Рак яєчників

Рак яєчників є третім найпоширенішим гінекологічним раком у світі і ризик розвитку даного захворювання у жінок протягом всього життя становить 1,3%.[1] Американське онкологічне товариство (American Cancer Society) передбачило, що в 2020 році в близько 21,750 жінок буде вперше діагностовано захворювання і близько 13,940 жінок помруть від раку яєчників. Виходячи з цього, рак яєчників посів би п’яте місце в Сполучених Штатах Америки (США) за рівнем смертності від раку серед жінок.[2] Термін “рак яєчників” часто використовується для опису одного діагнозу. Насправді, “рак яєчників” це збірне поняття, яке включає різні групи злоякісних захворювань, що вражають яєчники, маткові труби (fallopian tube) та очеревину (peritoneum). Враховуючи це, термін “рак яєчників” буде використовуватися в даному розділі для зручності та спрощення.

Рак яєчників може виникати з епітеліального, стромального або герміногенного клітинного шару яєчника (Рис.1 / Figure 1). Також може виникати з прилягаючої фаллопієвої труби чи очеревини. В переважаючій більшості рак яєчників розвивається з епітеліального шару і найчастішим гістологічним типом є серозний високого ступеня, що становить 75% випадків. [3] Як зазначалося раніше, смертність від раку яєчників є високою і це частково пов’язано з фактом, що в понад  >70% пацієнток на момент первинного встановлення діагнозу вже наявна поширена стадія захворювання.[4,5] Середній вік на момент діагностики раку яєчників у Європі та США (Сполучених Штатах Америки) становить 63 роки, але вік в якому діагностують рак яєчників може бути значною мірою обумовлений такими факторами, як наявність спадкових мутацій високого ступеня ризику та/або гістологічним типом.[6,7]

Кілька факторів пов’язані з розвитком раку яєчників, що включають: вік, сімейний анамнез раку яєчників (незалежно від наявності спадкових мутацій), неплідність в анамнезі, куріння цигарок та синдром полікистозних яєчників (polycystic ovarian syndrome). Ендометріоз та наявність одного або кількох генетичних мутацій високого ризику також пов’язують з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників, що буде висвітлено пізніше.

Хоча сам по собі ендометріоз є доброякісним захворюванням, але його наявність пов’язана з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників. В кількох невеликих «випадок-контроль» серіях досліджень та у великому мета-аналізі з понад 7,900 випадків раку яєчників, наявність ендометріозу в анамнезі пов’язувалася з підвищеним ризиком розвитку ендометріоїду (endometrioid), прозороклітинного раку (clear cell) та серозного раку яєчників низького ступеня злоякісності (low-grade serous ovarian cancer). [8] Дослідження великої групи населення у Фінляндії включало понад 50,000 жінок з хірургічно верифікованим ендометріозом та показало, що при наявності ендометріозу у 4-рази підвищується ризик ендометріоїдного раку яєчників та в 10-разів підвищується ризик прозороклітинного раку яєчників протягом 10 років з моменту встановлення діагнозу ендометріозу. [9,10] Пацієнтки з раком яєчників асоційованим з ендометріозом зазвичай молодші на момент встановлення діагнозу та мають кращі показники загальної виживаності (overall survival (OS), порівняно з іншими пацієнтками з раком яєчників. [11] Незважаючи на відомі ракові «мутації водія» (cancer driver mutations), що підвищують ризик розвитку раку яєчників, ендометріоз не вважається передраковим станом. Хірургічне видалення ендометріозу не показало зменшення ризику розвитку раку яєчників. [9,10]

Наявність мутацій зародкової лінії (germline mutation) в BRCA1 чи BRCA2 пов’язано з більшим ризиком розвитку раку яєчників. Ризик розвитку раку яєчників у жінок з мутацією BRCA1 становить 54%, а ризик пов’язаний мутацією BRCA2 становить 23%. [12] За прогнозованою поширеністю у всьому Світі між 1:300 та 1:800, мутації BRCA1 та BRCA2 становлять більшість раку яєчників пов’язаних з мутаціями зародкової лінії (germline mutation). [13] Синдром Лінча (Lynch Syndrome) зазвичай асоціюється з підвищеним ризиком розвитку колоректального та ендометріального раку, а також пов’язаний з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників (ризик протягом життя становить до 13%). Синдрром Лінча спричинений мутацією одного з кількох генів «невідповідності» репарації (mismatch repair pathway genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). [14,15] Додаткові мутації пов’язані з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників включають мутації генів, як при анемії Фанконі (Fanconi anemia pathway (BRIP1, BARD1, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D), а також супресори пухлинного росту (tumor suppressors (TP53, PTEN, CHEK2, ATM, STK11, CDH1). [16–18]

Серозна карцинома високого ступеня злоякісності (High-grade serous carcinoma (HGSC) – це найчастіший гістологічний тип раку яєчників, що становить понад 70% всіх випадків. [19,20] При «грубій» оцінці (gross examination), пухлини можуть становити в розмірі до 20 см та містити обидва компоненти солідний (твердий) та кистозний (solid and cystic components). Метастатичне ураження зазвичай знаходять на сальнику (omentum) та вздовж очеревини (peritoneal surfaces) (Рис. 2 / Figure 2). [21,22] Яєчники зазвичай втягнуті у «видиме» захворювання. Хоча в 30% пацієнток, яєчники можуть виглядати нормально, в той час, як «видиме» захворювання наявне повсюдно в черевній порожнині та ділянці тазу (abdominal/pelvic cavity (тобто на очеревині, кишечнику, діафрагмі, сальнику). При мікроскопічній оцінці, HGSC може мати різновиди будови, що включає папілярну, тверду структуру чи залозистий ріст (papillary, solid or glandular growth) та демонструвати значну клітинну атипію. Серозна трубна інтраепітеліальна карцинома (Serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC) може бути виявлена у 19-53% від всіх випадків HGSC. Порушена експресія (P53 expression), що виявляється при імуногістохімічному дослідженні (immunohistochemistry (IHC), у 80% випадків буде наявна мутація P53 (P53 mutation). [23]

Серозна карцинома низького ступеня злоякісності (Low-grade serous carcinoma (LGSC) наявна в менш, ніж 5% від всіх випадків раку яєчників, раніше LGSC помилково вважалася попередником HGSC. [24] Молекулярні дослідження пов’язані з вивченням LGSC визначили, що її розвиток відбувається з попередника серозного пограничного ураження (precursor serous borderline lesion). При «грубому» огляді, LGSC виглядає подібно до HGSC, оскільки в обох наявна складова папілярного росту (papillary growth pattern) та схильність до розповсюдження по очеревині (spread to peritoneal surfaces). Розростання та папілярні нарости (еxcrescences and papillary outgrowths) мають більш «піщану» структуру у зв’язку з відкладанням кальцію та стромальною реакцією. При мікроскопічному аналізі,  LGSC характеризується однорідними ядрами та нижчою мітотичною активністю, ніж HGSC. Частими є мутації в BRAF та KRAS. [24,25] Основною клінічною різницею між HGSC та LGSC є їх чутливість до хіміотерапії на основі платини, причому перша є високочутливою, а друга – вкрай нечутливою до лікування.

            Ендометріоїдна карцинома (Endometrioid carcinoma) є другим найчастішим гістологічним типом раку яєчників та виникає в близько 10% випадків. Порівняно з HGSC, у пацієнток зазвичай діагностують ендометріоїдну карциному яєчників у молодшому віці (в середньому в 56 років). [26] Крім того, значна частина ендометріоїдного раку яєчників знаходиться в межах тазу та проявляється, як поодинока маса яєчників (confined to the pelvis at diagnosis and often manifest as a solitary ovarian mass). Такі пухлини часто виникають на фоні ендометріозу. [27] При мікроскопічному огляді, ці пухлини нагадують ендометріоїдні злоякісні новоутворення ендометрію та мають залозисту складову зі складним ростом (complex glandular pattern with back to back growth). Додаткові схожості між ендометріоїдним типом раку яєчників та ендометріоїдним раком є часті мутації в PTEN та те, що більшість є пухлинами низького ступеня злоякісності. [28]

            Прозороклітинна карцинома (Clear cell carcinoma) виникає в близько 8% випадкіх раку яєчників, але має високу перевагу серед населення Східної Азії. [29] Подібно до ендометріоїдного типу раку яєчників, прозороклітинна карцинома часто діагностується в молодшому віці та асоціюється з ендометріозом. [30,31] При діагностуванні на ранній стадії, прогноз є хорошим. Хоча, прогноз зазвичай поганий для пацієнток з поширеним захворюванням. При «грубому» огляді може бути наявна поодинока пухлина до 30 см в діаметрі. На поперечному розрізі тканина може мати волокнисту, стільникову поверхню з наявністю твердих м’ясистих вузликів. Враховуючи зв’язок між прозороклітинною карциномою та ендометріозом, поодинокі пухлини часто щільно прилягають до малого тазу і піддаються високому ризику ятрогенного розриву під час хірургічної резекції. [32] Класичний мікроскопічний зовнішній вигляд включає фіброзні сосочки з “hobnail” клітинами, що виступають в кистозні порожнини. Мутації в ARID1A, KRAS та PTEN виникають часто та представляють поточні цілі дослідження для майбутньої терапії. [30,33]

            Первинна муцинозна карцинома яєчників зустрічається рідко, приблизно в 3-4% від всіх випадків. Майже завжди спостерігається одностороння поодинока пухлинна маса, що проростає з яєчника та діагностується переважно у віці 30-34 років. [34]. У випадку двостороннього злоякісного муцинозного ураження яєчників, потрібно виключити наявність метастазів негінекологічного походження (наприклад з шлунково-кишкового тракту), тому що це більш вірогідний клінічний варіант. [35,36] При макроскопічному огляді, муцинозна карцинома представлена пухлинною масою яєчників з гладкою поверхнею і розміром більше, ніж 20 см в діаметрі. Диференціальна діагностика з гастроінтестинальними пухлинами виявляється при мікроскопічній оцінці.

