GMKA
Підтримати

Рак підшлункової залози: симптоми, діагностика, стадіювання та лікування

Онкологія
Читати англійською

Вступ

У 2020 р. у Сполучених Штатах діагностовано близько 57 600 нових випадків раку підшлункової залози. Проте, протягом останнього десятиліття захворюваність у Сполучених Штатах залишалася стабільною і становила 12,3–12,8 випадків на 100 000 осіб,[1] У всьому світі захворюваність на рак підшлункової залози зросла в 2,3 рази з 1990 року, через що померло 40 000 осіб лише у 2017 році. Захворюваність на рак підшлункової залози значно різниться між країнами, при цьому найвищі показники захворюваності та смертності відзначаються у країнах з високим рівнем доходу.[2]
Хоча рак підшлункової залози становив лише 3,2% вперше діагностованих злоякісних новоутворень у 2020 році, за оцінками, він стане третьою провідною причиною смертності від раку, обігнавши рак молочної залози більш ніж на 47 000 смертей.
За даними Програми Нагляду, Епідеміології та Кінцевих результатів (Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)) 2013-2017 рр., у чоловіків частіше діагностують рак підшлункової залози, ніж у жінок (14,9 проти 11,6 випадків на 100 00 людей, коефіцієнт смертності з поправкою на вік) та  афроамериканці мають найвищі показники захворюваності та смертності для обох статей, а також нижчу загальну виживаність у порівнянні з європеоїдною расою.[1]
У той час, як афроамериканці мають більше факторів ризику, традиційно пов’язаних з раком підшлункової залози, включаючи паління, діабет та хронічний панкреатит, попередні дослідження також виявили нижчі показники діагностування, хірургічної резекції та використання хіміотерапії, що може бути частково пов’язане з соціально-економічною нерівністю та доступом до медичної допомоги.[3]
Поточна 5-річна виживаність становить 10,0% для всіх пацієнтів, хоча виживання значно варіюється в залежності від ступеня захворювання та резектабельності. Для пацієнтів з раком підшлункової залози, локалізованим у паренхімі підшлункової залози, 5-річне виживання становить 39,4%, проте виживання знижується до 13,3% при поширенні раку в регіонарні лімфатичні вузли та <3% за наявності віддалених метастазів.[1]  
Підшлункова залоза має як екзокринну, так і ендокринну частини: екзокринна частина підшлункової залози виробляє травні ферменти, тоді як ендокринна підшлункова залоза виробляє гормони, такі як інсулін, глюкагон, соматостатин, панкреатичний поліпептид та вазоактивний інтестинальний пептид. Рак екзокринної частини підшлункової залози становить приблизно 90% раку підшлункової залози, при цьому найбільш поширеним гістологічним підтипом є протокова аденокарцинома підшлункової залози (ПАПЗ). Муцинозна цистаденокарцинома є другим, більш рідкісним підтипом екзокринного раку підшлункової залози, але з кращим прогнозом у порівнянні з ПАПЗ і частіше зустрічається у жінок у порівнянні з чоловіками.[4]
Також до рідкісних підтипів відносять ацинарноклітинну карциному, аденосквамозну карциному та колоїдну карциному. Рак ендокринної частини підшлункової залози, також називають нейроендокринними пухлинами підшлункової залози (НЕППЗ), вони виникають з альфа- та бета- клітин і складають <5% випадків раку підшлункової залози. Проте НЕППЗ мають значно кращий прогноз у порівнянні з іншими гістологічними підтипами  та з 5-річним виживанням >90%. У цьому розділі ми опишемо фактори, що характеризують найпоширеніший підтип, – ПАПЗ. 
Описано безліч факторів ризику раку підшлункової залози, проте через низьку поширеність захворювання відносна важливість кожного фактора ризику невідома. З точки зору факторів ризику, що модифікуються, паління має найсильніший зв’язок, за ним слідують ожиріння, цукровий діабет (ЦД) і алкоголь (хоча цей зв’язок суперечливий і може бути більше пов’язаний з хронічним панкреатитом).[5] Немодифіковані фактори ризику включають вік (в середньому діагностується у 70 років), чоловічу стать, афроамериканську расу та II (А) групу крові.[1,5]
Множинні генетичні мутації/синдроми пов’язані з підвищеним ризиком ПАПЗ, включаючи мутації в BRCA1/2 (спадковий рак молочної залози та яєчників), STK11 (синдром Пейтца-Егерса), PRSS1 (спадковий панкреатит), CDKN2A (сімейна атипова множинна меланома), гени PALB2 і ATM, а також ті гени, які відіграють роль у спадковому неполіпозному колоректальному раку (MLH1, MSH2, MSH6 і PMS2); проте ці генетичні синдроми та мутації асоційовані лише приблизно з 10% сімейної ПАПЗ.[6]

Симптоми

Пацієнти з ПАПЗ часто мають загальні та неспецифічні скарги, які можуть бути непостійними до моменту постановки діагнозу, що призводить до помилкової впевненості в їхній етіології.[5] Найчастішим симптомом у пацієнтів з ПАПЗ є безболісна жовтяниця, спричинена кон’югованою гіпербілірубінемією внаслідок обструкції жовчовивідних шляхів, що частіше спостерігається у пацієнтів з раком голівки підшлункової залози. Додаткові симптоми включають нездужання, втому, втрату ваги, стеаторею, диспепсію та біль у животі, що віддає у спину. Виявлення цукрового діабету, особливо у пацієнтів віком від 50 років або у афроамериканців та латиноамериканців, також може відображати приховану, ще не діагностовану ПАПЗ.[7] 

Скринінг

Цільова Група Профілактичних Служб США (USPTF) надала рейтинг ступеня D і не рекомендує проводити рутинний скринінг безсимптомних дорослих без ризику раку підшлункової залози. Це через низьку поширеність та ризик виникнення  ПАПЗ USPTF не виявив доказів того, що скринінгові тести на основі візуалізації (включаючи комп’ютерну томографію [КТ], магнітно-резонансну томографію [МРТ] або ендоскопічне ультразвукове дослідження (ЕндоУЗД), пальпація живота, та серологічні маркери мають будь-яку перевагу у зниженні захворюваності, смертності чи смертності від усіх причин. Більше того, з рекомендацією ступеня D є докази того, що ці діагностичні методи можуть завдати шкоди, яка переважає будь-яку користь.  
Для пацієнтів з підвищеним ризиком, переважно тих, які можуть бути описані як схильні до ризику «сімейного раку підшлункової залози», саміт Міжнародного консорціуму зі скринінгу раку підшлункової залози (International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium summit) з ведення пацієнтів з підвищеним ризиком сімейного раку підшлункової залози погодився, що наступна група була відповідними кандидатами для скринінгу: родичі першої лінії зі спадковим раком підшлункової залози (принаймні з двома постраждалими родичами першої лінії), пацієнти з синдромом Пейтца-Егерса та пацієнти з мутаціями генах p2в, BRCA2 та HNPCC з ≥2 постраждалих родичів першої лінії.[6]
Початковий вік для скринінгу не був узгоджений, однак 51% консорціуму згодні з тим, що скринінг слід починати у віці 50 років з ЕндоУЗД або МРТ. Хоча офіційно це не рекомендується, автори визнають, що скринінг пацієнтів з PRSS1 та хронічним панкреатитом проводиться у вибраних центрах (через взаємозв’язок між тривалістю хронічного панкреатиту та ризиком ПАПЗ); проте скринінг безсимптомних пацієнтів із PRSS1 залишається суперечливим 

Діагностика

При підозрі на діагноз ПАПЗ початкова діагностична оцінка повинна включати двофазну КТ підшлункової залози з контрастним посиленням або МРТ із субміліметровими аксіальними зрізами; це має бути виконано, навіть якщо КТ без підсилення вказує на високу ймовірність ПАПЗ, оскільки зображення з контрастним посиленням дозволяє схарактеризувати первинну пухлину стосовно сусідніх судин.[8]
Мультиспіральна КТ (МСКТ) більш доступна і дозволяє краще візуалізувати пухлину відносно прилеглих судин, локальної інвазії та подальшої оцінки хірургічної резектабельності. Роль і користь МРТ у процесі доведення, проте цей метод може забезпечити кращу візуалізацію дуже маленьких уражень і вогнищ, які погано візуалізуються на КТ.[9]
Лабораторні дослідження повинні включати сироватковий вуглеводний антиген (СА) 19-9, а також сироваткові амінотрансферази для оцінки ураження печінки та сироваткову лужну фосфатазу, білірубін та ліпазу для оцінки обструкції жовчовивідних шляхів та/або супутнього панкреатиту. Після підтвердження діагнозу або підозри на нього пацієнти повинні бути направлені до центру, який спеціалізується на лікуванні раку підшлункової залози та забезпечує надійний міждисциплінарний підхід. Для завершення стадіювання слід виконати КТ або МРТ із внутрішньовенним контрастуванням або позитронно-емісійну томографію-КТ (ПЕТ-КТ) грудної клітки, черевної порожнини та тазу для оцінки позапанкреатичних метастазів.  
У резектабельних пацієнтів морфологічну діагностику тканин слід проводити або за допомогою лапароскопії (див. Лікування), черезшкірної біопсії, або за допомогою тонкоголкової аспіраційної біопсії (ТАПБ) під контролем ЕндоУЗД. У той час, як біопсія може не проводитися у деяких пацієнтів, яким буде проведена резекція з високою клінічною підозрою на ПАПЗ, біопсія потрібна пацієнтам, яким планується неоад’ювантна терапія.
Для пацієнтів з підозрою на позапанкреатичне захворювання рекомендується гістологічне підтвердження метастатичного вогнища або за допомогою тонкоголкової біопсії під контролем ЕндоУЗД, або за допомогою біопсії під рентгенологічним контролем. Для пацієнтів з обструкцією жовчовивідних шляхів ендоскопічне втручання з ендоскопічною ретроградною холангіопанкреатографією (ЕРХПГ) може бути терапевтичним, дозволяючи встановити стент для декомпресії жовчовивідних шляхів (див. Лікування), та діагностичним, завдяки одночасному отриманню біопсії.
Для всіх пацієнтів з підтвердженою ПАПЗ, Національна Комплексна Онкологічна Мережа (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) по раку підшлункової залози, версія 1.2020, рекомендує генетичне тестування для оцінки спадкових синдромів, а також пухлинне/соматичне геномне профілювання для пацієнтів з місцевопоширеним чи метастатичним захворюванням для визначення варіантів таргетної терапії. 

