Рак ендометрію

Рак матки є шостим за поширеністю раком серед жінок, на нього припадає 4,5% випадків раку у жінок, діагностованих у всьому світі в 2020 році. За останні десятиліття поширеність раку матки зросла, особливо в розвинених країнах Північної Америки та Європи (див. Зобр. 1). У період з 1990 по 2019 рік кількість нових випадків раку матки у всьому світі зросла на 132%. У Сполучених Штатах смертність, пов’язана з раком матки, також зростає, а расові відмінності у виживаності продовжують погіршуватися, з гіршими показниками серед темношкірих жінок. Враховуючи зростання захворюваності та смертності від цієї патології, всім клініцистам важливо знати про загальні симптоми, фактори ризику та загальні принципи лікування для покращення догляду за пацієнтками з раком матки.

Пік захворюваності на рак матки настає приблизно у віці 60 років, при цьому більшість випадків діагностується після менопаузи. Однак, глобальний стандартизований за віком рівень захворюваності становить приблизно 2,3 на 100 000 жінок віком до 50 років, тому діагноз у молодшому віці дійсно має місце за наявності факторів ризику. Переважна більшість випадків раку матки (>90%) виникає в ендометрії. Менший відсоток цих пухлин виникає в міометрії або стромі ендометрію.

У літературі класично описуються два основних типи раку ендометрію (РЕ), тип 1 та тип 2, які класифікуються на основі відмінностей у запропонованому патогенезі та факторах ризику. Основним фактором ризику для новоутворень ендометрію 1 типу є вплив естрогену, який стимулює ріст слизової оболонки ендометрію. Згідно гістологічної градації Міжнародної федерації акушерства та гінекології (FIGO) РЕ 1 типу складається з неоплазії 1 і 2 ступенів  та складає приблизно 80% РЕ. Пухлини 1 типу зазвичай проявляються на ранній стадії та мають гарний прогноз.

Ожиріння є основним фактором ризику пухлин типу 1 в розвинених країнах, оскільки підвищений рівень естрогену синтезується з надлишку жирової тканини ферментом ароматазою. Інші причини безперервного впливу естрогену, які є факторами ризику для РЕ, включають хронічну ановуляцію, синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) і тривале використання екзогенного естрогену без супутнього прогестину в належній дозі. Неплідність, раннє менархе та пізня менопауза також збільшують термін впливу естрогену та пов’язані з підвищеним ризиком РЕ.

Застосування тамоксифену також пов’язане з РЕ 1 типу у жінок у постменопаузі, оскільки це селективний модулятор естрогенових рецепторів, який діє як антагоніст у тканині молочної залози для лікування раку молочної залози, але як агоніст у тканині ендометрію у жінок у постменопаузі. Тривалість застосування тамоксифену у жінок у постменопаузі також впливає на ризик РЕ, з нижчими показниками при застосуванні менше 5 років: у проспективному рандомізованому дослідженні ATLAS у 1,6% пацієнтів, які застосовували тамоксифен протягом 5 років, розвинувся РЕ проти 3,1% у пацієнтів, які застосовували тамоксифен 5–14 років. Нарешті, естрогенсекретуючі пухлини, такі як гранульозно-клітинні пухлини яєчників, є рідкісними, але потенційними причинами гіперплазії та раку ендометрію. У пацієнток із цими пухлинами гіперплазія ендометрію виявляється приблизно у 26 %, а РЕ — у 9%.

Пухлини 2 типу складають приблизно 10-20% РЕ. Дані пухлини включають ендометріоїдні пухлини 3 ступеня за FIGO та неендометріоїдні гістологічні типи, включаючи серозну, світлоклітинну та карциносаркому. Ці новоутворення можуть розвиватися за відсутності тривалого впливу естрогену, і тому вони часто виникають у жінок з нижчими індексами маси тіла (ІМТ) і з атрофічним ендометрієм. Факторами ризику новоутворень типу 2 є чорна раса та літній вік. Пацієнти з пухлинами 2 типу частіше мають метастатичне поширення та мають гірший прогноз, ніж пацієнти з пухлинами 1 типу.

Незважаючи на те, що класичне розмежування між РЕ 1 та 2 типу є корисною концептуальною основою, насправді між цими двома поняттями може бути більше спільного, ніж передбачалося раніше. В одному мета-аналізі, збільшення ІМТ, відсутність пологів і раннє менархе були помітними факторами ризику як для пухлин типу 1, так і для 2 типу, хоча вплив збільшеного ІМТ на ризик РЕ був вищим для пухлин 1 типу.

Генетичні фактори також підвищують ризик РЕ. Пацієнти, які мають родича першого ступеня споріднення з РЕ, мають у 1,8 разів підвищений ризик діагностування РЕ. Декілька генетичних синдромів, включаючи синдром Лінча та синдром Коудена, спричиняють підвищений ризик РЕ протягом життя порівняно із загальною популяцією.