            Пограничні пухлини яєчників (Borderline ovarian tumors) не класифікуються, як злоякісні, але мають здатність поширюватися за межі яєчника. Крім цього, дані пухлини рецидивують після резекції і можуть перероджуватися в злоякісні. Пограничні пухлини можуть класифікуватися, як серозні, муцинозні, ендометріоїдні, прозороклітинні та змішаноклітинні за гістологічним типом. Загалом, вони становлять 10-15% від всіх пухлин яєчників та є передраковими попередниками гістологічно злоякісних пухлин.[37] Лікування первинних чи рецидивуючих пограничних пухлин яєчника майже завжди це хірургічна резекція. Пізні рецидиви серозних пограничних пухлин яєчників не є рідкістю і становлять близько 2% та проявляються у вигляді LGSC.[38]

Яєчник складається з фолікулів, що містять овоцити, оточені гормонально-чутливою основою (матрицею). Ці фолікули містять проліферацію клітин гранульози та клітин теки. Пухлини строми статевого тяжа (Sex cord-stromal tumors (SCSTs) є пухлинами, що походять з клітинних елементів строми або фолікулів. Середній вік пацієнток на момент постановки діагнозу 50 років, але в 13% пацієнток діагностують дане захворювання у віці менше <30 років.[39] Багато SCSTs пухлин виробляють естроген чи інші стероїдні гормони. Можуть виникати вірилізуючі симптоми, такі як зниження (поглиблення) тону голосу, облисіння, надмірний ріст волосся на тілі та акне.[40,41] Повністю стромальні пухлини, такі як фіброми та текоми рідко є злоякісними. Хоча, пухлини строми статевого тяжа мають вищий потенціал злоякісності.

Гранульозно-клітинні пухлини становлять 90% та є найчастішими серед SCST. При загальному огляді, вони складаються з заповнених крововиливами кист та солідних (твердих) компонентів. Існує два підвиди пухлин гранульозних клітин. “Дорослий тип (adult-type)” характеризується переважанням гранульозних клітин та «тіл Call-Exner» (“Call-Exner bodies”). Ювенільний тип (“juvenile-type”) показує наявність гіперхромних ядер та еозинофільної цитоплазми. Порівняно з «дорослим типом», пухлини гранульозних клітин «ювенільного типу» зазвичай більш агресивні та асоціюються з коротшим періодом виживаності без прогресування захворювання (progression-free survival (PFS). Пухлини гранульозних клітин «дорослого типу» зазвичай неболючі з повільним ростом (indolent in nature) та можуть рецедивувати більш, ніж за 20 років з моменту встановлення первинного захворювання. Інгібін В (Inhibin B) використовується, як біомаркер для моніторингу відповіді на лікування та рецидиву захворювання.[42,43]

Пухлини Сертолі та Сертолі – Лейдіга (Sertoli and Sertoli-Leydig tumors) зазвичай діагностуються в межах яєчника та в 11% випадків наявний злоякісний потенціал. Більш обширні пухлини Сертолі – Лейдіга (Sertoli-Leydig tumors) асоціюються з більш злоякісним перебігом та рецидивом у 18% випадків.[44] Загалом, ці пухлини становлять менше ніж 0,2% від всіх пухлин яєчників.[45] Типовими проявами є симптоми вірилізації, порушення менструального циклу та вагінальні кровотечі.[46]

            Пухлини гермінальних клітин виростають з популяцій чи з суміші популяцій первинних клітин яєчника, що наявні у віці близько 10-30 років.[47–49] Вони поділяються на екстраембріонні плацентоподібні тканини (extraembryonic placental-like tissue) (хоріокарцинома – choriocarcinoma, ембріональні карциноми – embryonal carcinomas, чиста поліембріома – pure polyembryoma) або ембріоподібні пухлини (embryo-like neoplasms) (тератома – teratoma, дисгермінома – dysgerminoma, пухлина жовткового мішка – yolk sac tumor, змішані гермінальні пухлини – mixed germ cell).[50] Дані пухлини ростуть швидко, але зазвичай не поширюються за межі яєчника на момент діагнозу. Пухлини гермінальних клітин часто виробляють гормони, такі як hCG та AFP, що може використовуватися, як біомаркер для діагностики та спостереження.[51]  Тератоми є найчастішим видом пухлин гермінальних клітин та становлять понад >20% від всіх пухлин гермінальних клітин. Більшість тератом є доброякісними та складаються із зрілих елементів. Хоча, 2-3% тератом містять незрілі елементи та/або мають ознаки злоякісного переродження.[52,53] Оскільки зрілі тератоми є доброякісними, найчастішими злоякісними пухлинами гермінальних клітин є дисгерміноми. Ад’ювантна хіміотерапія зазвичай рекомендується для всіх злоякісних пухлин гермінальних клітин за винятком дисгерміноми обмеженої в межах яєчника та 1 ступеня, незрілих тератом з пухлиною в межах яєчника.[47–49]

Профілактика та зменшення ризику (Prevention and Risk-Reduction)

Опортуністична сальпінгектомія – це видалення фаллопієвих труб у пацієнток, яким проводять гінекологічні оперативні втручання з інших причин, як механізм первинної профілактики раку яєчників. Сучасні докази стверджують, що в деяких, але не у всіх випадках, епітеліальний рак високого ступеня злоякісності (high-grade epithelial cancer) починається з преінвазивних STIC утворень, розміщених в дистальній частині фаллопієвої труби, що згодом поширюється в яєчник та очеревину.[54,55] Було показано в кількох дослідженнях проведених на великих групах населення, що перев’язка маткових труб зменшує ризик виникнення раку яєчників.[56–58] Мета – аналіз 13 популяційних випадок – контроль (population-based case-control studies) досліджень пацієнток, яким виконали перев’язку маткових труб, показав зменшення ризику серозного, ендометріоїдного та прозороклітинного раку яєчників.[59] Крім того, оцінка понад 200,000 жінок з Nurses’ Health Study та Nurses’ Health Study II, показала, що перев’язка маткових труб асоціюється зі зменшенням ризику розвитку раку яєчників.[60] На даний час очікуються проспективні дані, які доводять ефективність цієї операції. «Опортуністичним»(“Opportunistic” times) для проведення даної операції вважається період виконання гістеректомії при доброякісних захворюваннях або у пацієнток, які обирають постійну стерилізацію замість інших процедур. Первинною метою є видалення як мінімум дистальної однієї третини фімбрії з обох правої та лівої сторін. Хоча, бажано проводити видалення всієї маткової труби. Одне ретроспективне і одне невелике рандомізоване дослідження не показало різницю в крововтраті або часі проведення операції при додаванні даного оперативного втручання до рутинної гістеректомії.[61,62]

На підтримку теорії про те, що зменшення тривалості овуляторних циклів зменшує ризик розвитку раку яєчників, кілька мета-аналізів показали, що використання оральних контрацептивів (oral contraceptive pill (OCP) діє, як захисний механізм проти раку яєчників. У групі населення середнього рівня ризику, використання оральних контрацептивів протягом 10 років, зменшувало ризик розвитку раку яєчників на 50%.[63]

Попередні дослідження, що вивчали використання сироваткових біомаркерів у поєднанні з, або після проведення трансвагінального ультразвукового дослідження (transvaginal ultrasound (TVUS) (трансвагінальне УЗД) для скринінгу раку яєчників не показали майже ніякої користі. Скринінг із застосуванням сироваткових біомаркерів в основному зосереджений на проведенні аналізу CA-125, який володіє недостатньою специфічністю для скринінгу пацієнток з групи середнього ризику розвитку раку яєчників. Частими є помилково позитивні результати, особливо у жінок в пременопаузі. Підвищення рівня CA-125 може бути при доброякісних гінекологічних захворюваннях (наприклад лейоміоми матки та ендометріоз), негінекологічних захворюваннях (таких як хвороби міокарда та коліт) та інших негінекологічних злоякісних захворюваннях.[64,65] Поєднання панелей CA-125 та різноманітних інших біомаркерів було запропоновано для скринінгу, але їхня ефективність поки невідома. Ці нові панелі включають поєднання CA-125 з HE-4, або інші поєднання багатьох біомаркерів при аналізі крові.[66–74]

В дослідженні скринінгу раку простати, легень, колоректального та раку яєчників (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial) жінок в періоді постменопаузи рандомізовано на групу з щорічним скринінгом з CA-125 та трансванінальним ультразвуковим дослідженням у порівнянні з групою, в якій проводили звичайний огляд.[74,75] Рак яєчників було діагностовано у 212 жінок з групи скринінгу, порівняно до 186 жінок з групи звичайного огляду та числова різниця не була статистично значущою. Також не було різниці в показниках смертності від раку яєчників в даних двох групах. Важливо, що з 3,285 пацієнток з хибно позитивними результатами, 1,080 отримали хірургічне лікування, та в 15% з яких виникло хоча б одне серйозне ускладнення. Спільне дослідження Великобританії з приводу скринінгу раку яєчників (United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) включило понад 300,000 жінок помірного ризику в періоді постменопаузи та рандомізувало їх за щорічним скринінгом з проведенням трансвагінального УЗД, щорічним мультимодальним скринінгом (CA-125 з послідуючим трансвагінальним УЗД за попередньо опублікованим алгоритмом), або відсутністю скринінгу. Подібно до результатів PLCO Cancer Screening Trial, скринінг жінок з помірним ризиком розвитку раку яєчників не покращив онкологічних результатів. Особливо, зазначається, що показник діагностики раку яєчників не відрізнявся у трьох групах та не було різниці в показниках смертності від раку яєчників.[76,77] Враховуючи той факт, що жоден з методів скринінгу серед жінок помірного ризику не привів до зменшення смертності від раку яєчників, на даний час здебільшого його проведення не рекомендується.