Стадіювання

Восьме видання стадіювання TNM Американського об’єднаного комітету з раку (American Joint Committee on Cancer (AJCC)) було введено в практику у 2018 році та стадіює ПАПЗ залежно від розміру пухлини, ураження лімфатичних вузлів та віддалених  метастазів (Таблиця 1).
Таблиця 1. Розмір пухлини та статус лімфатичних вузлів, заснований на системі стадіювання TNM, AJCC 8th Edition 
T1Діаметр пухлини ≤ 2 см у найбільшому вимірі 
T2Діаметр пухлини > 2 см та ≤ 4 см у найбільшому вимірі 
T3Діаметр пухлини > 3 
T4Пухлина вражає черевний стовбур, верхню брижову артерію або загальну печінкову артерію, незалежно від розміру 
N0Немає локального ураження лімфатичних вузлів 
N1Метастази в 1-3 регіонарних лімфатичних вузлах 
N2Метастази у ≤ 4 регіонарних лімфатичних вузлах 
M0Віддалених метастазів немає 
M1Віддалені метастази 
AJCC: American Joint Committee on Cancer 

Ця система стадіювання була підтверджена міжнародними багатоцентровими спільними зусиллями та надала порівнянну статистику виживання з більш загальною стратифікацією, що використовується SEER (Таблиця 2).[10]
Таблиця 2. Визначення стадії раку та виживання на основі статусу TNM† 
СтадіяTNM5-річне виживання 
IA T1N0M039,2%
IB T2N0M033,9%
IIA T3N0M027,6%
IIB T1-3N1M021,0%
III T1-3
T4		N2
Будь-який		M0
M0		10,8%
IV Будь-якийБудь-якийM1Не визначається 
†van Roessel S, Kasumova GG, Verheij J, et al. International Validation of Eighth Edition of American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM Staging System in Patients With Resected Pancreatic Cancer. JAMA Surg. 2018; 153 (12): e183617. doi:10.1001/jamasurg.2018.3617

Примітно, що після резекції у пацієнтів з локалізованим захворюванням (стадія І-ІІА) 5-річна виживаність становить 27-39%, залежно від Т-стадії первинної пухлини (Т1-Т3). При ураженні регіонарних лімфатичних вузлів (стадія IIB і вище) або при місцевопоширеному ураженні черевного стовбура, верхньої брижової артерії або загальної печінкової артерії (Т4) виживаність різко знижується.  
Існує кілька критеріїв, спрямованих на класифікацію та визначення того, чи є пухлини підшлункової залози технічно резектабельними, у тому числі критерії NCCN, критерії консенсусу Американської Гепато-панкреато-біліарної Асоціації (American Hepatopancreatobiliary Association (AHPBA)) / Товариства Хірургічній Онкології (SSO) / Товариства Хірургії Травного Тракту (Society for Surgery of the Alimentary Tract (SSAT))[11], критерії Альянсу Клінічних Досліджень в Онкології (Alliance for Clinical Trials in Oncology)[12] та критерії MD Anderson[13]. Критерії резектабельності NCCN використовуються найчастіше та диференціюються за ступенем залучення артерій або вен, що спостерігається на КТ з контрастним посиленням (Таблиця 3).
Таблиця 3. Критерії NCCN, що визначають резектабельність† 
Статус резектабельностіАртеріїВени
Резектабельна Немає артеріального контакту пухлини з черевним стовбуром (ЧС), загальною печінковою артерією (ЗПА) або верхньою брижовою артерією (ВБА) Немає контакту пухлини  з верхньою брижовою веною (ВБВ) або ворітною веною (ВВ) або ≤ 180° контакт без порушення контуру вени 
Гранично резектабельна Голівка підшлункової залози/ гачкоподібний відросток
• Контакт солідної пухлини з ЗПА без поширення на ЧС або печінкову артерію
• Контакт солідної пухлини з ВБА ≤ 180°
• Контакт солідної пухлини з варіантною артеріальною анатомією

Тіло підшлункової залози/хвіст
• Контакт солідної пухлини з ЧС≤ 180°
• Контакт солідної пухлини з НС > 180° без залучення аорти чи гастродуоденальної артерії 		Контакт солідної пухлини із ВБВ або ВВ > 180°

Контакт солідної пухлини з ВБВ або ВВ ≤ 180° із нерівністю контуру або тромбозом, але можлива повна резекцію або реконструкцію 
Місцевопоширена Голівка підшлункової залози/гачкоподібний відросток
• Контакт солідної пухлини з ВБА > 180°
• Контакт солідної пухлини з ЧС> 180° 

Тіло підшлункової залози/хвіст
• Контакт солідної пухлини > 180° з ВБА або ЧС
• Контакт солідної пухлини з ЧС та залученням аорти 		Нереконструйовані ВБВ/ВВ через залучення пухлини або оклюзії 
†Адаптовано з дозволу Клінічних Практичних Рекомендацій NCCN з онкології (Рекомендації NCCN®) для аденокарциноми підшлункової залози V.1.2020. © Національна Комплексна Онкологічна Мережа, Inc. (© National Comprehensive Cancer Network, Inc.), 2020. Усі права захищені. Керівництво NCCN® та наведені тут ілюстрації не можуть відтворюватися у жодній формі та ні для яких цілей без письмового дозволу NCCN. Щоб переглянути останню та повну версію керівництва, відвідайте веб-сайт NCCN.org. Посібники NCCN перебувають у стадії розробки та можуть уточнюватися у міру появи нових важливих даних.

Як правило, ≤ 180 градусів артеріального контакту солідної пухлини з черевним стовбуром (ЧС), верхньою брижовою артерією (ВБА) або загальною печінковою артерією (ЗПА) або > 180 градусів контакту з верхньою брижовою веною (ВБВ) або ворітною веною, що допускає повну резекцію та реконструкцію, вважається гранично резектабельною. Пухлини з > 180 градусів контакту солідної пухлини з ЧС, ВБА, ЗПА або нереконструйованим залученням ВБВ/ВВ вважаються місцево-поширеними. Між кожним із цих критеріїв та всередині самих критеріїв NCCN існують нюанси та винятки із цих узагальнень.[14]
Варто зазначити, що критерії MD Anderson також включають додаткові критерії «високого ризику», у тому числі CA 19-9>500 ОД/мл з нормальним білірубіном та оборотними/оптимізованими супутніми захворюваннями як фактори, що впливають на ухвалення рішення про резектабельну ПАПЗ. 
Поточні протоколи рекомендують індукційну хіміотерапію перед спробою резекції для пацієнтів з гранично резектабельною або місцевопоширеною ПАПЗ (див. Лікування); проте <50% цих пацієнтів зрештою потребують резекції.[15-18] На жаль, рентгенографічні критерії візуалізації після хіміотерапії, як описано раніше, можуть бути ненадійними та не передбачати інтраопераційну резектабельність.[19]

Лікування

Хірургічне втручання є єдиним потенційно радикальним методом лікування пацієнтів із ПАПЗ; проте, за оцінками, приблизно у 80% пацієнтів буде метастатичне чи локально нерезектабельне захворювання через залучення судин. В додаток до ретельної оцінки передопераційної візуалізації, фізичний стан пацієнта також допомагає визначити кандидата на резекцію. Для тих пацієнтів, які не підходять для резекції, може бути розглянуто лікування хіміотерапією, променевою терапією та/або медикаментозною та немедикаментозною підтримуючою терапією. Усі пацієнти з ПАПЗ також можуть отримати користь від консультації дієтолога.  