Синдром Лінча виникає у пацієнтів з аутосомно-домінантною мутацією зародкової лінії в одному з генів ДНК (MLH1, MSH2, MSH6 і PMS2) або гені EPCAM. Пацієнти з синдромом Лінча мають довічний ризик РЕ 13-71% залежно від наявної мутації порівняно з 3% ризиком у загальній популяції. Ці пацієнти також піддаються ризику колоректального раку та раку яєчників. Пацієнтам із синдромом Лінча РЕ діагностують у молодшому віці, ніж у загальній популяції, із середнім віком 47–55 років залежно від мутації. РЕ у пацієнток із синдромом Лінча найчастіше є ендометріоїдного походження та частіше виникає у нижньому сегменті матки, ніж у пацієнток без синдрому Лінча. Ведення пацієнтів із синдромом Лінча буде обговорено далі в цій статті.

Крім того, пацієнти з синдромом Коудена містять мутацію в гені супресора пухлини PTEN і мають підвищений ризик раку ендометрія, молочної залози, щитовидної залози, колоректального раку та раку нирок. Згідно з наявними даними, вони можуть мати до 19% ризику РЕ протягом життя. Немає встановлених рекомендацій щодо скринінгу РЕ або профілактики синдрому Коудена, хоча виправданим є часте взяття зразків ендометрію та профілактична операція для зниження ризику після реалізації репродуктивних планів.

Нарешті, незрозуміло, чи існує невеликий підвищений ризик РЕ серед пацієнтів з патогенними мутаціями BRCA. Хоча деякі дослідження свідчать про дещо підвищений ризик у пацієнтів з мутаціями BRCA1 і BRCA2, більша частина цього ефекту може бути пов’язана із застосуванням тамоксифену. Наявні на даний момент рекомендації не схвалюють рутинну гістеректомію під час інших втручань, що знижують ризик, для носіїв мутації BRCA, враховуючи ці суперечливі дані.

Деякі фактори можуть знизити ризик розвитку РЕ, включаючи фактори, які обмежують вплив естрогену протягом життя. Ризик РЕ знижується зі збільшенням кількості вагітностей та пологів, незалежно від того, чи закінчилася вагітність живонародженням. Великий зведений аналіз досліджень, проведених у багатьох країнах, показав зниження ризику РЕ на 41% після будь-якої доношеної вагітності та на 7-9% зниження ризику після викидня чи аборту. Цікаво, що дітонародження в старшому віці, здається, має більший захист, незалежно від паритету: в одному об’єднаному аналізі вік ≥40 років при останніх пологах був пов’язаний зі зниженням ризику РЕ на 44% порівняно з жінками, у яких останні пологи були у віці менше 25 років. Одним з виправданих пояснень цього ефекту може бути те, що надмірний вплив естрогену стає все більш шкідливим, оскільки жінки старіють і наближаються до менопаузи. Нарешті, грудне вигодовування також має захисний ефект, знижуючи ризик РЕ на 11% порівняно з жінками, які народжують і не годують груддю.

Також було показано, що використання оральних контрацептивів знижує ризик РЕ, що, ймовірно, пов’язане з домінуючим ефектом прогестину, який стабілізує слизову оболонку ендометрію та запобігає його росту. У дослідженні понад 250 000 жінок у Великій Британії, використання оральних контрацептивів було пов’язано з відносним ризиком РЕ 0,68 (95% СІ 0,62-0,75). При тривалому застосуванні оральних контрацептивів ефект ще більше посилювався залежно від дози. Пацієнти, які застосовували оральні контрацептиви ≥ 20 років, мали відносний ризик РЕ 0,36 (95% СІ 0,28-0,45).

Нарешті, деякі життєві звички можуть знизити ризик РЕ. Було доведено, що паління цигарок знижує ризик РЕ у жінок у постменопаузі. Одним з потенційних механізмів є те, що паління знижує активність ферменту ароматази, тим самим перешкоджаючи місцевому впливу естрогену на ендометрій. Цікаво, що численні дослідження свідчать про те, що споживання кави також може знизити ризик РЕ, особливо в мета-аналізі 24 досліджень, проведених у різних країнах, які показали сукупний відносний ризик 0,70 (95% СІ 0,63-0,77) для любителів кави. Інтуїтивно зрозуміло, що підвищена фізична активність, особливо для жінок із ожирінням, також пов’язана зі зниженням ризику РЕ з відносним ризиком 0,80 (95% СІ 0,75-0,85).

Загальні стратегії профілактики РЕ, які слід обговорити з усіма пацієнтами, включають здорове харчування, заняття фізичними вправами та підтримку нормального ІМТ. Жінок дітородного віку слід проконсультувати щодо переваг грудного вигодовування з точки зору профілактики раку. Пацієнтки з сімейним анамнезом РЕ або синдрому Лінча/Коудена можуть додатково отримати користь від використання оральних контрацептивів або використання внутрішньоматкової спіралі (ВМС) з левоноргестрелом для стабілізації слизової оболонки ендометрію та зниження ризику.

Слід також зазначити, що в загальній популяції без генетичних факторів, що забезпечують підвищений ризик, скринінг на РЕ не є доведеною ефективною стратегією профілактики та не змінює перебіг захворювання. Таким чином, у нашій практиці ми не проводимо скринінг у пацієнтів із синдромом Лінча або Коудена.