Як зазначалося раніше, пацієнтки з мутаціями зародкових ліній в BRCA1 чи BRCA2 мають підвищений ризик розвитку раку яєчників і їм рекомендоване проведення сальпінго – оофоректомії (salpingo-oophorectomy (RRSO) для зниження ризику після завершення періоду виношування дитини у віці 35-40 років.[18,78,79] Доведено, що у пацієнток з BRCA2 мутаціями злоякісне новоутворення виникає на 8-10 років пізніше, ніж у пацієнток з BRCA1 мутаціями, тому розумно у даної групи пацієнток відкласти проведення сальпінго – оофоректомії до віку 40-45 років.[80,81] Спадкові мутації BRIP1, RAD51C, або RAD51D також асоціюються з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників, тому рекомендоване проведення сальпінго – оофоректомії, як у пацієнток з BRCA2 мутацією.[79] Ризик розвитку раку яєчників у пацієнток з синдромом Лінча варіює в залежності від конкретної мутації. Ризик розвитку раку яєчників при MLH1 мутації становить 5-20%, при середньому віці на момент діагностики 44-47 років. При MSH2 мутації, ризик розвитку раку яєчників становить 10-38%, при середньому віці на момент діагностики 43-44 роки.[82] На даний час недостатньо доказів на підтримку проведення сальпігно – оофоректомії у пацієнток з синдромом Лінча і мутаціями MSH6 та PMS2.

RRSO асоціюється зі значним зниженням ризику розвитку раку яєчників. Хоча, слід проінформувати пацієнток, що ризик розвитку злоякісного новоутворення після RRSO не знизиться до 0%, або до 1,3% ризику раку яєчників у загальній популяції. Після проведення сальпінго – оофоректомії, пацієнтки з мутаціями в BRCA1 чи BRCA2 мають залишковий 5-10% ризик первинного раку очеревини.[83,84] На даний час немає високоякісних даних, які б рекомендували, як проводити скринінг цього залишкового ризику і частоту, з якою його слід проводити. У невеликої групи пацієнток буде діагностовано приховане злоякісне захворювання під час проведення сальпінго – оофоректомії. Через даний ризик, судини яєчників слід забирати принаймні на 2 см проксимальніше від яєчника, якщо не біля краю тазу. Слід проводити цитологічне дослідження промивання тазу. Найважливіше, фаллопієві труби та яєчники повинні бути ретельно оцінені із застосуванням протоколу для пацієнток з високим ризиком.[18,78] На завершення, рішення про проведення сальпінго – оофоректомії повинно бути індивідуалізованим з врахуванням таких факторів, як: завершення дітородного періоду, стан при менопаузі, супутні захворювання, вік, сімейний анамнез та специфічні мутації.

В умовах BRCA мутації, використання оральних контрацептивів асоціюється зі зниженням ризику розвитку раку яєчників, та чим триваліший період вживання оральних контрацептивів, тим більше знижується ризик розвитку раку яєчників. Зокрема, визначено зниження ризику на 5% на рік використання оральних контрацептивів у найбільшому наявному дослідженні серій випадок-контроль (case-control series).[63,85,86] Теоретична стурбованість, пов’язана з використанням оральних контрацептивів та підвищенням ризику розвитку раку молочної залози не підтримується оцінкою сучасних складових оральних контрацептивів.[87] Ефективність тривалого використання оральних контрацептивів порівняно з проведенням сальпінго – оофоректомії для зниження ризику (Risk Reduction SO) на разі невідома.

У деяких пацієнток, в яких мутації виявляються в молодому віці до завершення дітородного періоду, доцільно проводити спостереження до тих пір, поки не буде проведено сальпінго – оофоректомію для зниження ризику (RRSO). Скринінг носіїв мутації BRCA полягає в огляді тазу (гінекологічному огляді), CA-125 та трансвагінальному ультразвуковому дослідженні, що проводиться деякими лікарями у пацієнток, які вирішили відкласти проведення RRSO починаючи з віку 30-35 років. Однак, користь поки що не чітка.[78] В дослідженні Великобританії сімейного раку яєчників (United Kingdom Familial Ovarian Cancer Study (UK FOCSS) проспективно обстежено 3,563 жінок з мутаціями асоційованими, як мінімум з 10% ризику раку яєчників протягом життя, які відхилили або відклали хірургічне втручання для зменшення ризику, а натомість були відібрані для проведення щорічного скринінгу раку яєчників. Загалом, позитивна прогнозована цінність (positive predictive value (PPV) скринінгу становила 25,5%, але тільки 4 з 13 випадків прихованого (недіагностованого раніше) раку були на ранній стадії.[88] Окреме багатоцентрове дослідження спостереження проведене в Нідерландах на  888 пацієнтках з BRCA мутацією не показало різниці в розподілі стадій або частоті виявлення випадків раку при порівнянні пацієнток, яким проводили та яким не проводили скринінг.[89]

Рак яєчників зазвичай поширюється вздовж очеревини із залученням кишечника, сальника та прилеглих структур. Загалом, симптоми пов’язані з раком яєчників є нечіткими і проявляються пізніше по мірі прогресування захворювання. В той час, як неспецифічні симптоми раку яєчників включають підгострий перебіг болю в животі/тазу/спині, втому, здуття живота, закрепи чи симптоми зі сторони сечо-статевої системи.[90–92] Втрата ваги зустрічається рідше, адже в більшості пацієнток виникає асцит в черевній порожнині (Figure 3). В більшості пацієнток погіршення симптоматики відбувається протягом кількох місяців, а в деяких пацієнток наявні гострі симптоми. У пацієнток з помірним чи значним випотом в грудній клітці наявна задишка чи киснева недостатність (Figure 3). Підраховано, що у 8-30% пацієнток з первинно – діагностованим раком яєчників має місце злоякісна кишкова непрохідність. Злоякісна кишкова непрохідність виявлена на момент постановки діагнозу асоціюється зі зниженням виживаності без прогресування захворювання (PFS) та зниженням загальної виживаності (OS).[93] В менше ніж 1% пацієнток виявляють венозну тромбоемболію (venous thromboembolism (VTE) на момент первинної діагностики раку яєчників. При тромбозі глибоких вен (deep vein thrombosis (DVT), симптоми можуть включати біль в ногах чи набряк. Симптоми, пов’язані з тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА) (pulmonary embolism (PE) можуть включати біль в грудній клітці, задишку та/або кашель.[94] У пацієнток на ранній стадії захворювання можуть спостерігатися вище перелічені симптоми, але здебільшого перебіг захворювання на ранній стадії безсимптомний.

У той час, як в більшості пацієнток з раком яєчників наявне захворювання на запущеній стадії, в деяких пацієнток – захворювання обмежене в межах яєчника. Випадки наявності захворювання обмеженого в межах яєчника варіює залежно від виду раку яєчників. Наприклад, 9% пацієнток з серозною гістологією мають захворювання обмежене в межах яєчника, в той час, як понад >50% пацієнток з несерозним раком яєчників мають захворювання обмежене в межах яєчника.[95] Діагностика раку яєчників вимагає патогістологічного аналізу тканини, але при підозрі на обмежене захворювання яєчників (наприклад поодинока пухлинна маса придатків/тазу на УЗД/КТ/МРТ), слід уникати проведення біопсії під контролем візуальних методів КТ/УЗД. В даному випадку потрібно докласти всіх зусиль, щоб провести видалення пухлинної маси придатків/тазу неушкодженою. В більшості пацієнток підозріла маса придатків/тазу – це доброякісна пухлина, але якщо наявна злоякісна пухлина, то розрив/розтікання/порушення цілісності (rupture/spillage/disruption) пухлини яєчників може привести до прогресування до більш запущеного захворювання і, як наслідок мати більш негативний прогноз.[96,97]

Пухлинні маси придатків/тазу знаходять доволі часто в 2,5-7,8% асимптоматичних жінок, які проходять ультразвукове дослідження тазу.[98,99] Диференціальна діагностика пухлинних мас придатків/тазу є широкою і включає багато захворювань доброякісної етіології. Клінічні фактори, біомаркери та методи зображення тазу УЗД/КТ/МРТ можуть виявити пацієнток з найбільшим ризиком злоякісного захворювання. Такі пацієнтки повинні бути скеровані на консультацію до гінеколога – онколога з подальшою діагностикою із застосуванням візуальних методів діагностики КТ/МРТ та ін. можуть допомогти в плануванні хірургічного оперативного втручання. Ризик раку яєчників залежить від віку. Загалом, пухлинні маси придатків яєчників зустрічаються рідше серед жінок молодших <20 років. Однак, при наявності, ризик малігнізації гермінальних клітин становить 10-20%.[100,101] Серед жінок в періоді пременопаузи, більшість пухлинних мас придатків є доброякісними. Хоча, слід враховувати імовірність раку яєчників, особливо на тлі сімейного анамнезу раку яєчників. Серед когорти жінок в періоді постменопаузи, необхідно проводити хірургічне видалення пухлинних мас придатків/тазу для оцінки злоякісності, оскільки навіть лише їхній вік є важливим фактором ризику розвитку раку яєчників.