Резектабельне захворювання

Кандидати на ранню резекцію повинні мати ознаки операбельного захворювання при візуалізації, як визначено в Таблиці 3, та задовільний загальний стан, виміряний за шкалою Карновського або Східної Кооперативної Онкологічної групи (Karnofsky or Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) (Таблиця 4). Протипоказання до резекції включають метастатичне захворювання, оточення або оклюзію ВБА, оклюзію ВБВ або конфюенса ВБВ-ВВ з неможливістю реконструкції, або пряме ураження НПВ, аорти або черевного стовбура. 
Таблиця 4. Показники загального стану пацієнта за шкалою Карновського та Східної Об’єднаної Групи Онкологів (Karnofsky and Eastern Cooperative Oncology Group performance status measures) 
ScoreKarnofskyScoreECOG
100 Нормальний стан, скарг немає, ознак захворювання немає 0Повністю активний; без обмежень працездатності 
90 



80 		Здатний вести звичайну діяльність, є незначні ознаки або симптоми захворювання 

Нормальна активність із зусиллям, деякі ознаки або симптоми захворювання 		1Обмежена інтенсивна фізична активність; повністю амбулаторний і здатний виконувати легку роботу  
70 



60		Дбає про себе, не може вести звичайну діяльність або виконувати активну роботу 

Потребує періодичної допомоги, але може подбати про більшість потреб 		2Здатний до самообслуговування, але не здатний виконувати будь-яку роботу; > 50% часу неспання проводить не у ліжку  
50


40		Потребує суттєвої допомоги та частої медичної допомоги

Інвалід, вимагає особливого догляду та допомоги		3Спроможний лише до обмеженого самообслуговування; прикутий до ліжка або стільця >50% часу неспання 
30



20



10		Тяжка інвалідність, показана госпіталізація, хоча смерть не є неминучою

Необхідна госпіталізація, дуже хворий, необхідно активне підтримуюче лікування

Помираючі, фатальні процеси, що швидко прогресують		4 Повністю інвалід; неспроможний займатися самообслуговуванням; повністю прикутий до ліжка або стільця 
0 Мертві 5 Мертві 

Хоча історично залучення судин було протипоказанням до хірургічного втручання, деякі центри продемонстрували можливість венозної реконструкції у пацієнтів з ураженням ВБВ чи ВВ.[20-22] Дані про цю методику та пов’язані з нею результати залишаються різнорідними.
Ретроспективні дослідження з одного центру продемонстрували подібну захворюваність та смертність у ретельно відібраних пацієнтів, які отримували лікування у великих закладах; і навпаки, Castleberry та інші проаналізували дані з бази даних Національної Програми Підвищення Якості Хірургії Американського Коледжу Хірургів (American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program) і виявили вищі показники захворюваності та смертності у пацієнтів, які перенесли резекцію судин під час лікування.[23,24]

Гранично резектабельне чи місцевопоширене захворювання

Для пацієнтів з граничною або місцевопоширеною ПАПЗ поточні гайдлайни NCCN рекомендують неоад’ювантну хіміотерапію з розглядом резекції залежно від прогресування захворювання або відповіді.[8]
Обґрунтування неоад’ювантної терапії в цій популяції: лікування мікрометастатичного захворювання, підвищення частоти резекцій з негативним краєм, більш ретельний відбір пацієнтів, яким зрештою буде корисна резекція, а також підвищена ймовірність отримання та дотримання режиму хіміотерапії при призначенні до операції.  

Метастатична хвороба 

Для пацієнтів, що діагностовані з метастатичним захворюванням, зусилля повинні бути зосереджені на полегшенні симптомів. До них відносяться паліативна системна хіміотерапія, невроліз черевного сплетення та променева терапія для усунення болю, встановлення стенту для усунення жовтяниці та ентеральне стентування або хірургічне шунтування для лікування обструкції пілоричного відділу шлунка (див. Паліативна хірургія). Пацієнтам із метастатичним захворюванням також може допомогти періодичний лапароцентез для лікування асциту, спричиненого перитонеальними метастазами.  
Передопераційні міркування 
Незважаючи на досягнення у методах візуалізації, метастатичне захворювання невеликого обсягу може бути непоміченим  за допомогою звичайних КТ, МРТ або ПЕТ.[25] Спочатку непомічене метастатичне захворювання, згодом виявлене під час операції, було зазначено у 8% випадків.[26] Виявлення прихованих метастазів, що визначаються як ураження <1 см у діаметрі, невидимі при візуалізаційних методах обстеження, має вирішальне значення для планування лікування, а також для прогнозування. Лапароскопія зі стадіюванням для виявлення прихованих метастазів була запропонована в наступних клінічних сценаріях: поширене ураження судин, первинна пухлина > 3,0 см, ураження тіла або хвоста без жовтяниці, рівень СА 19-9> 1000 ОД/мл або рентгенологічні ознаки прихованого метастазу.  
Також перед оперативним втручанням слід звернути увагу на користь та необхідність передопераційного дренування жовчі у пацієнтів із жовтяницею. Поєднання ПАПЗ та жовтяниці теоретично може спричиняти у пацієнтів коагулопатію та мальабсорбцію, і передбачається, що шляхом корекції жовтяниці, дренування жовчовивідних шляхів знижує периопераційну захворюваність. Однак дані про рутинне дренування жовчних протоків в передопераційному періоді суперечливі. Нещодавній метааналіз, що включає дані декількох рандомізованих клінічних досліджень, зробив висновок, що загальна післяопераційна захворюваність була вищою у пацієнтів із передопераційним дренуванням у порівнянні з пацієнтами без дренування.[27,28]
Таким чином, використання рутинного біліарного дренування у клінічній практиці залишається спірним. Багато хірургів рекомендують декомпресію жовчних шляхів для пацієнтів, у яких рівень білірубіну в сироватці перевищує 12 мг/дл, проте гастроентерологи часто встановлюють стенти під час первинної ендоскопії до визначення резектабельності. Розміщення стенту в цей час може бути кращим, щоб звести до мінімуму необхідність у другій ендоскопічній процедурі стентування, якщо пацієнти належать до гранично резектабельних або з місцевопоширеним захворюванням і планують отримати індукційну хіміотерапію.   
Операція  
Для пацієнтів з пухлиною голівки підшлункової залози або пухлинами гачкоподібного відростка стандартною операцією є панкреатодуоденектомія або операція Уіппла (Whipple’s procedure). Для пацієнтів з пухлинами хвоста або тіла підшлункової залози стандартним підходом є дистальна панкреатектомія зі спленектомією або без неї. При більш центральних або великих пухлинах може знадобитися центральна панкреатектомія або тотальна панкреатектомія, відповідно. Енуклеацію можна використовувати при невеликих доброякісних ураженнях голівки підшлункової залози, проте її не слід використовувати при злоякісних утвореннях або ураженнях > 2 см. 
Стандартна операція Уіппла включає видалення голівки підшлункової залози, загальної жовчної протоки, дванадцятипалої кишки, перших 15 см порожнистої кишки, жовчного міхура з резекцією дистальної частини шлунка. Операція Уіппла зі збереженням воротаря є альтернативним підходом, що “залишає” антральний відділ шлунка, воротар і проксимальні 3-4 см дванадцятипалої кишки. Передбачувана перевага збереження воротаря полягає у зменшенні післяопераційного демпінг-синдрому та біліарного рефлюкс-гастриту, проте дослідження, що порівнюють два хірургічні підходи, дали суперечливі результати.[29,30]
У недавньому Кокрановському огляді (Cochrane review), що включав вісім рандомізованих контрольованих досліджень, в яких оцінювалася пілорусзберігаюча і класична панкреатодуоденектомія, зроблено висновок про відсутність істотних відмінностей у захворюваності, смертності та виживаності між двома когортами.[31,32]
Лімфаденектомія зазвичай виконується під час резекції пухлини. У пацієнтів з пухлинами голівки або шийки, ключовими регіонарними лімфатичними вузлами є ті, що розташовуються уздовж загальної жовчної протоки, ЗПА, ВБВ, ВВ, а також пілоричні, задні та передні панкреатодуоденальні аркади. Для адекватного стадіювання рекомендується оцінка щонайменше 15 лімфатичних вузлів.[33] Ця рекомендація заснована на даних програми SEER за 1988-2002 рр., яка визначила, що 15 досліджених лімфатичних вузлів забезпечують оптимальне розрізнення виживаності між pN0 та pN1a; крім того, 90% пацієнтів, які вважалися б pN1a, були ідентифіковані під час дослідження 15 лімфовузлів.[33] Кількість позитивних лімфовузлів тепер включено до стадіювання як частина 8-го видання посібника зі стадіювання раку AJCC; Захворювання N1 визначається як метастази в 1-3 регіонарних лімфатичних вузлах, а захворювання N2 визначається як метастази у ≥4 вузлах (Таблиця 1).   
Післяопераційне ведення зосереджено на контролі болю, нутритивній підтримці, відновленні функції кишечника та управління дренуванням. Дослідження, що оцінюють пероральне харчування в порівнянні з ентеральним харчуванням після процедури Уіппла, показали, що пероральне харчування краще, коли це можливо. Пероральне харчування було пов’язане з коротшим періодом госпіталізації без збільшення ризику або ступеня післяопераційних нориць підшлункової залози.[34]  
Післяопераційна захворюваність та смертність  
Операційна смертність після резекція підшлункової залози з часом значно зменшилася.[35-37]. Хоча спочатку цей показник був надмірно високим (30-50%), прогрес у хірургічній техніці та периопераційному догляді призвів до значних покращень.[38-41] Дані з Національної Бази Даних з Раку (National Cancer Database) про 21 482 пацієнтів з 970 різних лікарень у період з 2007 по 2010 рік повідомили про 30- та 90-денну смертність 3,7% та 7,4% відповідно.[37] В інших сучасних дослідженнях, проведених в одній установі, повідомлялося про 30-денну смертність у діапазоні від 1 до 5%.[42-44]
На додаток до вдосконалення хірургічної техніки та периопераційного догляду, зниження смертності також було пов’язане з регіоналізацією лікування за останні кілька десятиліть. Взаємозв’язок між кількістю операцій у центрі та результатом добре відомий для операцій на підшлунковій залозі, і в численних дослідженнях спостерігалося поліпшення результатів у пацієнтів, госпіталізованих до лікарень з великим обсягом операцій.[35,45-51]
В одному дослідженні, в якому використовувалися національні дані про претензії Medicare у поєднанні із загальнонаціональною вибіркою стаціонарних пацієнтів, рівень смертності після резекцій підшлункової залози у лікарнях з великим обсягом операцій склав 3,8% у порівнянні з 17,6% у лікарнях з дуже низьким обсягом операцій.[52] Смертність після панкреатодуоденальної резекції становить лише 1% у високоспеціалізованих центрах з великим обсягом хірургічного досвіду.[53]  Коли визначення високоспеціалізованого центру в літературі варіюється, було висловлено припущення, що досвідчені гепатобіліарні хірурги виконують не менше 15 панкреатодуоденальних резекцій на рік.[53]  
У той час як тридцятиденна хірургічна смертність значно зменшилася з часом, захворюваність після резекцій підшлункової залози залишається суттєвою та відносно незмінною і, за оцінками, коливається в межах 30-50%.[54-58] Основні післяопераційні ускладнення включають уповільнене випорожнення шлунка (гастростаз), післяопераційну панкреатичну норицю, кровотечу та біліарну норицю. Міжнародна Дослідницька Група з Хірургії Підшлункової залози (ISGPS) запропонувала кілька визначень для стандартизації звітності та покращення класифікації цих ускладнень.  