До 91% випадків РЕ супроводжується аномальною матковою кровотечею або постменопаузальною кровотечею (ПМК). Навпаки, приблизно 13% пацієнтів у Західній Європі з ПМК матимуть РЕ. ПМК також може виникати з доброякісних причин, включаючи поліпи ендометрію, підслизову міому та атрофію ендометрію. Однак будь-яка вагінальна кровотеча у жінки в постменопаузі потребує обстеження, щоб виключити діагноз малігнізаціі. У пацієнток у пременопаузі, кровотечі пов’язані з РЕ можуть бути міжменструальними, рясними, тривалими або виникати з інтервалами <21 дня. Аномальні кровотечі у жінок у пременопаузі за наявності факторів ризику РЕ також слід оцінити, щоб виключити злоякісні новоутворення.

На ранніх стадіях захворювання у більшості пацієнтів спостерігається безболісна вагінальна кровотеча, у той час як на більш пізніх стадіях захворювання пацієнти можуть скаржитися на біль та здуття живота. У більшості випадків, на ранніх стадіях захворювання не буде помітних змін при фізикальному обстеженні, а матка не буде збільшеною при бімануальному обстеженні. У пацієнтів з міомою або більш запущеною формою захворювання під час обстеження може бути виявлено збільшення матки. Пацієнти з ІІ стадією захворювання можуть мати видиме ураження шийки матки при обстеженні в дзеркалах. Важливість діагностики тканин обговорюється далі в цьому розділі.

Рідко РЕ діагностується випадково на основі результатів скринінгу на рак шийки матки, результатів візуалізації або хірургічної патології після гістеректомії. Випадково діагноз РЕ буває виставленим після скринінгу мазка за Папаніколау, який показує наявність клітин ендометрію, атипових залозистих клітин або аденокарциноми. Такі результати ПАП-тесту вимагають взяття зразків ендометрію для виключення РЕ, особливо у жінок старше 35 років. Хоча ПАП-тест був створений для скринінгу раку шийки матки, а не для РЕ, його чутливість для виявлення РЕ становить приблизно 45-65%. Важливо відзначити, що найпоширенішими результатами скринінгу раку шийки матки до встановлення діагнозу РЕ є нормальний результат цитологічного дослідження та негативний тест на вірус папіломи людини (ВПЛ), тому ПАП-тест/ВПЛ не слід використовувати для первинного скринінгу на РЕ. Чутливість ПАП-тесту у виявленні РЕ вища для неендометріоїдних гістологічних типів раку та пацієнтів із захворюванням > І стадії.

Крім того, комп’ютерна томографія (КТ), ультразвукове дослідження або магнітно-резонансна томографія (МРТ) можуть бути виконані за іншими показаннями та виявити потовщену оболонку ендометрія, що підводить до підозри на діагноз РЕ. Нарешті, серед пацієнток, яким проведена гістеректомія з доброякісних причин, приблизно у 0,96% буде діагностовано прихований рак. Усім пацієнткам, яким проводять гістеректомію з приводу аномальної маткової кровотечі, перед операцією необхідно взяти зразок ендометрію, щоб обґрунтовано виключити можливість злоякісного новоутворення.

У пацієнток у пременопаузі товщина ендометрію на ультразвуковому дослідженні не корелює з ризиком розвитку раку, тому забір зразків ендометрія повинен проводитися за наявності аномальної маткової кровотечі у всіх пацієнток старше 45 років у пременопаузі і у пацієнток із факторами ризику РЕ віком до 45 років.

З іншого боку, аномальну ПМК можна спочатку оцінити за допомогою трансвагінального УЗД або біопсії ендометрію. У мета-аналізі приблизно 2900 жінок у постменопаузі товщина ендометрія (ТЕ) > 5 мм на ультразвуковому дослідженні передбачила чутливість 90% і специфічність 54% для виявлення РЕ. В одному дослідженні ТЕ <5 мм мала негативну прогностичну цінність у 99%.

Декілька організацій (Американський коледж акушерів і гінекологів [ACOG], Товариство гінекологічної онкології [SGO]) вказують, що за ТЕ ≤4 мм на трансвагінальному УЗД, взяття зразка ендометрію не є обов’язковим, якщо кровотеча припиняється. Однак інші результати ультразвукового дослідження, які вказують на карциному ендометрія, включаючи неоднорідність, вогнищеве потовщення, нерівні краї ендометрію, поліпозне утворення, накопичення внутрішньоматкової рідини та явну інвазію міометрія, свідчать про необхідність провести забір зразків ендометрія.

Під час вирішення питання про взяття зразків ендометрія у жінок у постменопаузі (навіть із тонким ендометрієм), слід застосовувати індивідуальний підхід. У проспективному клінічному когортному дослідженні клініки Mayo, яке включало 1163 жінки, біопсію ендометрія проводили всім жінкам віком ≥60 років і жінкам <60 років з ТЕ >4 мм. Жінки з рецидивуючими ПМК мали вищий ризик інтраепітеліальної неоплазії ендометрію (EIN) та РЕ (4,5% і 10,1% відповідно) порівняно з тими, хто мав лише перший епізод ПМК (0,5% і 5,1% відповідно; p=0,002). У цьому дослідженні також були відмічені відмінності в EIN та РЕ залежно від віку: у жінок <60 років з ТЕ ≤4 мм ризик EIN-РЕ становив 0%, тоді як для літніх жінок ≥60 років із ТЕ ≤4 мм, ризик EIN-РЕ становив 4,2% (Зобр. 2).