Ультразвукове дослідження органів малого тазу є первинним методом діагностики для оцінки характеристики пухлинних мас придатків/тазу. Коли проводять трансабдомінальне або трансвагінальне дослідження, ультразвукове дослідження органів малого тазу забезпечує еквівалентну діагностичну ефективність, як і інші методи діагностичної візуалізації за меншу ціну.[102] Найбільше дослідження для оцінки здатності ультразвуку виявляти злоякісні пухлинні маси придатків/тазу, Міжнародне дослідження аналізу пухлин яєчників (International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) study), привело до розробки сонографічних характеристик з чутливістю 89% та специфічністю 84% при негативному прогностичному значенні (negative predictive value) 94%. Особливості, що характеризують злоякісні новоутворення включають: нерівномірну солідну пухлинну масу, наявність асциту, наявність щонайменше чотирьох папілярних структур, хороше кровопостачання при доплерівському обстеженні та наявність мультилокулярної нерівномірної пухлинної маси з діаметром понад ≥10 см.[103,104]

Інші методи візуалізації пухлинних мас можуть бути корисними у певних ситуаціях. Магнітно – резонансна томографія (МТР) надає додаткові переваги для характеристики пухлин, які не виявляються при ультразвуковому дослідженні.[105,106] Комп’ютерна томографія (КТ) є важливим компонентом для оцінки пацієнток з підозрою на рак яєчників з поширенням за межі яєчника. Якщо пухлинна маса придатків/тазу була випадково знайдена при КТ дослідженні, потрібно все ж проводити трансвагінальне та трансабдомінальне УЗД для кращої характеристики пухлини, оскільки лише КТ надає погану характеристику структури придатків.

На додаток до візуальних методів обстеження, сироваткові біомаркери є важливим компонентом для оцінки злоякісності у пацієнток з пухлинними масами придатків/тазу. Найчастіше використовується сироватковий біомаркер CA-125.[107] Серед когорти населення в періоді постменопаузи, мета-аналіз з використанням CA-125 з пограничним значенням 35 од/мл продемонстрував чутливість 69-87% та специфічність 81-93% для виявлення раку яєчників.[108,109] На жаль, в багатьох пацієнток, в яких начебто наявне захворювання в межах яєчника, насправді є поширення захворювання за межі яєчника на момент діагностики. Обмеження стосовно оцінки на основі CA-125 включають низьку чутливість до виявлення захворювання на ранній стадії (настільки низька, що становить 25%) та той факт, що деякі гістологічні види раку яєчників менш вірогідно виробляють CA-125.[110]

Використання CA-125 також обмежене серед когорти жінок в періоді пременопаузи. Жінки в періоді пременопаузи мають вищі значення CA-125 та багато доброякісних станів, що більш імовірно в даній групі жінок приводять до підвищення рівня CA-125 (наприклад ендометріоз, вагітність, доброякісні функціональні кисти яєчників). Як наслідок, інтерпретація підвищеного показника CA-125 у жінок в пременопаузі є більш складною. Інші сироваткові біомаркери, а також поєднання аналізів багатьох біомаркерів та знахідок при ультразвуковому дослідженні було запропоновано для виявлення пацієнток з ризиком розвитку раку яєчників, однак на даний час специфічність є нижчою, ніж CA-125 (82-33%).[70,111–114]

Додаткові сироваткові біомаркери є необхідними при підозрі на неепітеліальні гістологічні форми. На тлі злоякісної пухлини гермінальних клітин яєчників можуть бути підвищені наступні біомаркери: AFP, hCG та LDH. При злоякісній стромальній пухлині яєчників підвищені наступні біомаркери: AMH, інгібін B, естроген та тестостерон.[115,116]

Оскільки часто симптоми виникають пізно з прогресуванням захворювання, в більшості жінок наявне поширення пухлини за межі яєчника та пізня запущена стадія захворювання (>70%). Часто, дисемінований рак яєчників можна виявити при КТ чи УЗД обстеженні, що проводяться для неспецифічних симптомів чи з інших причин (Рис. 3 / Figure 3).[117] Оскільки прояви занедбаної форми раку інших локалізацій (наприклад рак підшлункової залози, рак товстого кишечника) можуть мати подібні прояви до розповсюдженого (поширеного, дісемінованого) раку яєчників, необхідне тканинне підтвердження для визначення плану лікування (тобто хірургічна резекція та/або хіміотерапія). Тканину для патогістологічного підтвердження отримують під час хірургічної діагностичної (експлоративної) операції або шляхом УЗД/КТ керованої біопсії.

До отримання патогістологічного підтвердження зразка тканини, можуть використовуватися біомаркери для диференціальної діагностики дисемінованого раку яєчників з іншими злоякісними захворюваннями, які не стосуються яєчників.[118] Раковий ембріональний антиген (сarcinoembryonic antigen (CEA) є фетальним білком, що виробляється кількома епітеліальними злоякісними захворюваннями. Рівень CEA понад >5нг/мл, а також співвідношення CA-125 до CEA може використовуватися для ймовірності визначення раку яєчників порівняно з раком шлунково-кишкового походження. В одному дослідженні, завдяки використанню співвідношення CA-125 до CEA понад >25 правильно виявлено 82% раків яєчників.[119] Визначення CA 19-9 може бути корисним для того, щоб відрізнити пацієнток з дисемінованим раком яєчників від пацієнток з дисемінованим раком підшлункової залози, жовчного міхура та пацієнток з холангіокарциномою. Опубліковані показники чутливості та специфічності CA 19-9 при раку підшлункової залози становлять 70-92% та 68-92%, відповідно. Знову ж таки, для остаточної постановки діагнозу необхідне патогістологічне дослідження тканини, оскільки CA 19-9 може бути підвищений при раку яєчників, а також при різних інших доброякісних розладах підшлункової залози.[120–125]

Передопераційна оцінка пацієнток з дисемінованим раком яєчників повинна включати ступінь поширення/розповсюдження захворювання та медичні показання до хірургічної резекції. Надається перевага проведенню КТ грудної клітки, черевної порожнини та органів малого тазу для початкового дослідження через більшу доступність та меншу вартість порівняно з МРТ. Зрештою, пацієнтки з дисемінованим раком яєчників повинні бути скеровані до лікарів, що спеціалізуються на лікуванні раку яєчників. Багато досліджень демонструють покращення хірургічних результатів та покращення загальної виживаності, якщо пацієнток з раком яєчників лікують дані спеціалісти.[126–128]

Після підтвердження встановленого діагнозу раку яєчників визначають два головних завдання хірургічного лікування: визначення правильної хірургічної стадії захворювання та видалення всіх видимих вогнищ пухлинного процесу (тобто «цитуредуктивна хірургія» debulking surgery). Рак яєчників хірургічно стадіюється відповідно до системи Міжнародної федерації гінекології та акушерства (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) system) (Рис. 4 / Figure 4).[129] Хірургічне стадіювання та циторедуктивне хірургічне лікування (debulking surgery) мають доволі різні завданні та висвітлюватимуться далі по тексту.

Хірургічне стадіювання при підозрі на ранню стадію захворювання (Surgical Staging of Suspected Early Stage Disease)

Як зазначалося раніше, не потрібно для підтвердження діагнозу проводити біопсію ізольованої пухлинної маси придатків/тазу при підозрі на злоякісне захворювання. Методом вибору повинна бути хірургічна резекція, та потрібно зробити все необхідне, щоб запобігти фрагментації/розповсюдженню/розриву (fragmentation/spillage/rupture) пухлинної маси придатків/тазу. Якщо знайдено пухлинну масу яєчників, необхідно проводити хірургічне стадіювання, тому що в близько 30% пацієнток, в яких начебто захворювання обмежене в межах яєчника, знаходять поширення ракового процесу за межі яєчника при ретельному хірургічному стадіюванні. Типовими місцями пошуку метастазування в умовах захворювання обмеженого в яєчнику є: аортальні лімфатичні вузли, сальник, очеревина та цитологічні промивання.[130] При відсутності ретельного хірургічного стадіювання, звичайна хірургічна резекція пухлинної масі придатків/тазу може привести до постановки неправильної (заниженої) стадії у значного відсотка пацієнток та може знижувати показник виживаності.[131]

Процес ретельного хірургічного стадіювання починається з отримання перитонеальної рідини для проведення цитологічного дослідження під час входу в черевну порожнину. Пізніше проводять ретельний огляд перитонеальних поверхонь (передньої та задньої сальникової сумки (anterior and posterior cul-de-sac), діафрагми та параколічних жолобів (paracolic gutters), верхніх відділів черевної порожнини та внутрішніх органів. Після того проводять гістеректомію з білатеральною сальпінго – оофоректомією, інфраколічну оментектомію, а також видалення тазових та парааортальних лімфатичних вузлів.