Уповільнене випорожнення шлунка (гастростаз)

Уповільнене випорожнення шлунка після панкреатектомії у широкому сенсі визначається як функціональний гастропарез, що зустрічається у 14-61% випадків.[59-61] Широкий діапазон сповільненого випорожнення шлунка, що зустрічається, частково пояснюється різними визначеннями, що використовуються в літературі. Щоб усунути ці відмінності, ISGPS представила консенсусне визначення та класифікацію уповільненого випорожнення шлунка після операцій на підшлунковій залозі. Це визначення ділить гастростаз на класи A, B та C відповідно до клінічних особливостей, включаючи потребу в назогастральному зонді, кількість днів пероральної непереносимості, блювання, розтягнення шлунка та використання прокінетиків (Таблиця 5).[57]
Таблиця 5. Узгоджене Визначення ISGPS та Градація Уповільненого Випорожнення Шлунка після Операції на Підшлунковій залозі 
СтупіньПотреба у НГЗДні непереносимості per osБлювання/здуття шлункаВикористання прокінетиків
A4-7 днів або повторне введення > ПОД 37+/-+/-
B8-14 днів або повторне введення > ПОД 714++
C>14 днів або повторне введення > ПОД 1421++
† Wente MN, Bassi C, Dervenis C, et al. Delayed gastric emptying (DGE) after pancreatic surgery: a suggested definition by the International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery. 2007;142(5):761-768. 

Для виключення механічної обструкції у пацієнтів із симптомами можна використовувати контрастування верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або ендоскопію. Наявність попередніх абдомінальних операцій та доопераційно наявний цукровий діабет є факторами ризику розвитку уповільненого випорожнення шлунка у післяопераційному періоді, проте етіологія у більшості пацієнтів залишається невідомою.[62]
Кокранівський огляд, що порівнює ефективність попередуободової та позадуободової реконструкції після  панкреатодуоденальної резекції, не виявив істотних відмінностей у частоті виникнення гастростазу (OR 0,60; 95% CI від 0,31 до 1,18 P =0,14).[32] Лікування є підтримуючим і включає назогастральну декомпресію та використання прокінетиків для усунення симптомів. Парентеральне або ентеральне харчування через існуючу єюностому можна розглянути після 7-10 днів пероральної непереносимості. 

Панкреатича нориця

Післяопераційні панкреатичні нориці (ПОПН) зустрічаються в 3-45% резекцій підшлункової залози.[63-67] Подібно до уповільненого випорожнення шлунка після панкреатектомії, відмінності опублікованих показників ПОПН може бути пов’язана з різними визначеннями, що використовуються в літературі. Узгоджене визначення, запроваджене у 2005 році Міжнародною Групою з Вивчення Панкреатичних Нориць (International Study Group of Pancreatic Fistula [ISGPF]), характеризує ПОПН як
«виділення будь-якого вимірюваного об’єму рідини на або після 3-х діб після операції з вмістом амілази, що понад 3 рази перевищує активність амілази в сироватці».[68]
Ускладнення було класифіковано як A, В, C на підставі клінічної тяжкості, з урахуванням результатів візуалізації, підтримуючого лікування, персистуючого дренування, сепсису, повторної операції, частоти повторних госпіталізацій та смерті. Це визначення було оновлено в 2016 р. до наступного:
«виділення будь-якого об’єму рідини, що піддається вимірюванню, з рівнем амілази, що більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу встановленої нормальної активності амілази в сироватці, пов’язаний з клінічно значущим станом, пов’язаним безпосередньо з післяопераційною панкреатичною норицею» (Табл. 6).[67]
Таблиця 6. Переглянута класифікація ISGPS 2016 та Градація Післяопераційної Панкреатичної Нориці після Операції на Підшлунковій залозі: Чек-лист для клінічного використання† 
ПодіяBL (без ПОПН)Ступінь B ПОПН Ступінь C ПОПН 
Підвищена активність амілази > у 3 рази вище верхньої межі норми ТАК ТАК ТАК 
Перипанкреатичний випіт, що зберігається > 3 тижнів НІ ТАК ТАК 
Клінічно значущі зміни в лікуванні НІ ТАК ТАК 
Черезшкірні або ендоскопічні специфічні втручання для ПОПН НІ ТАК ТАК 
Ангіографічні процедури при кровотечі, пов’язаному з ПОПН НІ ТАК ТАК 
Повторна операція з приводу ПОПН НІ НІ ТАК 
Ознаки інфекції, пов’язані з ПОПН НІ ТАК, без органної недостатності ТАК, з органною недостатністю 
Пов’язана з ПОПН органна недостатність НІ НІ ТАК 
Смерть, пов’язана з ПОПН НІ НІ ТАК 
† Bassi C, Marchegiani G, Dervenis C, et al. The 2016 update of the International Study Group (ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 Years After. Surgery. 2017;161(3):584-591.

ПОПН класу A тепер називають біохімічними витоками; ПОПН ступеня B вимагають зміни післяопераційного ведення; і ступінь C ПОПН потребують повторної операції або призводить до недостатності органів та/або смерті. Фактори ризику розвитку ПОПН включають високий індекс маси тіла пацієнта, м’яку текстуру підшлункової залози, малий діаметр протоки підшлункової залози, велику операційну крововтрату та подовжений час операції.[69]
Лікування нориць включає черезшкірне дренування внутрішньочеревних рідинних скупчень, нутритивну підтримку та обмеження перорального прийому їжі. Пацієнтам із клінічною нестабільністю або ознаками сепсису та/або органної недостатності може знадобитися повторна операція.  

Кровотеча

Кровотечі після панкреатектомії виникають приблизно після 1-8% резекцій.[54,70,71] Узгоджене визначення кровотечі було введено ISGPS у 2006 р.[70] Рання кровотеча класифікується як кровотеча протягом 24 годин після операції, а пізніше кровотеча виникає у будь-який час після 24 годин. Кровотеча також характеризується локалізацією та тяжкістю. Пропонована шкала оцінок включає ступінь А (рання, легка кровотеча), В (рання, сильна кровотеча або пізня легка кровотеча) і С (пізня, сильна кровотеча) (Таблиця 7).
Етіологія кровотеч різна. Рання кровотеча часто пов’язана з неадекватним інтраопераційним гемостазом, тоді як пізня кровотеча може бути вторинною у зв`язку з  розвитком артеріальних псевдоаневризм, найчастіше в культі гастродуоденальної артерії. По можливості рекомендується локалізація кровотечі за допомогою ангіографії та емболізації.
Таблиця 7. Пропонована ISGPS Класифікація Кровотечі після Панкреатектомії† 
СтупіньЧас початку, локалізація, тяжкість та клінічні наслідки кровотечіКлінічний станДіагностичний наслідокТерапевтичний наслідок
A Рання, внутрішньо- або позапросвітна, легка  Добрий Спостереження, аналіз крові, УЗД та, при необхідності, комп’ютерна томографія Ні 
B Рання, внутрішньо- або позапросвітна, важка Пізня, внутрішньо- або позапросвітн, легка⁎Часто добрий/середній, дуже рідко небезпечний для життя Спостереження, аналіз крові, УЗД, комп’ютерна томографія, ангіографія, ендоскопія† Інфузійна терапія /переливання крові, відділення проміжної медичної допомоги (або ВІТ), терапевтична ендоскопія, †емболізація, релапаротомія при ранній постпанкреатектомічній кровотечі 
С  Пізня внутрішньо- або позапросвітна, важкеа Тяжкі порушення, небезпечні для життя Ангіографія, КТ, ендоскопія† Локалізація кровотечі, ангіографія та емболізація (ендоскопія†) або релапаротомія, ВІТ 
† Wente MN, Veit JA, Bassi C, et al. Postpancreatectomy hemorrhage (PPH): an International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS) definition. Surgery. 2007;142(1):20-25. 