Крім того, поріг у 4 мм може не застосовуватися до жінок не білої раси. У нещодавно змодельованій когорті понад 300 000 жінок поріг ТЕ 4 мм мав чутливість 47,5% серед чорношкірих жінок порівняно з 87,9% серед білих жінок для виявлення ТЕ. Таким чином, застосування системи стратифікації ризику на основі демографічних характеристик і рецидивуючого характеру ПМК може бути найбільш розумною стратегією при вирішенні питання про показання взяття зразків ендометрія, враховуючи, що літні та чорношкірі жінки можуть мати РЕ або EIN, незважаючи на наявність тонкої смужки ендометрію на трансвагінальному УЗД.

У більшості випадків РЕ супроводжується аномальною матковою кровотечею, але в 5-20% випадків кровотечі може не бути взагалі. У цих безсимптомних випадках, коли на комп’ютерній томографії (КТ) або УЗД органів малого тазу виявляється потовщений ендометрій, рекомендуюється взяття зразка ендометрію у жінок із ТЕ ≥11 мм на трансвагінальному УЗД, що пов’язано з підвищенням ризику РЕ у 2,6 рази відповідно до великого мета-аналізу, що включав 4751 жінки.

Існує декілька методів взяття зразків ендометрію, включаючи офісну біопсію ендометрію, дилатацію та кюретаж і гістероскопічну оцінку. Загалом існує високий рівень узгодженості між гістопатологією зразків офісної біопсії ендометрію та шляхом кюретажу. В одному мета-аналізі, у якому порівнювали біопсію ендометрію з кюретажем, гістероскопією та/або гістеректомією, було виявлено, що біопсія ендометрію (Pipelle) була найкращим методом із показниками виявлення РЕ 99,6% у жінок у постменопаузі та 91% у жінок у пременопаузі.

Оскільки під час офісної біопсії ендометрію береться <50% ендометрію, у деяких випадках (особливо з вогнищевим ураженням) можна пропустити злоякісне новоутворення. Всі методи забору матеріалу ендометрію краще виявляють рак, коли патологія має поширений, а не вогнищевий характер; отже, якщо кровотеча не припиняється, незважаючи на нормальну біопсію ендометрію, слід провести додатковий забір зразків ендометрію за допомогою альтернативних методів.

Переваги офісної біопсії ендометрію на відміну від більш інвазивних методів взяття зразків включають те, що її можна виконувати без анестезії, з мінімальним розширенням шийки матки або без нього, і це економічно ефективніше, ніж використання операційної. З іншого боку, кюретаж або гістероскопія можуть бути корисними, коли пацієнти не можуть перенести офісну біопсію, в умовах неінформативної біопсії ендометрію (наприклад, у випадках недостатньої кількості тканини або стенозу шийки матки, що перешкоджає адекватному взяттю зразка), або у випадку візуалізації вогнищевого ураження (наприклад, підозріле утворення або поліп). Крім того, гістероскопія може бути корисним доповненням до дилатації та кюретажу, оскільки можуть бути взяті зразки окремих уражень, візуалізованих за допомогою гістероскопії. Численні дослідження показали, що діагностична гістероскопія може допомогти у виявленні вогнищевих уражень слизової оболонки ендометрію, які можуть бути пропущені при проведенні кюретажу. Крім того, гістероскопія може бути корисною у жінок зі зміненою анатомією матки, включно з пацієнтками з великими міомами або аномаліями Мюллера, такими як подвоєна матка. У цих випадках порожнина ендометрію може бути деформована, і гістероскопія забезпечить безпосередню візуалізацію ендометрія, щоб провести адекватний забір і зменшити потенційний ризик перфорації матки.

Хоча більшість РЕ є ендометріоїдними пухлинами І-ІІ ступеня, до 20% РЕ є пухлинами високого ступеня злоякісності, які також називаються пухлинами 2 типу. Ці пухлини зазвичай асоціюються з більш агресивним клінічним перебігом та гіршим прогнозом, як згадувалося раніше. Офісна біопсія ендометрію залишається високочутливим тестом для РЕ типу 2, при цьому одне дослідження повідомляє, що чутливість пайпель-біопсії становить 99,2% для діагностики цих гістологічних захворювань. Однак у пухлинах 2 типу в деяких випадках гістологія може бути неправильно визначена. В одному дослідженні, що включало 67 жінок з остаточним післяопераційним діагностуванням серозної карциноми матки, у 17 жінок  виявили ендометріоз під час гістології при первинній біопсії ендометрію. Причиною може бути те, що серозні карциноми матки часто зустрічаються в поєднанні з іншими карциномами ендометрія високого ступеня злоякісності (ендометріоїдні або світлоклітинні раки 3 ступеня).

Незважаючи на те, що позаматкові ураження виявляються у 10–15% усіх випадків РЕ, приблизно 35% пухлин високого ступеня злоякісності матимуть метастази після діагностики. У цьому випадку багато лікарів рекомендують виконувати КТ органів грудної клітки, черевної порожнини та тазу перед операцією після діагностування РЕ високого ступеня злоякісності шляхом біопсії ендометрію, хоча поточні рекомендації не вказують на необхідність цих обстежень. В одному дослідженні КТ показало ознаки метастатичного враження у 16,8% пацієнтів з РЕ високого ступеня злоякісності, але ці дані змінили хірургічне лікування лише в 5,0% випадків, що змусило авторів зробити висновок, що передопераційна візуалізація для РЕ високого ступеня не є ефективною.