Лапаротомія через вертикальний розріз вздовж серединної лінії є стандартним хірургічним доступом, що забезпечує найкращий огляд для хірургічного стадіювання. Мініінвазивні хірургічні доступи (minimally invasive surgical approaches (MIS) часто використовуються при підозрі на ранню стадію рак яєчників, але не вивчалися в проспективних дослідженнях.[132,133] Мініінвазивна хірургія (MIS) асоціюється з коротшим періодом госпіталізації, меншою крововтратою та зниженням післяопераційних ускладнень. Обраний хірургічний доступ повинен забезпечувати відповідну візуалізацію інтра-абдомінальних поверхонь, а також можливість хірургічного видалення пухлинної маси придатків/тазу без ятрогенного пошкодження (розриву). В одному дослідженні серед 8,850 жінок з 1 стадією раку яєчників, яким виконано хірургічне стадіювання, в 30% випадків для стадіювання застосовано мініінвазивну хірургію (MIS). При наявності великої пухлини, частота розриву капсули пухлини при мініінвазивній хірургії була вищою. Однак, за відсутності розриву капсули, показники загальної виживаності були подібними між групами мініінвазивної та лапаротомної хірургії.[134]

Після видалення пухлинної маси придатків/тазу, проводиться інтраопераційна оцінка замороженого зрізу (експрес патогістологічне дослідження) для підтвердження раку яєчників. Будь-які аномальні перитонеальні та/або інтра-абдомінальні утворення (пошкодження/пухлини) слід видаляти. Додаткові аналізи заморожених зрізів з видалених утворень можуть виконуватися для прийняття інтраопераційного рішення стосовно розширення хірургічного оперативного втручання для стадіювання. Видалення або біопсію інфраколічної частини сальника слід проводити для підтвердження відсутності мікро-метастазів. Повна лімфоаденекотмія тазових та парааортальних лімфовузлів повинна виконуватися при відсутності ознак поширення злоякісного захворювання в черевній порожнині та тазу. Лімфатичний дренаж яєчника починається під поверхнею яєчника проходячи вздовж до обтураційної ямки (obturator fossa) або до парааортальних чи прекавальних лімфовузлів.[135] Приблизно 6% пацієнтів мають ураження лімфовузлів за відсутності поширеного інтраабдомінального захворювання.[130] Передопераційні методи візуальної діагностики та інтраопераційна пальпація лімфовузлів володіють низькою чутливістю та специфічністю для виявлення метастазів в лімфовузли, тому повинна виконуватися повна лімфоаденектомія тазових та парааортальних лімфовузлів.[136–138] Гістеректомія з білатеральною сальпінго – оофоректомією є стандартом методом для хірургічного стадіювання раку яєчників. За умови добре проінформованих пацієнток, може розглядатися можливість проведення фертильно щадних операцій (fertility sparing surgery) з промиванням тазу, унілатеральною сальпінго – оофоректомією, повною лімфоаденетомією, оментектомією та перитонеальними біопсіями. Дані про рецидив або фертильність при такому підході обмежені (недостатні). У дослідженні Національної бази даних ракових хворих (National Cancer Database) США більш, ніж 825 пацієнток, не виявлено різницю в показниках загальної виживаності при порівнянні результатів фертильно – зберігаючих та традиційних хірургічних втручань.[139] Додаткові ретроспективні дослідження надають показники рівня рецидиву 8,5-34%.[140,141]

Оптимальне першочергове лікування поширеної (занедбаної) форми раку (advanced-stage disease) включає радикальне циторедуктивне первинне хірургічне лікування (debulking surgery) та післяопераційну (ад’ювантну) хіміотерапію. Всім пацієнткам з поширеною формою захворювання (advanced-stage disease) потрібно проводити ад’ювантну хіміотерапію, тому що всі вони мають залишки пухлини (residual disease) (мікроскопічне або крупне та добре видиме). Дослідження країв резекції (landmark study) проведене Griffiths в 1975 показало зворотній зв’язок між наявністю залишених фрагментів ракового захворювання після хірургічної резекції та виживаністю. В даному дослідженні 102 пацієнток з 2-3 стадією раку яєчників, виживаність була обернено пропорційна (зворотня) (inversely related) до залишкової пухлинної маси менше 1,6 см. Навіть при обширному хірургічному втручанні, неможливість видалити пухлину >1,5 см в діаметрі не впливало на виживаність.[142] Багато досліджень підтвердили спостереження Griffiths і допомогли визначити “оптимальну”залишену частину пухлини (раку, захворювання), що історично було визначено, як не більше, ніж 1 см залишкової пухлини (діаметр найбільшої пухлини) після проведення циторедуктивного хірургічного лікування.[143–153] “Оптимальна” залишкова пухлина протягом багатьох років була показником успішно виконаної циторедуктивної операції (debulking surgery). Хоча, ретроспективно проаналізовані дані кількох проспективних досліджень проведених Гінекологічною Онкологічною групою (Gynecologic Oncology Group (GOG), показали значне покращення загальної виживаності у пацієнток, яким проведене цілковите хірургічне видалення пухлини (тобто ніяких залишкових пухлинних мас після проведеної операції). Середня загальна виживаність, пов’язана з повною хірургічною резекцією становила 71,9 місяців, порівняно до 42,4 місяців при наявності залишкової пухлини 0,1-1,0 см.[154] Переважна сукупність даних дає можливість зробити висновок, метою циторедуктивної хірургії (debulking surgery) є повна хірургічна резекція, тому що це асоціюється з найбільшим покращенням показників виживаності.[155–158]

У деяких пацієнток радикальне первинне циторедуктивне хірургічне втручання асоціюється зі значною захворюваністю та смертністю.[157,159–162] В систематичному огляді мета-регресивного аналізу 18,579 пацієнток після радикального первинного циторедуктивного хірургічного втручання, показник тяжких ускладнень і 30-денна смертність становили 9,51% та 4,64%, відповідно.[162] Фактори, що впливали на збільшення ризику хірургічної захворюваності та смертності включали: вік, харчовий баланс (nutritional status), хірургічну складність (surgical complexity), загальний стан (performance status), індекс маси тіла (body mass index) та краї пухлини (disease burden).[159,161,162] Для пацієнток з неприпустимо високим ризиком хірургічної захворюваності/смертності та/або серед пацієнток із залишковою пухлинною масою >1см (тобто суб-оптимальна (sub-optimal) при спробі радикального первинного циторедуктивного хірургічного лікування, неоад’ювантна хіміотерапія стала відповідним альтернативним лікувальним заходом. При застосуванні неоад’ювантної хіміотерапії проводять 3-4 цикли хіміотерапії (зазвичай з карбоплатином плюс паклітаксел (carboplatin plus paclitaxel) перед хірургічним лікуванням. Для пацієнток з позитивною відповіддю на хіміотерапію або принаймні зі стабільним захворюванням, проводиться проміжне циторедуктивне хірургічне втручання з послідуючими 3-4 додатковими циклами хіміотерапії. Дана лікувальна стратегія підтримується кількома рандомізованими контрольованими дослідженнями, які показали, що неоад’ювантна хіміотерапія з проміжною циторедуктивною хірургією (NACT-IDS) не гірша з онкологічної точки зору за первинну циторедуктивну хірургію та показала менше післяопераційних ускладнень. В 2010, Європейська організація з дослідження та лікування раку (European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) у дослідженні 55971 пацієнток з 3-4 стадією раку яєчників пролікованих за протоколом NACT-IDS не показала нижчих показників загальної виживаності, порівняно з первинною циторедуктивною хірургією (29 порівняно до 30 місяців).[163,164] Подібні результати опубліковані в дослідженні Медичної дослідної ради хіміотерапії чи першочергової хірургії (Medical Research Council Chemotherapy or Upfront Surgery (CHORUS) показали, що середня загальна виживаність серед пацієнток, рандомізованих для NACT-IDS становила 24,1 місяці, порівняно до 22,6 місяців серед пацієнток, що перенесли первинне циторедуктивне хірургічне лікування.[164] Незважаючи на отримані висновки, NACT-IDS не є цілковитою заміною первинної циторедуктивної хірургії, оскільки обидва дані дослідження зазнали значної критики стосовно хірургічних спроб для проведення ефективної циторедуктивної хірургічної операції. Особливо зазначено, що рівень суб-оптимальних резекцій при первинній циторедуктивній хірургії при дослідженнях EORTC 55971 та CHORUS становив 53,9% та 59%, відповідно.[163,164] На противагу цьому, дані з Memorial Sloan-Kettering Cancer Center показали, що серед когорти пацієнток, пролікованих методом радикальної первинної циторедуктивної хірургії в їхньому закладі під час того ж періоду, коли проводилося дослідження EORTC 55971 та при ідентичних критеріях включення, показник суб-оптимальних резекцій був значно нижчим – 29%. Крім того, середня загальна виживаність була значно довшою і становила 50 місяців.[165] Оскільки суб-оптимальну резекцію пов’язують з гіршою виживаністю, вважається, негативно вплинуло на загальну виживаність в EORTC 55971 та CHORUS те, що у великого відсотка пацієнток була суб-оптимальна резекція при первинній циторедуктивній хірургічний операції. Враховуючи обмеження обох EORTC 55971 та CHORUS досліджень, було розроблено дослідження радикального хірургічного лікування при поширеному раку яєчників (Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in advanced ovarian cancer (TRUST). TRUST – це рандомізоване контрольоване дослідження, що вивчає загальну виживаність після радикальної первинної циторедуктивної хірургії порівняно з NACT-IDS. Для забезпечення адекватної якості хірургічного лікування, центри учасники повинні відповідати критеріям якості та бути згідними на проведення незалежного аудиту делегатами комітету якості TRUST. TRUST на даний час триває, а результати виживаності планується отримати в 2024.[166] На даний час залишаються протиріччя стосовно онкологічної еквівалентності при порівнянні NACT-IDS та первинної циторедуктивної хірургії. Поки немає результатів TRUST, пропонується проведення первинної циторедуктивної хірургії для початкового лікування пацієнток з вперше діагностованим поширеним раком яєчників та NACT-IDS слід проводити для пацієнток з неприйнятно високим ризиком хірургічної захворюваності/смертності та/або для пацієнток з прогнозованою суб-оптимальною резекцією при спробі первинної циторедуктивної хірургії.