Біліарна нориця


Біліарна нориця після панкреатектомії – рідкісне явище, і зустрічається менш ніж у 4% пацієнтів у спеціалізованих установах із великим досвідом таких операцій.[72] Фактори ризику жовчовитікання включають малий діаметр загальної жовчної протоки, недостатня нутритивна підтримка, ПОПН та уповільнене випорожнення шлунка. У літературі повідомлялося про три різні системи класифікації, що характеризують ступінь біліарних нориць після панкреатектомії.[73-75]
Міжнародна Дослідницька Група з Хірургії Печінки (The International Study Group of Liver Surgery) визначила біліарну норицю у 2011 році як
«концентрація білірубіну, що принаймні в 3 рази перевищує концентрацію білірубіну в сироватці на або після 3-х діб після операції».
Пацієнти, яким потрібне втручання для лікування жовчних скупчень або жовчного перитоніту, також можуть вважатися такими, що мають післяопераційну біліарну норицю. Подібно до ПОПН, система класифікації жовчовитікання виглядає наступним чином: ступінь A не вимагає змін у клінічному веденні пацієнта; ступінь В вимагає терапевтичного втручання, а ступінь жовчовитікання С вимагає лапаротомії. Ці ускладнення переважно лікують консервативно з продовженням дренування.  
Хіміотерапія
Неоад’ювантна хіміотерапія 
Роль неоад’ювантної хіміотерапії у пацієнтів з операбельним раком вивчається, хоча чіткого консенсусу нині немає. Обґрунтування використання неоад’ювантної терапії полягає у підвищенні частоти резекцій з негативним краєм (R0), поліпшенні довгострокового виживання та максимізації доставки та отримання хіміотерапії, оскільки тривале відновлення після операції часто перешкоджає призначенню ад’ювантної терапії. У той час, як оновлені протоколи NCCN рекомендують, що неоад’ювантна терапія може допомогти пацієнтам з утвореннями високого ризику (ті, що мають ознаки пухлини при візуалізації, підвищені рівні CA19-9 та/або великі пухлини або ураження регіональних лімфатичних вузлів). Протоколи ASCO рекомендують, щоб пацієнтам з резектабельними пухлинами не пропонувалося неоад’ювантне лікування за відсутності ураження брижових судин.[77]
Здійсненність та ефективність неоад’ювантної терапії у пацієнтів з резектабельною ПАПЗ досліджували у кількох одноцентрових серіях. В одному невеликому європейському дослідженні за участю 28 пацієнтів з резектабельною ПАПЗ резекція R0 була досягнута у 80% пацієнтів, які отримували неоад’ювантну терапію гемцитабіном та цисплатином.[78] Пізніший метааналіз, що оцінює 38 досліджень, включаючи резектабельну та гранично резектабельну ПАПЗ, показав, що неоад’ювантне лікування може покращити загальне виживання, незважаючи на нижчу частоту резекцій.[79]   
Для пацієнтів з гранично резектабельним захворюванням використання неоад’ювантної терапії було популяризовано як метод зниження стадії пухлини та контролю мікрометастазів з кінцевою метою резекції, коли це можливо. Було показано, що схеми на основі FOLFIRINOX добре переносяться пацієнтами з гранично резектабельною ПАПЗ. У пілотному дослідженні 23 пацієнтів з гранично резектабельною ПАПЗ пацієнти отримували модифікований FOLFIRINOX з подальшою дистанційною радіотерапією та капецитабіном перед панкреатектомією. Загалом 68% пацієнтам виконали панкреатектомію, з яких у 93% були негативні краї та у 13% була повна патологічна відповідь, а медіана загальної виживаності склала 21,7 місяці.[80]
Згодом у II фазі клінічного дослідження, проведеним Murphy та іншими у 2018 р., оцінювалася неоад’ювантна FOLFIRINOX з подальшою індивідуальною хіміопроменевою терапією для гранично резектабельної ПАПЗ з частотою резекції R0 97% у пацієнтів, які перенесли резекцію, та медіаною виживання 37,7 місяців[81] Нещодавно опубліковане рандомізоване дослідження III фази PREOPANC-1 оцінювало передопераційну хіміопроменеву терапію на основі гемцитабіну в порівнянні з негайною операцією при резектабельній та гранично резектабельній ПАПЗ. Хоча це дослідження не виявило значного поліпшення загального виживання у пацієнтів, які отримували передопераційну хіміопроменеву терапію (16,0 місяців з передопераційною хіміопроменевою терапією порівняно з 14,3 місяця з негайною операцією; HR 0,78; 95% CI 0,58-1,05; p=0,096), вторинні кінцеві точки, у тому числі частота резекцій R0, безрецидивна виживаніст  та локорегіональний безрецидивний інтервал сприяли отриманню неоад’ювантного лікування. При аналізі підгруп пацієнти з гранично резектабельною ПАПЗ у неоад’ювантній групі мали більш високу частоту негативного краю резекції (R0, 79% проти 13%; p<0,001) та кращу медіану загальної виживаності (17,6 проти 13,2 місяця;).[82] Продовжуються випробування для оцінки ролі неоад’ювантної терапії у цій ситуації, однак ці попередні результати є багатообіцяючими.  
Як і у пацієнтів з гранично резектабельним захворюванням, у пацієнтів з місцевопоширеною ПАПЗ було виявлено, що використання неоад’ювантної терапії приносить користь. Ретроспективне дослідження, проведене в Онкологічному Центрі Memorial Sloan Kettering (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), в якому оцінювалися пацієнти з місцевопоширеною ПАПЗ, які отримували індукційний FOLFIRINOX, показало, що у 23% пацієнтів розвинулися віддалені метастази, 1% розпочали хіміопроменеву терапію під час повторного стадіювання.[83]
З тих, хто пройшов хіміопроменеву терапію, 16% пацієнтів зазнали резекції, а у 5% були знайдені віддалені метастази. Медіана загальної виживаності пацієнтів з прогресуванням захворювання на фоні терапії FOLFIRINOX склала 11 місяців у порівнянні з 26 місяцями у пацієнтів без прогресування. У подальшому клінічному дослідженні фази II з однією групою, в якому оцінювалися пацієнти з місцевопоширеною ПАПЗ, які отримували FOLFIRINOX і лозартан протягом 8 циклів з наступним коротким курсом хіміопроменевої терапії капецитабіном або тривалим курсом хіміопроменевої терапії 5-Фторурацилом, повідомлялося про частоту резекції R0 61%, в цілому медіана виживання без прогресування склала 17,5 міс, а медіана виживання – 31,4 міс.[84] 
У даний час стандартні схеми неоад’ювантної хіміотерапії включають схеми на основі FOLFIRINOX або схеми на основі гемцитабіну. FOLFIRINOX вводять 14-денними циклами
  • 85 мг/м2 оксаліплатину,
  • 400 мг/м2 лейковорину,
  • 180 мг/м2 іринотекану
  • 400 мг/м2 болюсно 5-фторурацилу з подальшою інфузією 2400 мг/м протягом 46 годин.
Модифікований FOLFIRINOX пропонує аналогічний режим без болюсного введення 5-фторурацилу. Гемцитабін (1000 мг/м2) та наб-паклітаксел (паклітаксел + альбумін) (125 мг/м2) вводять раз на два тижні протягом 4 тижнів. Хоча оптимальну тривалість лікування до операції не встановлено, часто пропонується 3-місячна терапія до повторного визначення стадії.  
Ад’ювантна хіміотерапія 
Було показано, що використання ад’ювантної хіміотерапії покращує виживання пацієнтів із резектабельною ПАПЗ. Користь ад’ювантної хіміотерапії була вперше продемонстрована в дослідженні ESPAC-1, що включало 541 пацієнта, які були рандомізовані для післяопераційного лікування в одному з трьох паралельних досліджень: ад’ювантна хіміопроменева терапія в порівнянні з відсутністю хіміопроменевої терапії дизайном два на два із чотирма групами. Це продемонструвало значне поліпшення виживаності лише при ад’ювантній хіміотерапії, але не поліпшення виживаності при ад’ювантній хіміопроменевій терапії.[85]
У подальшому дослідженні CONKO-001 спостерігалося поліпшення виживаності при ад’ювантній монотерапії гемцитабіном у пацієнтів з резекцією R0 або R1.[86] Недавнє рандомізоване клінічне дослідження, що оцінює модифікований FOLFIRINOX порівняно з гемцитабіном як ад’ювантну терапію для пацієнтів з резецованою ПАПЗ, дійшло висновку, що модифікований FOLFIRINOX призводить до значно більш тривалого виживання, ніж гемцитабін, хоча і з більш сильними токсичними ефектами.[87] На підставі цих результатів, в даний час для пацієнтів з хорошим функціональним і загальним станом модифікований ад’ювантний FOLFIRINOX (85 мг/м2 оксаліплатину, 400 мг/м2 лейковорину, 150 мг/м2 іринотекану та 2400 мг/м2 інфузійно протягом 46 годин, кожні 14 днів протягом 12 циклів) може бути кращим. Як альтернатива, гемцитабін + капецитабін (1660 мг/м2/день у дні 1-21 кожні 4 тижні), гемцитабін плюс наб-паклітаксел, монотерапія гемцитабіном або 5-фторурацил і лейковорин можуть бути запропоновані для пацієнтів, які не переносять інші схеми через побічні ефекти.  
Системна хіміотерапія при метастатичному захворюванні 
Пацієнтів з метастатичним захворюванням слід розглянути для включення до клінічного дослідження або паліативної системної хіміотерапії. Вибір хіміотерапевтичних препаратів для метастатичного захворювання розвивався з новими даними про ефективність, виживаність та токсичність. Результати дослідження ACCORD 11 встановили, що FOLFIRINOX є стандартом лікування у порівнянні з монотерапією гемцитабіном для пацієнтів із добрим загальним станом, відсутністю ішемії серця та нормальним рівнем білірубіну. У цьому дослідженні 342 пацієнти з метастатичною ПАПЗ отримували гемцитабін або FOLFIRINOX. Частота відповіді (32% проти 9%), медіана виживаності без прогресування захворювання (6,4 проти 3,3 місяця) та загальна виживаність (11,1 проти 6,8 місяця) були значно вищими при використанні FOLFIRINOX.[88]
Для пацієнтів, які не переносять FOLFIRINOX, монотерапію гемцитабіном порівнювали з комбінованою терапією гемцитабіном та наб-паклітакселом, 5-ФУ, цисплатином, оксаліплатином, іринотеканом та доцетакселом. Попри численні рандомізовані дослідження, що оцінюють ці комбінації лікування на основі гемцитабіну, комбінована терапія з наб-паклітакселом є єдиним режимом, пов’язаним зі значним поліпшенням виживаності.[89]  
Зараз для пацієнтів з метастатичним захворюванням, добрим загальним станом і рівнем загального білірубіну в сироватці менш ніж у 1,5 рази від верхньої межі норми  рекомендується терапія FOLFIRINOX. Гемцитабін плюс наб-паклітаксел є прийнятною альтернативою для пацієнтів, які не переносять FOLFIRINOX або зазнають прогресування захворювання, незважаючи на FOLFIRINOX. Для пацієнтів із загальним станом за шкалою ECOG ≥ 2 переважно застосовується монотерапія гемцитабіном. Для пацієнтів з підвищеним білірубіном у сироватці, незважаючи на встановлення стенту, можуть бути рекомендовані інші режими, такі як FOLFOX, враховуючи токсичність гемцитабіну у пацієнтів із порушеним печінковим кліренсом. Принаймні після 4-6 місяців системної хіміотерапії пацієнти без ознак прогресування захворювання можуть бути розглянуті для підтримуючої терапії. Для пацієнтів з мутацією BRCA1/2 олапариб був нещодавно схвалений Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (Food and Drug Administration (FDA)) для підтримуючої терапії на підставі результатів дослідження POLO, в якому було встановлено покращення виживання без прогресування захворювання у пацієнтів, які отримують підтримуючу терапію олапарибом, у порівнянні з плацебо.[90] 
Для пацієнтів з метастатичною ПАПЗ нині зазвичай рекомендується геномне тестування та профілювання тканин. Розуміння геномного ландшафту цих пухлин має вирішальне значення для планування та вибору лікування. Інформація про BRCA мутації з дефіцитом репарації невідповідності (dMMR) або мікросателітної нестабільності (MSI-H) може допомогти у виборі лікування для пацієнтів з метастатичною ПАПЗ. Наприклад, інгібітор білка програмованої загибелі клітин 1 (PD-1) пембролізумаб був схвалений як терапія другої лінії у пацієнтів з dMMR або MSI-H. 
Променева терапія 
Роль променевої терапії (ПТ) у лікуванні ПАПЗ залишається незрозумілою. Метою проведення ПТ є підвищення ймовірності резекції з негативним краєм, “очищення” країв судин в контексті резекції R1 та покращення місцевого контролю захворювання як у післяопераційному періоді, так і у разі нерезектабельного захворювання. ПТ також була запропонована як паліативний варіант лікування болю або кровотечі у пацієнтів з прогресуючим захворюванням.  
Хоча було продемонстровано, що хіміопроменева терапія покращує частоту резекцій R0 у пацієнтів з гранично резектабельною хворобою, важко продемонструвати перевагу хіміопроменевої терапії щодо виживаності у порівнянні з однією тільки хіміотерапією.[91,92,93] Крім того, побоювання щодо токсичності обмежують широке застосування ПТ для лікування ПАПЗ.[94] Американське Товариство Радіаційної Онкології (American Society for Radiation Oncology) опублікувало рекомендації з ПТ при лікуванні ПАПЗ у 2019 році[95], у яких умовно рекомендується ад’ювантна фракційна ПТ із хіміотерапією у пацієнтів з високим ризиком, у тому числі з ураженими лімфатичними вузлами та краями. Для пацієнтів з гранично резектабельною або місцевопоширеною ПАПЗ умовно рекомендується неоад’ювантна системна хіміотерапія з подальшою традиційною фракціонованою променевою терапією на підставі доказів середнього ступеня. Хоча дані про тип та дозування ПТ зараз обмежені низьким ступенем доказовості, дослідження, що оцінюють роль ПТ у пацієнтів з ПАПЗ, продовжуються.  
Використання інтраопераційної променевої терапії (ІОПТ) також розглядалося для пацієнтів з гранично резектабельною ПАПЗ, хоча показання залишаються неясними. ІОПТ теоретично дозволяє проводити лікування високими дозами без токсичності опромінення сусідніх нормальних тканин. Дані за більш ніж 30 років з Massachusetts General Hospital показали, що у ретельно відібраних пацієнтів з місцевопоширеною ПАПЗ, невеликими пухлинами та низьким індексом коморбідності Чарльсона-Дейо (Charlson-Deyo) ІОПТ може покращити довгострокові результати.[96] Попри ці дані, систематичний огляд дійшов висновку, що ІОПТ не є більш ефективним, ніж інші методи лікування місцево-поширеної ПАПЗ.[97]  
Паліативна хірургія 
Для пацієнтів з обструкцією пілоричного відділу шлунка через ПАПЗ на пізній стадії можна розглянути хірургічне накладання обхідного анастомозу або ентеральне стентування. Встановлення стенту у дванадцятипалій кишці може бути кращим для пацієнтів з прогресуючим захворюванням і малою очікуваною тривалістю життя. Хірургічна альтернатива, – обхідний гастроеюноанастомоз, забезпечує більш довгострокове усунення обструкції та може бути розглянута у відповідних кандидатів на хірургічне втручання.  
Прогноз  
Більшість пацієнтів з ПАПЗ помирають від причин, пов’язаних із раком. Для всіх пацієнтів найважливішим прогностичним фактором є стадія пухлини. Для резектабельних випадків найважливішим прогностичним фактором є статус лімфовузлів. Було виявлено, що у пацієнтів з ураженням лімфовузлів п’ятирічна виживаність після панкреатодуоденектомії становить 10% у порівнянні з 30% у пацієнтів без ураження лімфовузлів.[98,99] Інші фактори, які можуть впливати на прогноз, включають статус краю резекції у пацієнтів після операції, лімфоваскулярну інвазію у зразку патології, передопераційний та післяопераційний CA 19-9 та фактори способу життя, такі як куріння.  