Однак, у нашій практиці ми регулярно виконуємо передопераційну томографію за допомогою КТ органів грудної клітки, черевної порожнини та малого тазу у пацієнтів із біопсією ендометрію високого ступеня ураження перед операцією, оскільки ми виявляємо, що це часто допомагає в прийнятті рішень щодо лікування (наприклад, проведення неад’ювантної хіміотерапії або нехірургічних варіантів у окремих пацієнтів). КТ корисна у випадках прогресуючого захворювання; однак слід зазначити, що КТ, як правило, не допомагає в початковій діагностиці РЕ і має низьку чутливість (83%) і низьку специфічність (42%) у діагностиці ураження міометрія. Крім того, у жінок з підозрою на метастатичне поширення передопераційне тестування на СА-125 може бути корисним, оскільки його підвищення вважається значним предиктором позаматкового ураження.

МРТ вважається одним із найточніших методів візуалізації для передопераційної оцінки РЕ завдяки чудовій роздільній здатності м’яких тканин. МРТ корисна для діагностики ступеня інвазії міометрію та виключення інвазії шийки матки (чутливість 89%, специфічність 100% згідно одного дослідження), особливо для жінок, які бажають зберегти фертильність, але зазвичай це не є необхідним в інших клінічних сценаріях.

Визначення стадії РЕ залежить від хірургічної оцінки, яка є найточнішою оцінкою ступеня захворювання. Система визначення стадії РЕ за FIGO була оновлена ​​в 2009 році та наведена в Таблиці 1. Комплексне хірургічне визначення стадії визначається при видаленні матки, шийки матки, придатків, оцінці тазових і парааортальних лімфатичних вузлів, а також змивів очеревини, що дозволяє правильно сортувати пацієнтів, яким може знадобитися ад’ювантна терапія. Дослідження GOG-33 показало, що 9% пацієнтів із І клінічною стадією хвороби мали метастази в тазових лімфовузлах, 6% мали метастази в парааортальних вузлах, 5% мали ураження придатків і 6% мали інші позаматкові ураження під час хірургічної оцінки. Пацієнтки з позаматковими ураженнями  зазвичай потребують додаткової терапії, яка не може бути визначена без комплексного хірургічного стадіювання. Нарешті, біопсія сальника зазвичай виконується при серозних карциномах, світлоклітинних карциномах і карциносаркомах, враховуючи вищий ризик метастазування (навіть при очевидно обмеженій маткою патології) при цих гістологічних видах.

Щодо оцінки лімфатичних вузлів, немає консенсусу щодо того, яким пацієнтам потрібна лімфаденектомія чи кількості вузлів і обсягу лімфаденектомії, необхідних для адекватної оцінки. Повна дисекція тазових лімфатичних вузлів визначається як видалення лімфатичної тканини з дистальної половини загальних клубових артерій, передньої та медіальної сторони зовнішніх клубових судин до місця, де глибока огинальна клубова вена перетинає зовнішню клубову артерію, а також тканини спереду від затульного нерва. Парааортальна лімфатична дисекція визначається як видалення лімфатичної тканини над дистальним відділом нижньої порожнистої вени від рівня нижньої брижової артерії до середини правої загальної клубової артерії та видалення лімфатичної тканини між аортою та лівим сечоводом з нижньої брижової артерії до середньої лівої загальної клубової артерії. Зокрема, існують значні суперечки навколо питання парааортальної лімфатичної дисекції при РЕ. Коли лімфатичні вузли залучені в метастазування при РЕ, парааортальні лімфатичні вузли будуть залучені в 57–67% випадків. Проте ризик ізольованих метастазів у парааортальні лімфатичні вузли за відсутності ураження тазових лімфатичних вузлів низький і становить від 1% до 3,5%.

На основі наявних даних Mariani et al. визначили популяцію «низького ризику», у якій безпечно не проводити повну лімфаденектомію: захворювання 1 або 2 ступеня, ≤50% інвазії міометрія та діаметр пухлини ≤2 см на основі інтраопераційного замороженого зрізу. Пацієнти, які відповідають цим критеріям (так звані критерії Mayo) і мають низький ризик захворювання, мали 0,8% ризику метастазів у вузлах, тоді як жінки, які не відповідали цим критеріям, мали 16% ризик ураження лімфатичних вузлів. Важливо, що діагноз залежить від точності інтраопераційного замороженого зрізу, який може бути різним.