Рання стадія раку яєчників включає 1 та 2 стадії захворювання. Хірургічне стадіювання є необхідним для адекватного визначення поширення раку, оскільки 10% пацієнток з начебто ранньою стадією раку яєчників мають більш поширену форму (стадію) раку у зв’язку з недіагностованим втягненням лімфовузлів. Вважається, що пацієнтки зі стадією 1A (grade 1 or 2 lesions) мають низький рівень рецидиву, тому проведення ад’ювантної хіміотерапії зазвичай непотрібне. 5-річна виживаність пацієнток даної групи становить понад >90% після тільки хірургічного лікування.[167,168] Для всіх інших пацієнток з ранньою стадією захворювання, рекомендоване проведення ад’ювантної хіміотерапії на основі платини. Ад’ювантна хіміотерапія в даній групі населення з ранньою стадією захворювання приводить до зменшення ризику рецидиву на 30-50%.[169,170] Ад’ювантна хіміотерапія може покращувати результати загальної виживаності, але серед пацієнток з начебто ранньою стадією захворювання, в яких було виконано неповне хірургічне стадіювання.[171] Зазвичай використовується для ад’ювантної хіміотерапії поєднання карбоплатин/паклітаксел. Тривалість лікування залишається суперечливою. В дослідженні GOG 157 показано, що не було різниці в ризику рецидиву чи загальній виживаності серед жінок з ранньою стадією раку яєчників, які мали схильність до високого ризику рецидиву (“high-risk” for recurrence) та були рандомізовані для 3 або 6 циклів ад’ювантної хіміотерапії. Деякі науковці стверджують, що дане дослідження не в змозі виявити різницю в загальній виживаності. Крім того, спостерігалася тенденція до збільшення ризику рецидиву в пацієнток, які отримали 3 цикли ад’ювантної хіміотерапії.[172,173]

Як зазначалося раніше, першочергове лікування вперше діагностованої поширеної стадії раку яєчників включає поєднання радикальної циторедуктивної хірургії та хіміотерапії. На даний час, рекомендовані схеми хіміотерапії рівномірно містять сполуки на основі платини та таксану (platinum and taxane). Активність цисплатину (cisplatin) в лікуванні раку яєчників було виявлено в 1970х роках, а поєднання режимів почало широко використовуватися в пізніх 1980х. В 1996, результати GOG 111 довели переваги поєднання паклітакселу та цисплатину, завдяки чому поєднання платина/таксан (platinum/taxane) стало стандартом лікування і цей стандарт актуальний і сьогодні. Різновиди режимів платина/таксан еволюціонували, та рішення про те, який режим застосовувати залежить від загального стану пацієнтки (performance status), стадії, наявності залишкової пухлини, а також проводилася чи ні первинна або проміжна циторедуктивна хірургія (primary or interval debulking surgery).

В GOG 111, жінкам з занедбаною формою раку яєчників рандомізовано призначали після первинного хірургічного лікування цисплатин (75 мг/м²), в поєднанні з циклофосфамідом (750 мг/м²) або паклітакселем (135 мг/м² протягом 24 годин) кожних 3 тижні, загалом 6 курсів. Поєднання цисплатину та паклітакселу частіше викликало алопецію, нейтропенію, підвищення температури та алергічну реакцію. Хоча, загальна виживаність була значно продовжена – до 14 місяців.[174] Покращення показника загальної виживаності, який показано в GOG 111 було підтверджено дослідженням OV-10 (9,8 місяців покращення загальної виживаності), яке визначало таке ж саме поєднання ліків, тільки з тією різницею, що паклітаксел вводили протягом 3 годин, а не протягом 24 годин.[175] Хоча комбінація цисплатин/паклітаксел демонстрували значне покращення виживаності, при цьому також спостерігалася значна токсичність. Порівняно з цисплатином, карбоплатин асоціюється з меншими проявами нудоти, невропатії, та ниркової дисфункції. На основі очікуваного покращення профілю токсичності, дослідження згодом оцінили онкологічну еквівалентність поєднання карбоплатин/паклітаксел та цисплатин/паклітаксел. Результати двох великих рандомізованих контрольованих досліджень (GOG 158 та OVAR-3) встановили переваги комбінації карбоплатин/паклітаксел для ад’ювантної хіміотерапії пацієнток з запущеною стадією раку яєчників, тому що дана комбінація асоціювалася з меншою токсичністю та не була онкологічно гіршою від цисплатин/паклітаксел.[176,177]

Комбінація карбоплатин/паклітаксел зазвичай призначається кожних 3 тижні на загалом 6 курсів. Хоча, щотижневе введення (часто називають «щільним дозуванням» “dose-dense”) паклітакселу є іншою стратегією для підвищення протипухлинної активності та подовження виживаності. Дослідження Японської гінекологічної онкологічної групи (Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG) 3016 рандомізувало пацієнток з вперше діагностованою поширеною формою раку яєчників на прийом 6 курсів однієї з двох схем карбоплатин/паклітаксел. За звичною схемою, пацієнтки отримували карбоплатин (AUC 6) та паклітаксел (180 мг/м² протягом 3 годин) кожен 21 день. В схемі дослідження використовувалася така ж сама доза/схема карбоплатину, але паклітаксел (80 мг/м²) вводили щотижня. Середня виживаність без прогресування захворювання (PFS) була довшою в групі при щотижневому введенні паклітакселу, а також при схемі щотижневого введення паклітакселу, загальна виживаність через три роки була більшою. Довготривалі результати JGOG 3016 показали, що найкращі показники виживаности були в пацієнток, яким першочергово проведено суб-оптимальне циторедуктивне хірургічне втручання (>1см залишкової пухлини).[178,179] Дане дослідження було відтворене в США (GOG 262) та не виявлено різниці у виживаності при щотижневому лікуванні препаратом паклітаксел. В дослідженні MITO-7 рандомізовано понад 800 жінок з раком яєчників, яким вводили карбоплатин (AUC 6) та паклітаксел (175 мг/м²) кожних 3 тижні або щотижнево комбінацію карбоплатину (AUC 2) та паклітакселу (60 мг/м²) протягом 18 тижнів. Як показано в GOG 262, виживаність була подібною в обох групах. Однак, дане дослідження відрізнялося від обох досліджень JGOG 3016 та GOG 262 з щотижневим використанням карбоплатину в дослідній групі та з меншою дозою паклітакселу.[180] Врешті, дослідження ICON8 рандомізувало 1,566 пацієнток з раком яєчників на три хіміотерапевтичні групи. Перша група отримувала карбоплатин (AUC 5 або 6) та паклітаксел (175 мг/м²) кожних три тижні. Друга група отримувала таку ж дозу та схему карбоплатину, як і перша група, але отримувала щотижня паклітаксел (80 мг/м²). Третя група отримувала щотижня карбоплатин (AUC 2) та паклітаксел (80 мг/м²). Як показано в GOG 262 та MITO-7, щотижнене введення паклітакселу не асоціювалося з покращенням виживаності, якщо порівнювати зі звичайною три-тижневою схемою.[181]

