [15,16,17].

Синдром Коудена

Синдром Коудена спричинений мутаціями в гені PTEN і пов’язаний з підвищеним ризиком розвитку кількох видів раку, зокрема раку молочної залози, щитовидної залози та матки. Інші види раку, які були виявлені у людей з геном PTEN, включають колоректальний рак, рак нирки, меланому та пухлину мозку, що називається хворобою Лермітта-Дюкло (диспластична гангліоцитома мозочка, повільно зростаюча гамартома). Ризик виникнення раку молочної залози для пацієнтів з синдромом Коудена оцінюється від 40 до 60%, але за іншими оцінками потенційно може бути вище 60%.
Скринінг включає щорічне проведення мамографії з урахуванням томосинтезу та МРТ молочної залози з контрастуванням, починаючи з 35 років або за 5-10 років до віку, коли було діагностовано рак молочної залози у наймолодшого члена родини. Слід обговорити можливість проведення редукційної мастектомії у жінок з патогенним/імовірно патогенним варіантом гену [19-22].

Синдром Лі Фраумені

 Патогенні мутації в гені TP53 викликають рідкісний спадковий рак високого ризику, відомий як синдром Лі Фраумені (СЛФ). Найбільш тісно пов’язані пухлини з СЛФ – це саркома м’яких тканин, остеосаркома, ранній рак молочної залози, пухлини мозку та адренокортикальна карцинома.
Ці види раку становлять близько 70% усіх пухлин, пов’язаних з СЛФ. На додачу, в осіб із цим захворюванням повідомлялося про виникнення інших видів раку. До них відносяться рак шлунково-кишкового тракту (колоректальний, стравоходу, підшлункової залози, шлунка), рак сечостатевої системи (нирково-клітинний рак, карцинома, рак ендометрія, яєчників і передміхурової залози), лейкози і лімфоми. Пов’язаний з СЛФ, рак часто виникає в дитинстві або в молодому віці. За оцінками, ризик виникнення раку становить 50% залежно від віку до 30 років і 90% віком до 60 років. Вважається, що ризик захворювання на рак у жінок протягом життя наближається до 100%, враховуючи високий ризик виникнення раку молочної залози в пременопаузі.
Менеджмент раку молочної залози включає:
  1. Клінічне обстеження молочних залоз кожні 6-12 місяців, починаючи з 20 років або у віці, коли було діагностовано рак у наймолодшого члена родини, якщо діагноз діагностовано до 20 років;
  2. Щорічне проведення МРТ молочної залози або мамографії, якщо МРТ недоступна для осіб віком від 20 до 29 років (індивідуально на основі сімейного анамнезу);
  3. Щорічна мамографія з урахуванням томосинтезу та МРТ молочної залози для осіб віком 30-75 років. Менеджмент має розглядатися індивідуально для осіб старше 75 років. Пацієнтам слід розглянути можливість проведення редукційної мастектомії [23,24].

Гени, пов’язані із середнім ризиком розвитку раку молочних залоз

Вважається, що жінки, які мають патогенні мутації в генах, пов’язаних із середнім ризиком, таких як: ATM, CHEK2, RAD51C і RAD51D – ризик розвитку раку молочної залози протягом життя становить 15-40%. Немає достатніх доказів, щоб рекомендувати профілактичну мастектомію при носійстві будь-якого з цих генів. Менеджмент повинен базуватися на даних сімейного анамнезу. Однак, скринінгову мамографію з урахуванням томосинтезу на додаток до МРТ молочної залози з контрастуванням рекомендовано починати з 40 років у тих, хто є носієм певних варіантів ATM або CHEK2 [25-30].

Обмеження генетичного тестування та оцінка високого ризику розвитку виникнення раку молочних залоз