В результаті історичної варіабельності оцінки лімфатичних вузлів при РЕ все частіше використовується картування сторожових лімфатичних вузлів (СЛВ). Картування СЛВ виконується з метою виявлення лімфатичних вузлів із найбільшим ризиком метастазування, одночасно зменшуючи повні лімфаденектомії та пов’язані з ними захворювання. Методи СЛВ передбачають ін’єкцію радіоактивно міченого колоїдного технецію, синього барвника та/або індоціаніну зеленого (ICG) у цервікальну строму для визначення першого вузла, який отримує лімфатичний дренаж від первинної пухлини, дозволяючи видалити лише кілька лімфатичних вузлів, на противагу видаленню групи лімфовузлів. У 3-річному ретроспективному аналізі 507 гістологічних випадків низького та високого ризику, які проходили картування СЛВ, було відзначено поступове зменшення кількості повних лімфаденектомій. Крім того, не було різниці в щорічній кількості випадків виявлення метастазів у лімфатичних вузлах (Y1, 7,0%; Y2, 7,9%; Y3, 7,5%; p = 1,0).

Автори припустили, що алгоритм картування СЛВ може зменшити потребу в стандартній лімфаденектомії та, здається, не впливає негативно на виявлення захворювання стадії IIIC. У дослідженні «Визначення чутливості сторожових лімфатичних вузлів, ідентифікованих за допомогою роботизованої флюоресцентної візуалізації» (FIRES), багатоцентрове проспективне когортне дослідження, у якому порівнювали біопсію СЛВ з повною лімфаденектомією при РЕ, негативна прогностична цінність 99,6% була відзначена для картування СЛВ у пацієнтів із І клінічною стадією захворювання. Численні дослідження підтверджують висновки про те, що картування СЛВ є безпечним, ефективним і має низький ризик хибнонегативного визначення стадії РЕ.

Враховуючи успіх картування СЛВ, рекомендації були оновлені, щоб включити цей метод як частину стандартного хірургічного стадіюання очевидної ранньої стадії РЕ. Відповідно до алгоритму Національної комплексної онкологічної мережі (NCCN), картування СЛВ є технікою, яку слід використовувати лише на І клінічній стадії, коли ураження обмежене маткою. Невдале картування СЛВ з будь-якої конкретної сторони вимагає повної тазової лімфаденектомії з цієї сторони, щоб зменшити хибнонегативне визначення стадії. Крім того, слід видалити підозріло збільшені або тверді лімфатичні вузли незалежно від картування СЛВ.

Даних щодо картування СЛВ при РЕ високого ступеня все ще недостатньо, тоді як це широко використовується при РЕ низького ступеня злоякісності. Лише 13% пацієнтів у дослідженні Sentinel Node and Endometrial Cancer (SENTI-ENDO) і 28% у дослідженні FIRES мали гістологічні підтипи високого ступеня. Проте два нещодавно опубліковані дослідження, які зосереджувалися на РЕ високого ступеня злоякісності (виявлення тазових сторожових лімфатичних вузлів у дослідженні раку ендометрія високого ризику [SHREC] і біопсія сторожових лімфатичних вузлів проти лімфаденектомії для визначення стадії раку ендометрію середнього та високого ступеня [SENTOR]) припускають, що негативна прогностична цінність картування СЛВ залишається приблизно на 99% навіть при РЕ високого сутпеня. Таким чином, найновіші дані свідчать про те, що картування СЛВ може бути виправданим навіть при РЕ високого ступеня, хоча рекомендації все ще стверджують, що комплексне хірургічне стадіювання  є стандартом лікування для цих жінок.

Що стосується хірургічного підходу, дослідження LAP2 продемонструвало, що лапароскопічне хірургічне стадіювання РЕ є можливим, призводить до меншої кількості ускладнень і коротшого перебування в лікарні, ніж лапаротомія. Подальше дослідження показало, що 5-річна загальна виживаність (ЗВ) була майже ідентичною для лапаротомії та лапароскопії на 89,8%, а частота рецидивів через 3 роки також була подібною. Нещодавнє ретроспективне дослідження також показало відсутність різниці в ЗВ або безрецидивному виживанні серед пацієнтів, які перенесли малоінвазивну операцію, порівняно з відкритою, за віком, індексом маси тіла, супутніми захворюваннями та онкологічними характеристиками. Крім того, роботизована гістеректомія призвела до подібних клінічних результатів порівняно з лапароскопією та лапаротомією для РЕ, хоча для роботизованих випадків відзначається довший час операції та менша крововтрата.

Основним лікуванням РЕ є тотальна гістеректомія та двобічна сальпінгоофоректомія. Приблизно 75% жінок матимуть І стадію захворювання, і їх можна вилікувати лише хірургічним шляхом. Обґрунтуванням видалення придатків є профілактика раку яєчників і виключення метастазів. Однак у пацієнток віком до 45 років із РЕ 1 ступеня з інвазією міометрію <50% і без явного ураження яєчників чи інших позаматкових уражень, можна розглянути можливість збереження яєчників, щоб уникнути шкідливих наслідків передчасної хірургічної менопаузи. Роль оцінки лімфатичних вузлів з метою хірургічного студіювання обговорюється вище. Важливо відзначити, що два великих рандомізованих європейських дослідження показали, що лімфаденектомія не змінила виживання пацієнтів з ранньою стадією РЕ.

Однак жінкам із пізньою стадією захворювання може бути корисним видалення об’ємного утворення та повна циторедуктивна операція. У метааналізі, який включав 672 жінки з пізньою стадією або рецидивом РЕ, повна циторедукція за відсутності серйозних захворювань була пов’язана з покращенням ЗВ. Крім того, виявляється, що ступінь залишкового захворювання при прогресуючій стадії РЕ впливає на виживання. В одному дослідженні середня виживаність пацієнтів із залишковими утвореннями <1 см після операції становила 15 місяців проти 40 місяців у пацієнтів із мікроскопічним ураженням.