Післяопераційне спостереження

Основною метою спостереження після радикального лікування є раннє виявлення рецидиву. Було продемонстровано, що стандартизована стратегія клінічного та рентгенологічного спостереження дає змогу виявити 55% рецидивів ПАПЗ до появи симптомів.[100]
В той час, як рекомендації щодо спостереження після лікування різняться залежно від протоколів, засновані на консенсусі протоколи NCCN рекомендують збирання анамнезу та фізикальне обстеження, лабораторну оцінку, включаючи CA 19-9, та КТ кожні 3-6 місяців протягом двох років і далі кожні 6-12 міс. У той час як підвищення рівня СА 19-9 вимагає проведення комп’ютерної томографії, оскільки підвищений рівень СА 19-9 після лікування може бути пов’язаний з рецидивом, слід зазначити, що невелике підвищення рівня СА 19-9 може бути пов’язане з очікуваною дисфункцією жовчовивідних шляхів після резекції.  

Протиріччя

Після хірургічного лікування більшість рецидивів виникають протягом 2 років і можуть бути локальними чи віддаленими. У ретроспективному аналізі 145 послідовних резекцій щодо ПАПЗ було виявлено, що більшість рецидивів були екстрапанкреатичними , але локалізувалися в черевній порожнині. У цьому дослідженні тип рецидиву раку суттєво не впливав на загальну виживаність, проте стан країв резекції було визначено як негативний прогностичний фактор.[101]   
Можливість резекції частково залежить від передопераційних критеріїв резектабельності, які враховують первинну пухлину та ураження місцевих судин. Ці критерії еволюціонували з часом завдяки досягненням у хірургії та неоад’ювантній терапії. В даний час існує кілька посібників з класифікації, що допомагають клініцистам у визначенні резектабельності (див. стадіювання). Оскільки ці визначення варіабельні, часто виникає неоднозначність у класифікації пацієнтів, особливо для пацієнтів із гранично резектабельним або місцевопоширеним захворюванням. Недавні дані також припускають, що відмінність гранично резектабельного або місцевопоширеного захворювання не може суттєво вплинути на виживання.[102]
Очевидно, існує континуум між резектабельним та місцевопоширеним нерезектабельним захворюванням, що ускладнює клінічну відданість класифікаційним схемам. Оскільки точне стадіювання має вирішальне значення для планування лікування, а також для участі у дослідженнях та клінічних випробуваннях, рішення про лікування часто ґрунтуються на міждисциплінарних дискусіях.  

Резюме та рекомендації

Незважаючи на покращення хіміотерапії та нові терапевтичні можливості, рак підшлункової залози залишається високолетальним захворюванням з несприятливим прогнозом для більшості пацієнтів. У той час як радикальне хірургічне втручання, обмежується пацієнтами з резектабельним захворюванням. Для пацієнтів з ПАПЗ є важливим раннє виявлення раку та зниження смертності від раку.

Скорочення:

  • AHPBA: Американська гепатопанкреатобіліарна асоціація 
  • AJCC: Американський об’єднаний комітет з раку 
  • CA 19-9: Вуглеводний Антиген 19-9 
  • CAPS: Консорціум по скринінгу раку підшлункової залози 
  • ЧС: черевний стовбур 
  • ЗПА: загальна печінкова артерія 
  • КТ: комп’ютерна томографія 
  • ЦД: цукровий діабет 
  • ендоУЗД: ендоскопічне УЗД 
  • ЕРХПГ: ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія 
  • ТАПБ: тонкоголкова аспіраційна біопсія 
  • ІОПТ: інтраопераційна променева терапія 
  • ISGPS: Міжнародна дослідна група хірургії підшлункової залози 
  • МРТ: магнітно-резонансна томографія 
  • NCCN: Національна Комплексна Онкологічна Мережа 
  • НГЗ: Назогастральний зонд 
  • ПАПЗ: Протокова аденокарцинома підшлункової залози 
  • ПОПН: Післяопераційна панкреатична нориця 
  • ПЕТ: позитронно-емісійна томографія 
  • ПОД: Післяопераційний день 
  • НЕППЗ: нейроендокринна пухлина підшлункової залози 
  • ВВ: ворітна вена 
  • ПТ: променева терапія 
  • SEER: Спостереження, Епідеміологія та Кінцеві результати 
  • ВБА: Верхня брижова артерія 
  • ВБВ: верхня брижова вена 
  • SSAT: Товариство Хірургів Травного Тракту 
  • SSO: Товариство Хірургічної Онкології 
  • USPTF: Цільова Група Профілактичних Служб США 