Описані раніше схеми хіміотерапії вводяться виключно шляхом внутрішньовенних (IV) ін’єкцій. Оскільки, у пацієнток з раком яєчників, основна частина захворювання зосереджена в черевній порожнині, безпосереднє внутрішньочеревне (інтраперитонеальне (IP) введення хіміотерапії було об’єктивом кількох досліджень. В дослідженні GOG 172, пацієнтки з 3 стадією раку яєчників, в яких було ≤1см залишкової пухлини після первинної циторедуктивної хірургії, були рандомізовані за внутрішньовенним (IV) цисплатин/паклітаксел або внутрішньовенно/внутрішньочеревним (IV/IP) режимом, що містили однакові ліки. Значна частина пацієнток в групі IV/IP мали токсичні ефекти (такі як втома, біль, гематологічні, шлунково-кишкові, метаболічні чи неврологічні) і тільки 42% пацієнток завершили всі шість призначених циклів IP хіміотерапії. Незважаючи на підвищену токсичність та значну кількість пацієнток, які не отримали всіх призначених циклів IP хіміотерапії, в групі IV/IP було на 15,9 місяців покращення загальної виживаності (65,6 порівняно до 49,7 місяців, p=0,03).[182] В дослідженні GOG 172, IV/IP режим полягав у внутрішньовенному введенні (IV) паклітакселу (135 мг/м² протягом 24 годин) на перший день, внутрішньо-перитонеальному (IP) введенні цисплатину (100 мг/м²) на другий день та внутрішньо-перитонеальному (IP) введенні паклітакселу (60 мг/м²) на 8-ий день. Враховуючи токсичність та складність пов’язану з цим режимом, внутрішньовенно/внутрішньо-перитонеальна (IV/IP) хіміотерапія не була широко прийнята, та були описані модифікації в дозах та схемах IV/IP режиму, використаного в дослідженні GOG 172.[183–185] Застосування IV/IP хіміотерапії залишається темою багатьох дискусій через труднощі введення, а також через нещодавно опубліковані результати дослідження GOG 252. У дослідженні GOG 252, поєднання внутрішньовенного введення (IV) карбоплатину та щотижневого введення паклітакселу порівнювали до двох різних IV/IP хіміотерапевтичних режимів. Одна з досліджуваних груп з внутрішньо-перитонеальним введенням (IP) використовувала поєднання внутрішньо-перитонеального введення карбоплатину (AUC 6) та щотижневе внутрішньовенне введення паклітакселу (80 мг/м²). Інша досліджувана група з внутрішньо-перитонеальним введенням (IP) отримувала внутрішньовенно (IV) паклітаксел (135 мг/м² протягом 3 годин) на перший день, внутрішньо-перитонеально (IP) цисплатин (75 мг/м²) на другий день та внутрішньо-перитонеально (IP) паклітаксел (60 мг/м²) на 8-ий день. Всі три групи отримували внутрішньовенно (IV) бевацізумаб (bevacizumab) (15 мг/кг) кожних 3 тижні з другого по 22 цикли. Не виявлено різниці у виживаності серед всіх трьох груп, та внутрішньовенний режим переносився краще, ніж в групі внутрішньо-перитонеального введення цисплатину.[186] Порівняно з дослідженням GOG 172, ключова різниця режимів хіміотерапії використаних в дослідженні GOG 252: паклітаксел вводили внутрішньовенно протягом 3 годин (замість 24 годин), була застосована менша доза внутрішньо-перитонеального введення цисплатину (75 мг/м² порівняно до 100 мг/м²) та бевацізумаб застосовували у всіх трьох групах. Наскільки ці зміни вплинули на результати, з дослідження GOG 252 невідомо. Базуючись на результатах дослідження GOG 252, деякі експерти стверджують, що недоцільно застосовувати внутрішньо-перитонеальну хіміотерапію для початкового лікування пізньої стадії раку яєчників. На противагу цьому, прихильники внутрішньо-перитонеального введення хіміотерапії рекомендують більш чітко дотримуватися режиму внутрішньо-перитонеального введення хіміотерапії, як при дослідженні GOG 172.

Спираючись на обґрунтування доцільності ад’ювантної внутрішньочеревної хіміотерапії, було запропоновано гіпертермічну внутрішньочеревну хіміотерапію (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) для посилення лікувального ефекту на черевну порожнину. При раку яєчників HIPEC передбачає внутрішньочеревне введення хіміотерапії в умовах гіпертермії, одразу після проведення циторедуктивної хірургії. Гіпертермія покращує проникнення хіміотерапевтичних препаратів в очеревину та посилює цитотоксичний ефект хіміотерапії шляхом різних механізмів (таких як порушення репарації ДНК, індукція апоптозу, пригнічення ангіогенезу).[187] Як зазначалося раніше, може проводитися первинна або проміжна (коли використовується неоа’ювантна хіміотерапія) радикальна циторедуктивна хірургія та онкологічні переваги HIPEC можуть залежати від терміну хірургічного лікування. В дослідженні опублікованому van Driel та ін., 245 жінок з третьою стадією раку яєчників, лікованих неоад’ювантною хіміотерапією було рандомізовано в залежності від застосування тільки циторедуктивної хірургії або проміжної циторедуктивної хірургії з HIPEC (цисплатин 100 мг/м²). Використання HIPEC пов’язують з покращенням виживаності без прогресування захворювання (PFS) та загальної виживаності.[187] Подібне рандомізоване контрольоване дослідження оцінювало HIPEC після первинної циторедуктивної хірургії, а також в режимі NACT-IDS (неоад’ювантна хіміотерапія – проміжна циторедуктивна хірургія). Демонстративно, що це дослідження включало пацієнток з 4 стадією захворювання.[188] На противагу до результатів дослідження van Driel та ін., попередні результати цього дослідження не показали покращення виживаності при застосуванні HIPEC. В обох цих дослідженнях, післяопераційна захворюваність була подібною між двома групами, не залежно від того застосовували HIPEC чи ні. Ці висновки подібні до нещодавно опублікованих результатів стосовно післяопераційних ускладнень після HIPEC та можуть відображати покращення хірургічної техніки та обладнання для HIPEC. Однак, деякі експерти висловлюють занепокоєння стосовно безпечності HIPEC, базуючись на повідомлення про високі показники захворюваності на початку застосування HIPEC.[189,190] На даний час проводиться багато рандомізованих контрольованих досліджень, що оцінюють використання HIPEC для лікування раку яєчників. Результати цих досліджень можуть допомогти отримати відповіді на ключові питання стосовно HIPEC, такі як показники онкологічних переваг, супутньої захворюваності та відповідного відбору пацієнтів.

Всім жінкам, в яких діагностовано рак яєчників слід запропонувати генетичне консультування та аналізи для виявлення мутації BRCA, а також інших мутацій пов’язаних зі спадковістю раку.[191] Зародкові мутації BRCA1/BRCA2 наявні в близько 15% пацієнток з вперше діагностованим HGSC. Визначення носіїв мутації зародкової лінії зі схильністю до раку дозволяє проводити спостереження або операції для зниження ризику раку інших органів при високому ризику злоякісного захворювання. Крім того, визначення патогенних мутацій може допомогти членам сім’ї пройти обстеження та отримати відповідне спостереження та зниження ризику. Жінки з мутаціями зародкових ліній BRCA1/BRCA2 або мутаціями інших генів гомологічних рекомбінацій (homologous recombination (HR) є особливо чутливими до полі(ADP-рибози) полімерази (PARP) інгібування і можуть мати користь від підтримуючого лікування PARP інгібітором після завершення ад’ювантної хіміотерапії.[192] Оскільки соматичні пухлинні мутації в генах HR включаючи BRCA1 та BRCA2 також схильні до відповіді на PARP інгібітор, тестування соматичної пухлини (somatic tumor testing) рекомендується проводити всім жінкам з відсутністю патогенної мутації спадкової лінії (pathogenic germline mutation).[193,194]

Бевацізумаб (Bevacizumab) – це рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло IgG1 (recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody), яке націлене на судинний ендотеліальний фактор росту (vascular endothelial growth factor (VEGF), що приводить до пригнічення ангіогенезу. Підтримуюча терапія бевацізумабом, яка застосовувалася одночасно з хіміотерапією та продовжувалася після хіміотерапії відображена в двох великих рандомізованих дослідженнях, які продемонстрували клінічно незначні переваги у виживаності без прогресування захворювання та відсутність переваг у загальній виживаності.

Дослідження GOG 218 оцінювало 1,873 пацієнток з вперше діагностованим раком яєчників 3 та 4 стадії. Пацієнтки були рандомізовані після проведеного циторедуктивного хірургічного втручання для отримання одного з трьох лікувальних режимів. Стандартна хіміотерапія становила 6 циклів карбоплатину (carboplatin) та паклітакселу (paclitaxel). Цю схему лікування порівнювали до 2 досліджуваних груп, які містили бевацізумаб. При першому режимі вводили бевацізумаб під час стандартної хіміотерапії, але без підтримуючої терапії. При іншому досліджуваному режимі вводили бевацізумаб під час стандартної хіміотерапії з послідуючою підтримуючою терапією бевацізумабом до 15 місяців. Порівнюючи до стандартної хіміотерапії, підтримуюча терапія бевацізумабом асоціювалася з покращенням на 4 місяці виживаності без прогресування захворювання. Подальша оцінка віддаленіших результатів не показала різниці в загальній виживаності між трьома лікувальними режимами. Хоча, додатковий аналіз показав покращення виживаності без прогресування захворювання та загальній виживаності при наявності асциту та при 4 стадії захворювання.[195,196] Подібним чином, дослідження ICON 7 оцінювало 1,528 пацієнток високого ризику на ранній чи пізній стадії захворювання епітеліального раку яєчників. Пацієнтки були рандомізовані до стандартної хіміотерапії або до стандартної хіміотерапії з бевацізумабом (введеним під час хіміотерапії або після, як підтримуюча хіміотерапія). Подібно до результатів дослідження GOG 218, додаткове введення бевацізумабу не асоціювалося з покращенням загальної виживаності при первинній оцінці.[197,198] Хоча при ретельному аналізі пацієнток з “високим ризиком” (4 стадія, неоперабельна 3 стадія або 3 стадія з субоптимально проведеним циторедуктивним хірургічним лікуванням) виявили статистично значиме покращення загальної виживаності (34,5 порівняно до 39,3 місяців, p=0,03).[197]

Бевацізумаб викликає ряд побічних ефектів, а найчастіше – гіпертонію. Розвиток гіпертонічної хвороби 1 чи 2 ступеня спостерігалося в 41% пацієнток, а 3 чи 4 ступеня – до 18%.[199] Одним з найважчих ускладнень є перфорація органів шлунково-кишкового тракту та/або виникнення фістули/абсцесу. Кількість шлунково-кишкових ускладнень була незначною в обох дослідженнях GOG 218 та ICON 7. В дослідженні GOG 218, відсоток шлунково-кишкових ускладнень асоційованих з підтримуючою терапією бевацізумабом становив 3,4% (1,7% при стандартному лікуванні).[200] Багатофакторний аналіз показав, що фактори ризику шлунково-кишкових ускладнень включають наявність в анамнезі запальних захворювань кишечника та/або резекцію кишечника під час циторедуктивної хірургії. В дослідженні ICON 7, показник шлунково-кишкових перфорацій асоційованих з бевацізумабом становив 1,3% (<1% при стандартному лікуванні) та показник виникнення фістули/абсцесу становив 1,7% (1,3% при стандартному лікуванні).[198] Враховуючи наявні дані, зазвичай уникають введення бевацізумабу при наявності дифузного захворювання кишечника або нещодавно проведеному хірургічному втручанні на кишечнику, але його призначення не є строго протипоказаним.[200]