У той час як більшість РЕ виліковується тільки хірургічним шляхом, для жінок із вищим ризиком ранньої стадії захворювання ад’ювантна терапія може запобігти місцевому рецидиву. Приблизно 15% пацієнтів з РЕ мають захворювання високого ризику, що піддає їх підвищеному ризику віддалених метастазів і смерті, пов’язаної з РЕ. Найновіші визначення захворювань низького, середнього, високого-середнього та високого ризику базуються на кількох великих дослідженнях (PORTEC-1, GOG99, ASTEC/EN5), а також на подальшому мета-аналізі. Див. Таблицю 2 для повного визначення захворювань низького, середнього, високого- середнього та високого ризику.

Кілька досліджень показують, що для пацієнтів з низьким ризиком ад’ювантна променева терапія не має клінічної користі, і тому не слід призначати опромінення таким пацієнтам без наявних факторів ризику рецидиву.

Дослідження Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma (PORTEC-1) і GOG-99 показали, що кращий локальний контроль був досягнутий за допомогою ад’ювантної зовнішньої променевої терапії (EBRT) у жінок з високим-середнім ризиком порівняно з жінками, які не отримували променеве лікування. Однак ці дослідження не показали переваги виживаності при променевій терапії. Таким чином, жінкам із ранньою стадією та ознаками високого проміжного ризику (Табл. 2) слід запропонувати ад’ювантну променеву терапію.

Дослідження PORTEC-2 показало, що вагінальна брахітерапія (VBT) не поступається EBRT у профілактиці вагінальних рецидивів у цих пацієнтів із високим-середнім ризиком. У цьому дослідженні фактори високого-середнього ризику рецидиву включали вік >60 років із захворюванням IB стадії 1-го або 2-го ступеня, вік >60 років із захворюванням IA стадії 3-го ступеня з інвазією міометрію або будь-який вік із ураженням ендоцервікальних залоз, або обмежене маткою (за винятком хворих зі стадією IB 3 ступеня захворювання). VBT асоціюється зі значно меншою кількістю шлунково-кишкових побічних ефектів порівняно з EBRT, а також з кращою якістю життя. У той час як VBT вважається безпечним і доцільним для пацієнтів із середнім і високим-середнім ризиком, для пацієнтів із захворюванням високого ризику (особливо для пацієнтів зі стадіями II і III), EBRT є стандартним методом променевої терапії, який показаний для максимального контролю тазу.

Показання до використання VBT у поєднанні з EBRT сильно відрізняються між закладами і стандартизованих рекомендацій щодо показань до використання обох методів опромінення не існує. Найбільш поширеним використанням обох методів опромінення є ад’ювантне лікування захворювання II стадії (ураження шийки матки) після хірургічного втручання або захворювання стадії IIIB із закритим або позитивним краєм піхви. Відповідно до рекомендацій Американського товариства радіаційної онкології (ASTRO), EBRT і VBT «загалом не є виправданими, якщо немає факторів ризику вагінального рецидиву». Таким чином, немає чіткої групи пацієнтів, для яких EBRT та VBT були встановлені як стандарт лікування. Крім того, в одному огляді було зроблено висновок, що для захворювання I стадії немає ретроспективних досліджень, які б демонстрували значну користь у місцевому контролі обох методів у порівнянні з EBRT або VBT окремо. Проспективні випробування на цю тему ще належить провести.

Щоб полегшити рішення щодо лікування, на основі даних PORTEC було розроблено кілька номограм, які допомагають прогнозувати регіонарний рецидив, віддалений рецидив, ЗВ та безрецидивну виживаність. Це може бути дуже корисним інструментом при консультуванні пацієнтів щодо потенційних переваг допоміжного опромінення. Номограми дають клініцистам змогу ввести вік пацієнта, ступінь інвазії міометрія, стадію пухлини та наявність або відсутність лімфатичної інвазії (LVSI), щоб визначити, як змінюється ризик рецидиву під час спостереження порівняно з VBT чи EBRT. Кілька з цих інструментів можна знайти в Інтернеті, а також у формі телефонної заявки.

Хіміотерапія також була досліджена щодо її потенціалу для покращення результатів у пацієнтів з РЕ. Було проведено два рандомізовані дослідження, у яких порівнювали лише променеву ад’ювантну терапію з ад’ювантною хіміотерапією для пацієнтів із захворюванням середнього та високого ризику. Жодне з досліджень не виявило різниці у виживаності без прогресування (ВБП) або ЗВ між двома групами.

Комбінована терапія, що включала ад’ювантну променеву терапію та хіміотерапію також була досліджена для пацієнтів з високим ризиком. Комбінований аналіз окремих рандомізованих досліджень, проведених Північним товариством гінекологічної онкології/Європейською організацією з дослідження та лікування раку та Інститутом Mario Negri, повідомив про значну перевагу в виживанні при онкологічних захворюваннях, але не в ЗВ, при додаванні послідовної хіміотерапії до ад’ювантної променевої терапії. Wong et al. не показали відмінностей у ЗВ після хіміотерапії для I стадії захворювання в ретроспективному аналізі Національної бази даних раку (NCDB), яка залишалася незмінною після стратифікації по застосуванню променевої терапії.