Список літератури

  1. Howlader N NA, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2017, National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/. Accessed. 
  2. Collaborators GBDPC. The global, regional, and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(12):934-947. 
  3. Murphy MM, Simons JP, Ng SC, et al. Racial differences in cancer specialist consultation, treatment, and outcomes for locoregional pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2009;16(11):2968-2977. 
  4. Fesinmeyer MD, Austin MA, Li CI, De Roos AJ, Bowen DJ. Differences in survival by histologic type of pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(7):1766-1773. 
  5. McGuigan A, Kelly P, Turkington RC, Jones C, Coleman HG, McCain RS. Pancreatic cancer: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World J Gastroenterol. 2018;24(43):4846-4861. 
  6. Canto MI, Harinck F, Hruban RH, et al. International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium summit on the management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer. Gut. 2013;62(3):339-347. 
  7. Setiawan VW, Stram DO, Porcel J, et al. Pancreatic Cancer Following Incident Diabetes in African Americans and Latinos: The Multiethnic Cohort. J Natl Cancer Inst. 2019;111(1):27-33. 
  8. National Comprehensive Cancer Network I. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Pancreatic Adenocarcinoma V.1.2020. Accessed. 
  9. Tummala P, Junaidi O, Agarwal B. Imaging of pancreatic cancer: An overview. J Gastrointest Oncol. 2011;2(3):168-174. 
  10. van Roessel S, Kasumova GG, Verheij J, et al. International Validation of the Eighth Edition of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM Staging System in Patients With Resected Pancreatic Cancer. JAMA Surg. 2018;153(12):e183617. 
  11. Vauthey JN, Dixon E. AHPBA/SSO/SSAT Consensus Conference on Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: rationale and overview of the conference. Ann Surg Oncol. 2009;16(7):1725-1726. 
  12. Katz MH, Marsh R, Herman JM, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: need for standardization and methods for optimal clinical trial design. Ann Surg Oncol. 2013;20(8):2787-2795. 
  13. Varadhachary GR, Tamm EP, Abbruzzese JL, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: definitions, management, and role of preoperative therapy. Ann Surg Oncol. 2006;13(8):1035-1046. 
  14. Gilbert JW, Wolpin B, Clancy T, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: conceptual evolution and current approach to image-based classification. Ann Oncol. 2017;28(9):2067-2076. 
  15. Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Buschenfelde C, Friess H, Kleeff J. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med. 2010;7(4):e1000267. 
  16. Petrelli F, Coinu A, Borgonovo K, et al. FOLFIRINOX-based neoadjuvant therapy in borderline resectable or unresectable pancreatic cancer: a meta-analytical review of published studies. Pancreas. 2015;44(4):515-521. 
  17. Rose JB, Rocha FG, Alseidi A, et al. Extended neoadjuvant chemotherapy for borderline resectable pancreatic cancer demonstrates promising postoperative outcomes and survival. Ann Surg Oncol. 2014;21(5):1530-1537. 
  18. Suker M, Beumer BR, Sadot E, et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and patient-level meta-analysis. Lancet Oncol. 2016;17(6):801-810. 
  19. Ferrone CR, Marchegiani G, Hong TS, et al. Radiological and surgical implications of neoadjuvant treatment with FOLFIRINOX for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg. 2015;261(1):12-17. 
  20. Evans DB, Farnell MB, Lillemoe KD, Vollmer C, Jr., Strasberg SM, Schulick RD. Surgical treatment of resectable and borderline resectable pancreas cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol. 2009;16(7):1736-1744. 
  21. Zhou Y, Zhang Z, Liu Y, Li B, Xu D. Pancreatectomy combined with superior mesenteric vein-portal vein resection for pancreatic cancer: a meta-analysis. World J Surg. 2012;36(4):884-891. 
  22. Chua TC, Saxena A. Extended pancreaticoduodenectomy with vascular resection for pancreatic cancer: a systematic review. J Gastrointest Surg. 2010;14(9):1442-1452. 
  23. Martin RC, 2nd, Scoggins CR, Egnatashvili V, Staley CA, McMasters KM, Kooby DA. Arterial and venous resection for pancreatic adenocarcinoma: operative and long-term outcomes. Arch Surg. 2009;144(2):154-159. 
  24. Castleberry AW, White RR, De La Fuente SG, et al. The impact of vascular resection on early postoperative outcomes after pancreaticoduodenectomy: an analysis of the American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program database. Ann Surg Oncol. 2012;19(13):4068-4077. 
  25. Jimenez RE, Warshaw AL, Rattner DW, Willett CG, McGrath D, Fernandez-del Castillo C. Impact of laparoscopic staging in the treatment of pancreatic cancer. Arch Surg. 2000;135(4):409-414; discussion 414-405. 
  26. Gemenetzis G, Groot VP, Blair AB, et al. Incidence and risk factors for abdominal occult metastatic disease in patients with pancreatic adenocarcinoma. J Surg Oncol. 2018;118(8):1277-1284. 
  27. Scheufele F, Schorn S, Demir IE, et al. Preoperative biliary stenting versus operation first in jaundiced patients due to malignant lesions in the pancreatic head: A meta-analysis of current literature. Surgery. 2017;161(4):939-950. 
  28. Fang Y, Gurusamy KS, Wang Q, et al. Meta-analysis of randomized clinical trials on safety and efficacy of biliary drainage before surgery for obstructive jaundice. Br J Surg. 2013;100(12):1589-1596. 
  29. Tran KT, Smeenk HG, van Eijck CH, et al. Pylorus preserving pancreaticoduodenectomy versus standard Whipple procedure: a prospective, randomized, multicenter analysis of 170 patients with pancreatic and periampullary tumors. Ann Surg. 2004;240(5):738-745. 
  30. Seiler CA, Wagner M, Bachmann T, et al. Randomized clinical trial of pylorus-preserving duodenopancreatectomy versus classical Whipple resection-long term results. Br J Surg. 2005;92(5):547-556. 
  31. Huttner FJ, Fitzmaurice C, Schwarzer G, et al. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy (pp Whipple) versus pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2:CD006053. 
  32. Huttner FJ, Klotz R, Ulrich A, Buchler MW, Diener MK. Antecolic versus retrocolic reconstruction after partial pancreaticoduodenectomy. Cochrane Database Syst Rev. 2016;9:CD011862. 
  33. Tomlinson JS, Jain S, Bentrem DJ, et al. Accuracy of staging node-negative pancreas cancer: a potential quality measure. Arch Surg. 2007;142(8):767-723; discussion 773-764. 
  34. Wu JM, Kuo TC, Chen HA, et al. Randomized trial of oral versus enteral feeding for patients with postoperative pancreatic fistula after pancreatoduodenectomy. Br J Surg. 2019;106(3):190-198. 
  35. McPhee JT, Hill JS, Whalen GF, et al. Perioperative mortality for pancreatectomy: a national perspective. Ann Surg. 2007;246(2):246-253. 
  36. Begg CB, Cramer LD, Hoskins WJ, Brennan MF. Impact of hospital volume on operative mortality for major cancer surgery. JAMA. 1998;280(20):1747-1751. 
  37. Swanson RS, Pezzi CM, Mallin K, Loomis AM, Winchester DP. The 90-day mortality after pancreatectomy for cancer is double the 30-day mortality: more than 20,000 resections from the national cancer data base. Ann Surg Oncol. 2014;21(13):4059-4067. 
  38. Crist DW, Sitzmann JV, Cameron JL. Improved hospital morbidity, mortality, and survival after the Whipple procedure. Ann Surg. 1987;206(3):358-365. 
  39. Trede M, Schwall G, Saeger HD. Survival after pancreatoduodenectomy. 118 consecutive resections without an operative mortality. Ann Surg. 1990;211(4):447-458. 
  40. Cameron JL, Crist DW, Sitzmann JV, et al. Factors influencing survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. Am J Surg. 1991;161(1):120-124; discussion 124-125. 
  41. Vollmer CM, Jr., Sanchez N, Gondek S, et al. A root-cause analysis of mortality following major pancreatectomy. J Gastrointest Surg. 2012;16(1):89-102; discussion 102-103. 
  42. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas-616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg. 2000;4(6):567-579. 
  43. Fernandez-del Castillo C, Rattner DW, Warshaw AL. Standards for pancreatic resection in the 1990s. Arch Surg. 1995;130(3):295-299; discussion 299-300. 
  44. Vollmer CM, Jr., Pratt W, Vanounou T, Maithel SK, Callery MP. Quality assessment in high-acuity surgery: volume and mortality are not enough. Arch Surg. 2007;142(4):371-380. 
  45. Birkmeyer JD, Stukel TA, Siewers AE, Goodney PP, Wennberg DE, Lucas FL. Surgeon volume and operative mortality in the United States. N Engl J Med. 2003;349(22):2117-2127. 
  46. Reames BN, Ghaferi AA, Birkmeyer JD, Dimick JB. Hospital volume and operative mortality in the modern era. Ann Surg. 2014;260(2):244-251. 
  47. Finks JF, Osborne NH, Birkmeyer JD. Trends in hospital volume and operative mortality for high-risk surgery. N Engl J Med. 2011;364(22):2128-2137. 
  48. Topal B, Van de Sande S, Fieuws S, Penninckx F. Effect of centralization of pancreaticoduodenectomy on nationwide hospital mortality and length of stay. Br J Surg. 2007;94(11):1377-1381. 
  49. Balzano G, Zerbi A, Capretti G, Rocchetti S, Capitanio V, Di Carlo V. Effect of hospital volume on outcome of pancreaticoduodenectomy in Italy. Br J Surg. 2008;95(3):357-362. 
  50. Krautz C, Nimptsch U, Weber GF, Mansky T, Grutzmann R. Effect of Hospital Volume on In-hospital Morbidity and Mortality Following Pancreatic Surgery in Germany. Ann Surg. 2018;267(3):411-417. 