Традиційно визначення одного гена у пацієнток, що відповідали певним критеріям, було стандартом. Визначення специфічного гену базувалося на типі раку. Однак сьогодні, завдяки значному здешевленню секвенування для визначення множинних генів, цей підхід було змінено. У 2015 році мультигенне панельне тестування (МГПТ) було проведено у приблизно двох третинах випадків, що проходили генетичне тестування, тоді як визначення тільки BRCA1/2 було призначено лише в одній третині випадків [31].
Обмеження, що існують як при генетичному тестуванні, так при використанні моделей для оцінки високого ризику виникнення раку молочних залоз, були розглянуті в цьому розділі. Обмеження включають недостатню обізнаність, нерозуміння пенетратності в генах у великій вибірці та висока частота варіантів невідомої значимості. Випадки мутацій клітин зародкової лінії, які пов’язані з ризиком виникнення раку молочної залози, походять від неіспаномовного білого населення [32].
Більше того, незважаючи на важливість генетичного консультування, охоплення генетичним тестуванням є нерівномірним серед різних груп пацієнтів, причому тестування є особливо недоступним серед меншин. Прикладом може служити афроамериканська громада, у якій спостерігається недостатнє використання цих методів, але вищий ризик мутацій BRCA.
Нарешті, підвищення обізнаності та надання інформації про результати тестування залишається викликом. Негативний результат генетичного тесту не означає, що пацієнтка не має високого ризику. Таким чином, використання моделей ризику розвитку раку молочної залози все ще може бути корисним для пацієнток при створенні точних рекомендацій щодо скринінгу. Важливо, щоб пацієнтки також розуміли недоліки, переваги та обмеження генетичного тестування. Тим, хто планує пройти тестування, настійно рекомендується генетичне консультування до та після тестування.

Профілактика залишається ключовою

Якщо жінка знаходиться в групі високого ризику, доцільно зосередитися на профілактиці, а не на лікуванні наслідків. Як згадувалося вище, двостороння мастектомія є варіантом профілактики, якщо ризик у жінки вважається високим (зазвичай >50%) і це зазвичай пов’язано з генетичною схильністю. Однак, у більшості інших жінок, в яких підвищений ризик раку молочної залози є вторинним по відношенню до сімейного анамнезу, атипової гіперплазії та інших станів, хіміопрофілактика з ендокринною терапією є рекомендованим підходом. Кілька препаратів було схвалено, включаючи тамоксифен, ралоксифен та інгібітори ароматази. Було показано, що тамоксифен знижує ризик інвазивного раку молочної залози на 40%, інгібітори ароматази можуть знизити ризик до 60%. Однак ці ліки мають кілька побічних ефектів. Відомо, що тамоксифен підвищує ризик тромбоемболічних ускладнень, а також спричиняє підвищення ризику виникнення раку ендометрію. Інгібітори ароматази частіше спричиняють артралгії, міалгії, а також втрати щільності кісткової тканини. [33-35]
Недостатнє використання цих ліків через їх погану репутацію залишається проблемою. Самі пацієнти не бажають впродовж багатьох років приймати ліки, особливо з огляду на їх побічні ефекти. Залишається складним завдання підвищити обізнаність і покращити доступ жінок до клінік, що проводять правильну стратифікацію ризиків та використовують ефективні хіміопрофілактичні засоби, а також моніторують побічні ефекти.
Нарешті, слід підкреслити важливість зміни способу життя та дотримання правильного харчування, як ключових факторів для зниження ризику розвитку раку молочної залози. Доведено, що фізичні вправи знижують ризик виникнення раку молочної залози. Дотримання здорової дієти та обмеження споживання алкоголю також пов’язують із зниженням ризику. [36-38]

Висновок

Оцінка ризику раку молочної залози у жінки залишається складним завданням та вимагає індивідуального підходу. Важливо пояснити кожній жінці індивідуальні ризики та обговорити можливі методи скринінгу та профілактики. Не кожна жінка зважиться на  дотримання цих рекомендацій. Проте наш обов’язок — допомогти їм прийняти найкраще рішення.

Джерела:

  1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660
  2. McCarthy AM, Guan Z, Welch M, Griffin ME, Sippo DA, Deng Z, et al. Performance of Breast Cancer Risk-Assessment Models in a Large Mammography Cohort. J Natl Cancer Inst. 2020;112(5):489-497.
  3. Britt KL, Cuzick J, Phillips KA. Key steps for effective breast cancer prevention. Nat Rev Cancer. 2020;20(8):417-436. doi:10.1038/s41568-020-0266-x
  4. Seely JM, Alhassan T. Screening for breast cancer in 2018-what should we be doing today?. Curr Oncol. 2018;25(Suppl 1):S115-S124. doi:10.3747/co.25.3770
  5. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2017, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/, based on November 2019 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2020.
  6. Breast screening – NCCN. National Comprehensive Cancer Network. (2022). Retrieved June 13, 2022, from https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast-screening.pdf
  7. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2019-2020. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2019.
  8. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. NCCN. (2022). Retrieved June 13, 2022, from https://www.nccn.org/guidelines/recently-published-guidelines
  9. Couch FJ, Nathanson KL, Offit K. Two decades after BRCA: setting paradigms in personalized cancer care and prevention. Science. 2014;343(6178):1466-1470.
  10. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007;25:1329-1333.
  11. Van den Broek AJ, van ‘t Veer LJ, Hooning MJ, et al. Impact of age at primary breast cancer on contralateral breast cancer risk in BRCA1/2 mutation carriers. J Clin Oncol 2016;34:409-418.
  12. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al. Hereditary diffuse gastric cancer syndrome: CDH1 mutations and beyond. JAMA Oncol 2015;1:23-32.
  13. Xicola RM, Li S, Rodriguez N, et al. Clinical features and cancer risk in families with pathogenic CDH1 variants irrespective of clinical criteria. J Med Genet 2019;56:838-843.
  14. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology 2001;121:1348-1353.
  15. Yang X, Leslie G, Doroszuk A, et al. Cancer risks associated with germline PALB2 pathogenic variants: an international study of 524 families. J Clin Oncol 2020;38:674-685.
  16. Hu C, Polley EC, Yadav S, et al. The contribution of germline predisposition gene mutations to clinical subtypes of invasive breast cancer from a clinical genetic testing cohort. J Natl Cancer Inst 2020;112:1231-1241.
  17. Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med 2014;371:497-506.
  18. Cybulski C, Kluzniak W, Huzarski T, et al. Clinical outcomes in women with breast cancer and a PALB2 mutation: a prospective cohort analysis. Lancet Oncol 2015;16:638-644. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25959805.
  19. Pilarski R. Cowden syndrome: A critical review of the clinical literature. J Genet Couns 2009;18:13-27.
  20. Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst 2013;105:1607-1616.
  21. Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma tumour syndrome. J Med Genet 2013;50:255-263.
  22. Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res 2012;18:400-407.
  23. Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the national cancer institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer 2016;122:3673-3681.
  24. Packwood K, Martland G, Sommerlad M, et al. Breast cancer in patients with germline TP53 pathogenic variants have typical tumour characteristics: the Cohort study of TP53 carrier early onset breast cancer (COPE study). J Pathol Clin Res 2019;5:189-198.
  25. Marabelli M, Cheng SC, Parmigiani G. Penetrance of ATM gene mutations in breast cancer: a meta-analysis of different measures of risk. Genet Epidemiol 2016;40:425-431.
  26. Van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet 2016;90:105-117.
  27. Cybulski C, Wokolorczyk D, Jakubowska A, et al. Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer. J Clin Oncol 2011;29:3747-3752.
  28. Weischer M, Bojesen SE, Ellervik C, et al. CHEK2*1100delc genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls. J Clin Oncol 2008;26:542-548.
  29. Shindo K, Yu J, Suenaga M, et al. Deleterious germline mutations in patients with apparently sporadic pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2017;35:3382-3390.
  30. Hu C, Hart S, Gnanaolivu R, et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. N Engl J Med 2021;384:440-451.
  31. Kurian AW, Ward KC, Hamilton AS, et al. Uptake, results, and outcomes of germline multiple-gene sequencing after diagnosis of breast cancer. JAMA Oncol. 2018;4:1066-1072.
  32. Yadav S, Couch FJ. Germline Genetic Testing for Breast Cancer Risk: The Past, Present, and Future. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019;39:61-74. doi:10.1200/EDBK_238987
  33. US Preventive Services Task Force, Owens DK, Davidson KW, et al. Medication Use to Reduce Risk of Breast Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2019; 322:857.
  34. Visvanathan K, Fabian CJ, Bantug E, et al. Use of Endocrine Therapy for Breast Cancer Risk Reduction: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2019; 37:3152.
  35. Nelson HD, Fu R, Zakher B, et al. Medication Use for the Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA 2019; 322:868.
  36. Singletary KW, Gapstur SM. Alcohol and breast cancer: review of epidemiologic and experimental evidence and potential mechanisms. JAMA 2001; 286:2143.
  37. Pizot C, Boniol M, Mullie P, et al. Physical activity, hormone replacement therapy and breast cancer risk: A meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer 2016; 52:138.
  38. Kehm RD, Genkinger JM, MacInnis RJ, et al. Recreational Physical Activity Is Associated with Reduced Breast Cancer Risk in Adult Women at High Risk for Breast Cancer: A Cohort Study of Women Selected for Familial and Genetic Risk. Cancer Res 2020; 80:116.
Роль генетичного тестування та стратифікації ризику в профілактиці та скринінгу раку молочної залози Пухлини молочної залози - GMKA - Global Medical Knowledge Alliance