Інгібітори (PARPis) полі(ADP-рибози) полімерази (PARP) використовують дефекти відновлення ДНК (DNA) для «синтетичної летальності» (“synthetic lethality”). Синтетична летальність – це принцип згідно якого обидва разом недоліки клітинних механізмів приводять до смерті клітини (two deficiencies in cellular mechanisms lead to cell death) але поодинці кожен з них зокрема – ні. Цей ефект спостерігається при введенні PARPis пацієнткам, в яких пухлини втратили здатність дволанцюгового відновлення розривів молекули ДНК, стан, що називається дефіцитом гомологічної рекомбінації (HRD)[201–203]. Коли цей процес інгібується PARPis під час синтезу DNA, можуть виникати дволанцюгові розриви ДНК. Зазвичай, такі дволанцюгові розриви можуть відновлюватися в клітинах шляхом відновлення гомологічної рекомбінації (homologous recombination (HR) repair). В клітинах з дефіцитом гомологічної рекомбінації, ефективного відновлення цих розривів не відбувається, що приводить до подальшої клітинної смерті. Окрім прямого інгібування ферменту PARP, додаткові дослідження також продемонстрували, що PARPis може також опосередковувати їх вплив за допомогою процесу “захоплення PARP”, при якому ферменти PARP потрапляють у пошкоджені ділянки ДНК, перешкоджаючи ефективному належному відновленню та реплікації ДНК.[204] HGSC вважається пухлиною з високим потенціалом чутливості до PARPis, враховуючи високий показник мутацій зародкової лінії BRCA (germline BRCA mutations) (15%) та соматичних BRCA мутацій (5-7%). Крім того, до 50% пухлин виявляють мутації в генах пов’язаних з відновленням гомологічної рекомбінації (такі як RAD51C, RAD51D, BRIP1), що може свідчити про потенційну активність PARPis не тільки виключно стосовно BRCA-мутованих пухлин.[205,206]

Кілька досліджень 3 фази досліджували використання підтримки PARPis при першочерговій терапії раку яєчників і включали SOLO-1 [192], PRIMA [194], PAOLA-1 [207], та VELIA [208]. Загальним серед цих досліджень є те, що серед населення, яке планувалося лікувати, використання PARPis асоціювалося зі значним покращенням виживаності без прогресування захворювання. При пошуковому аналізі, всі три дослідження показали значні переваги для пацієнток з наявністю BRCA мутацій. Пацієнтки з BRCA мутаціями все ж отримували переваги від PARPis, але в меншій мірі, ніж пацієнтки з наявністю BRCA мутацій (Табл. 1 / Table 1). У кожному з цих досліджень є ряд важливих відмінностей на які варто звернути увагу. В дослідженні SOLO-1 проводився аналіз первинних герміногенних (germline) BRCA, та пацієнток з “низьким ризиком” на основі вихідних характеристик. У більшості пацієнток була 3 стадія захворювання (85%), повна цілковита відповідь на хіміотерапію (82%) та низький показник залишкової пухлини після проведеної циторедуктивної хірургії.[192] В дослідженні PRIMA прагнули обстежувати пацієнток зі значно поширеним захворюванням (high disease burden) та критеріями включення були: 3 стадія з видимою залишковою пухлиною після первинної циторедуктивної хірургії, неоперабельна 3 стадія, будь-яка 4 стадія, будь-яка пацієнтка, яка отримує неоад’ювантну хіміотерапію.[194] Всі пацієнтки повинні були отримати повну/часткову відповідь на хіміотерапію з нормалізацією або зниженням на >90% CA-125 при порівнянні до показника на початку лікування. PAOLA-1 включало бевацізумаб, як частину підтримуючої терапії, на основі результатів досліджень GOG 218 та ICON 7.[207] Враховуючи дану структуру дослідження, не зрозуміло чи впливало на результати додавання бевацизумабу, використання підтримуючого лікування з використанням PARPi, або обидва. VELIA не вимагало відповіді на хіміотерапію на основі платини, оскільки велипариб (veliparib) додавали до попередньої хіміотерапії в обох дослідженнях.[208] Зазначалося, що дане дослідження не включало велипариб (veliparib) для підтримуючої терапії після стандартної хіміотерапії на основі платини. Отже, залишаються незрозумілими показники переваг від застосування велипарибу (veliparib) одночасно з хіміотерапією.

Після початкового лікування раку яєчників, в більшості пацієнток з повною відповіддю на лікування, залишається надзвичайно високий ризик рецидиву. Серед пацієнток, пролікованих на ранній стадії захворювання, у 25% буде рецидив. Для пацієнток з ремісією після лікування пізньої стадії захворювання (advanced-stage disease), ризик рецидиву протягом 18-24 місяців після лікування становить 80%.[171,182] Методичні рекомендації (guidelines) для спостереження рекомендовані Національною комплексною онкологічною мережею (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) включають частіше проведення медичних оглядів кожних 2-4 місяці протягом перших 2 років, потім кожних 3-6 місяців ще 3 наступні роки. Після того, як в пацієнтки підтверджена повна ремісія протягом 5 років, можна проводити щорічні медичні огляди.[209]

Методи спостереження значною мірою базуються на ретроспективних дослідженнях. NCCN рекомендують для спостереження проведення фізикального обстеження пацієнток та онкомаркер (CA-125), якщо онкомаркер був підвищеним при первинній постановці діагнозу. Оскільки 25-50% раку яєчників рецидивує в малому тазу, важливою частиною огляду для спостереження є огляд малого тазу та ректо-вагінальне обстеження.[210] Рівні CA-125 корелюють з поширеністю захворювання (disease burden) в більшості випадків раку яєчників і часто підвищуються за 5 місяців до клінічного виявлення рецидиву захворювання.[211] Хоча, проспективне дослідження EORTC оцінювало 527 пацієнток, які лікувалися з рецидивом захворювання. Лікування рецидиву захворювання починали на основі тільки підвищення рівня CA-125 або на основі клінічно очевидного рецидиву. У цих 2 групах не спостерігалося різниці в показнику загальної виживаності, і це поставило під сумнів переваги від раннього виявлення та лікування рецидиву раку яєчників.[212]  Включення КТ в програму спостереження раку яєчників вивчалося ретроспективно. Невеликі дослідження стверджують про раніше виявлення рецидиву та коротший період до вторинного циторедуктивного хірургічного втручання, коли виконували КТ кожних 6 місяців, порівняно до проведення КТ під час симптоматичного рецидиву.[213] Однак, в дослідженні 412 пацієнток не було різниці в загальній виживаності, коли проводили спостереження, яке включало CA-125 та КТ, порівняно до спостереження, яке полягало в моніторингу симптомів. Враховуючи існуючі суперечності щодо спостереження за раком яєчників, рекомендують індивідуальний підхід стосовно проведення аналізу CA-125 та КТ. Цей індивідуальний підхід до спостереження повинен також враховувати бажання пацієнток проходити активне спостереження та бажання брати участь в клінічних випробуваннях нових лікувальних засобів у майбутньому, при виявлені рецидиву захворювання.[214]

Незважаючи на те, що часто його розглядають, як єдиний діагноз, “рак яєчників” являє собою групу різноманітних злоякісних захворювань з різними місцями походження, стадією поширення на момент виявлення, відповіддю на лікування та прогнозом. Важливим для оптимального лікування всіх пацієнток з раком яєчників є постановка діагнозу (без ятрогенного завищення поширеності (without iatrogenic upstaging) та правильне стадіювання поширеності захворювання для вибору відповідного лікування. Деякі пацієнтки на ранній стадії захворювання не потребують проведення ад’ювантної хіміотерапії, а можуть лікуватися тільки хірургічними методами. Однак, в більшості пацієнток наявні пізні стадії захворювання, що вимагає поєднання агресивної циторедуктивної хірургії (aggressive surgical debulking) та хіміотерапії на основі платини. Ведення всіх пацієнток з раком яєчників є досить складним, тому звернення до спеціалізованих закладів з достатнім обсягом лікування раку яєчників, дає можливість на найкращий прогноз та приводить до зменшення кількості ускладнень, пов’язаних з лікуванням.

Figure 1. Types of ovarian cancer

Figure 2. Common surgical findings for advanced-stage ovarian cancer

A. Disseminated tumor nodules on the peritoneum of the small bowel mesentery

B. Small and large peritoneal based tumor nodules on the right diaphragm

C. Bulky omental disease (“omental caking”)

D. Pelvic mass and pelvic tumor nodules resulting in distorted pelvic anatomy and inability to view the uterus

Figure 3. Common radiographic findings for advanced-stage ovarian cancer

A. Large-volume abdominal ascites.

B. Bulky omental disease (“omental caking”)

C. Complex pelvic mass with cystic and solid components

D. Bilateral moderate/large malignant pleural effusions

Figure 4. International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) system of ovarian cancer staging

Table 1. Summary of phase III trials of PARP inhibitors for newly diagnosed ovarian cancer