  51. Hata T, Motoi F, Ishida M, et al. Effect of Hospital Volume on Surgical Outcomes After Pancreaticoduodenectomy: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Surg. 2016;263(4):664-672. 
  52. Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV, et al. Hospital volume and surgical mortality in the United States. N Engl J Med. 2002;346(15):1128-1137. 
  53. Cameron JL, Riall TS, Coleman J, Belcher KA. One thousand consecutive pancreaticoduodenectomies. Ann Surg. 2006;244(1):10-15. 
  54. van Berge Henegouwen MI, Allema JH, van Gulik TM, Verbeek PC, Obertop H, Gouma DJ. Delayed massive haemorrhage after pancreatic and biliary surgery. Br J Surg. 1995;82(11):1527-1531. 
  55. Bassi C, Falconi M, Salvia R, Mascetta G, Molinari E, Pederzoli P. Management of complications after pancreaticoduodenectomy in a high volume centre: results on 150 consecutive patients. Dig Surg. 2001;18(6):453-457; discussion 458. 
  56. Buchler MW, Wagner M, Schmied BM, Uhl W, Friess H, Z’Graggen K. Changes in morbidity after pancreatic resection: toward the end of completion pancreatectomy. Arch Surg. 2003;138(12):1310-1314; discussion 1315. 
  57. Wente MN, Bassi C, Dervenis C, et al. Delayed gastric emptying (DGE) after pancreatic surgery: a suggested definition by the International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery. 2007;142(5):761-768. 
  58. Winter JM, Cameron JL, Campbell KA, et al. 1423 pancreaticoduodenectomies for pancreatic cancer: A single-institution experience. J Gastrointest Surg. 2006;10(9):1199-1210; discussion 1210-1191. 
  59. Traverso LW, Hashimoto Y. Delayed gastric emptying: the state of the highest level of evidence. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2008;15(3):262-269. 
  60. Gangavatiker R, Pal S, Javed A, Dash NR, Sahni P, Chattopadhyay TK. Effect of antecolic or retrocolic reconstruction of the gastro/duodenojejunostomy on delayed gastric emptying after pancreaticoduodenectomy: a randomized controlled trial. J Gastrointest Surg. 2011;15(5):843-852. 
  61. Kim DK, Hindenburg AA, Sharma SK, et al. Is pylorospasm a cause of delayed gastric emptying after pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy? Ann Surg Oncol. 2005;12(3):222-227. 
  62. van Berge Henegouwen MI, van Gulik TM, DeWit LT, et al. Delayed gastric emptying after standard pancreaticoduodenectomy versus pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy: an analysis of 200 consecutive patients. J Am Coll Surg. 1997;185(4):373-379. 
  63. Bassi C, Buchler MW, Fingerhut A, Sarr M. Predictive factors for postoperative pancreatic fistula. Ann Surg. 2015;261(4):e99. 
  64. Bassi C, Butturini G, Molinari E, et al. Pancreatic fistula rate after pancreatic resection. The importance of definitions. Dig Surg. 2004;21(1):54-59. 
  65. Zhang H, Zhu F, Shen M, et al. Systematic review and meta-analysis comparing three techniques for pancreatic remnant closure following distal pancreatectomy. Br J Surg. 2015;102(1):4-15. 
  66. Xiong JJ, Tan CL, Szatmary P, et al. Meta-analysis of pancreaticogastrostomy versus pancreaticojejunostomy after pancreaticoduodenectomy. Br J Surg. 2014;101(10):1196-1208. 
  67. Bassi C, Marchegiani G, Dervenis C, et al. The 2016 update of the International Study Group (ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 Years After. Surgery. 2017;161(3):584-591. 
  68. Bassi C, Dervenis C, Butturini G, et al. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition. Surgery. 2005;138(1):8-13. 
  69. El Nakeeb A, Salah T, Sultan A, et al. Pancreatic anastomotic leakage after pancreaticoduodenectomy. Risk factors, clinical predictors, and management (single center experience). World J Surg. 2013;37(6):1405-1418. 
  70. Wente MN, Veit JA, Bassi C, et al. Postpancreatectomy hemorrhage (PPH): an International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS) definition. Surgery. 2007;142(1):20-25. 
  71. Tien YW, Lee PH, Yang CY, Ho MC, Chiu YF. Risk factors of massive bleeding related to pancreatic leak after pancreaticoduodenectomy. J Am Coll Surg. 2005;201(4):554-559. 
  72. Andrianello S, Marchegiani G, Malleo G, et al. Biliary fistula after pancreaticoduodenectomy: data from 1618 consecutive pancreaticoduodenectomies. HPB (Oxford). 2017;19(3):264-269. 
  73. Koch M, Garden OJ, Padbury R, et al. Bile leakage after hepatobiliary and pancreatic surgery: a definition and grading of severity by the International Study Group of Liver Surgery. Surgery. 2011;149(5):680-688. 
  74. Burkhart RA, Relles D, Pineda DM, et al. Defining treatment and outcomes of hepaticojejunostomy failure following pancreaticoduodenectomy. J Gastrointest Surg. 2013;17(3):451-460. 
  75. Miller BC, Christein JD, Behrman SW, et al. Assessing the impact of a fistula after a pancreaticoduodenectomy using the Post-operative Morbidity Index. HPB (Oxford). 2013;15(10):781-788. 
  76. Hartel M, Wente MN, Hinz U, et al. Effect of antecolic reconstruction on delayed gastric emptying after the pylorus-preserving Whipple procedure. Arch Surg. 2005;140(11):1094-1099. 
  77. Khorana AA, Mangu PB, Berlin J, et al. Potentially Curable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(21):2541-2556. 
  78. Heinrich S, Pestalozzi BC, Schafer M, et al. Prospective phase II trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin for resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol. 2008;26(15):2526-2531. 
  79. Versteijne E, Vogel JA, Besselink MG, et al. Meta-analysis comparing upfront surgery with neoadjuvant treatment in patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer. Br J Surg. 2018;105(8):946-958. 
  80. Katz MH, Shi Q, Ahmad SA, et al. Preoperative Modified FOLFIRINOX Treatment Followed by Capecitabine-Based Chemoradiation for Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Alliance for Clinical Trials in Oncology Trial A021101. JAMA Surg. 2016;151(8):e161137. 
  81. Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX Followed by Individualized Chemoradiotherapy for Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4(7):963-969. 
  82. Versteijne E, Suker M, Groothuis K, et al. Preoperative Chemoradiotherapy Versus Immediate Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Results of the Dutch Randomized Phase III PREOPANC Trial. J Clin Oncol. 2020;38(16):1763-1773. 
  83. Sadot E, Doussot A, O’Reilly EM, et al. FOLFIRINOX Induction Therapy for Stage 3 Pancreatic Adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2015;22(11):3512-3521. 
  84. Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX in Combination With Losartan Followed by Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(7):1020-1027. 
  85. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 2001;358(9293):1576-1585. 
  86. Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA. 2007;297(3):267-277. 
  87. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018;379(25):2395-2406. 
  88. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. 
  89. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703. 
  90. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-327. 
  91. Katz MH, Crane CH, Varadhachary G. Management of borderline resectable pancreatic cancer. Semin Radiat Oncol. 2014;24(2):105-112. 
  92. Huguet F, Andre T, Hammel P, et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol. 2007;25(3):326-331. 
  93. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol. 2008;19(9):1592-1599. 
  94. Loehrer PJ, Sr., Feng Y, Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2011;29(31):4105-4112. 
  95. Palta M, Godfrey D, Goodman KA, et al. Radiation Therapy for Pancreatic Cancer: Executive Summary of an ASTRO Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol. 2019;9(5):322-332. 
  96. Cai S, Hong TS, Goldberg SI, et al. Updated long-term outcomes and prognostic factors for patients with unresectable locally advanced pancreatic cancer treated with intraoperative radiotherapy at the Massachusetts General Hospital, 1978 to 2010. Cancer. 2013;119(23):4196-4204. 
  97. Ruano-Ravina A, Almazan Ortega R, Guedea F. Intraoperative radiotherapy in pancreatic cancer: a systematic review. Radiother Oncol. 2008;87(3):318-325. 
  98. Allen PJ, Kuk D, Castillo CF, et al. Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma. Ann Surg. 2017;265(1):185-191. 
  99. Kang MJ, Jang JY, Chang YR, Kwon W, Jung W, Kim SW. Revisiting the concept of lymph node metastases of pancreatic head cancer: number of metastatic lymph nodes and lymph node ratio according to N stage. Ann Surg Oncol. 2014;21(5):1545-1551. 
  100. Tzeng CW, Fleming JB, Lee JE, et al. Yield of clinical and radiographic surveillance in patients with resected pancreatic adenocarcinoma following multimodal therapy. HPB (Oxford). 2012;14(6):365-372. 
  101. Van den Broeck A, Sergeant G, Ectors N, Van Steenbergen W, Aerts R, Topal B. Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic ductal adenocarcinoma. Eur J Surg Oncol. 2009;35(6):600-604. 
  102. Reni M, Zanon S, Balzano G, et al. Selecting patients for resection after primary chemotherapy for non-metastatic pancreatic adenocarcinoma. Ann Oncol. 2017;28(11):2786-2792. 
Рак підшлункової залози: симптоми, діагностика, стадіювання та лікування Пухлини верхніх відділів шлунково-кишкового тракту - GMKA - Global Medical Knowledge Alliance