У PORTEC-3 жінки високого ризику були визначені як жінки з карциномою ендометрію 3 ступеня стадії IA з інвазією міометрія та інвазією лімфосудинного простору (LVSI); IB стадія 3 ступінь; стадія II, стадія IIIA або стадія IIIC (або IIIB, якщо лише параметральна інвазія); серозний або світлоклітинний рак при стадії IA з інвазією міометрію, стадія IB, стадія II або стадія III. Жінки були рандомно розподілені на групи хіміотерапії плюс EBRT або в групу з лише EBRT. Пацієнти в групі хіміотерапії плюс EBRT отримували два цикли цисплатину 50 мг/м² на першому та четвертому тижні променевої терапії, а потім чотири цикли карбоплатину AUC5 і паклітакселу 175 мг/м² з інтервалом у 21 день. Дослідження виявило значне покращення безрецидвної виживаності для жінок із III стадією захворювання за допомогою хіміотерапії та EBRT; однак не було жодної різниці в берецидивній виживаності або загальній виживаності при захворюваннях I та II стадії високого ризику. Також була значно більшою частота серйозних побічних ефектів і зниження якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, при послідовній ад’ювантній хіміотерапії порівняно з променевою терапією. Автори дійшли висновку, що хіміопроменева терапія не повинна бути рекомендована пацієнтам із високим ризиком I-II стадії РЕ, але може бути корисною для жінок із III стадією захворювання. Нещодавнє дослідження GOG-258 виявило, що для пацієнтів із стадією III або    IVA хіміотерапія в поєднанні з опроміненням не була пов’язана з довшим виживанням без рецидивів, ніж окрема хіміотерапія. Хоча PORTEC-3 і GOG-258 мали дуже різні досліджувані популяції, все ще існують деякі суперечки щодо того, яким пацієнтам може бути корисна хіміотерапія. Європейське товариство медичної онкології (ESMO), Європейське товариство променевої терапії та онкології (ESTRO) і Європейське товариство гінекологічної онкології (ESGO) відзначають, що існує більше доказів для застосування хіміотерапії та EBRT у комбінації, а не окремо, при III стадії захворювання, і рекомендують введення обох агентів у пацієнтів зі стадією IIIA, IIIB та IIIC. Вони також рекомендують розглянути можливість EBRT у пацієнтів зі стадією IIIC2.

Мультицентрові дослідження оцінювали, який режим хіміотерапії є найбільш ефективним при РЕ. На основі результатів GOG-209, дослідження не меншої ефективності за участю пацієнтів із стадією III, IV або рецидивом РЕ, яке показало подібну ефективність паклітакселу, цисплатину та доксорубіцину порівняно з паклітакселом і карбоплатином, стандартом лікування є призначення шести циклів 3-тижневого прийому паклітакселу та карбоплатину для жінок із пізньою стадією або метастатичним РЕ. Крім того, паклітаксел і карбоплатин мали більш сприятливий профіль токсичності, і пацієнти з меншою ймовірністю припиняли терапію в цій частині дослідження.

Приблизно 6-7% жінок з РЕ молодші 45 років, і деякі з них ще не реалізували репродуктивні плани на момент діагностування захворювання. Було показано, що пацієнти з РЕ віком до 45 років можуть мати більш сприятливий прогноз, ніж пацієнти старшого віку, завдяки більшій частці  високодиференційованих пухлин і обмеженій інвазії міометрію в цій віковій групі. Загалом лікування місцевими або системними прогестинами, що зберігає фертильність, вважається доцільним (хоча це відхилення від стандарту лікування) у жінок у пременопаузі, які ще не народжували з 1-м ступенем РЕ та відсутніми ознаками інвазії міометрію на МРТ. NCCN та ESMO-ESGO-ESTRO також рекомендують провести дилатацію та кюретаж з або без гістероскопії для оцінки ендометрію перед консервативним лікуванням. Нарешті, жінкам, які розглядають цей тип лікування, слід повідомити, що дані щодо наслідків раку та наслідків вагітності після лікування РЕ, що зберігає фертильність, обмежені.

Прогестини є основою лікування жінок, які є поганими кандидатами для хірургічного втручання, і тих, хто бажає зберегти фертильність. Найбільш часто використовуваними прогестинами є медроксипрогестерону ацетат і мегестролу ацетат. У деяких дослідженнях також використовується внутрішньоматкова система з левоноргестрелом, і було відмічено, що показники ремісії подібні.

В даний час немає єдиної думки щодо оптимального дозування прогестинів або тривалості лікування. ESMO-ESGO-ESTRO рекомендує пацієнтам, які проходять терапію для збереження фертильності, застосовувати медроксипрогестерону ацетат (у дозі 400–600 мг/добу) або мегестролу ацетат (160–320 мг/добу), хоча ВМС з левоноргестрелом з або без аналогів ГнРГ також можна розглядати. Деякі експерти рекомендують подвійну прогестинову терапію як перорально, так і внутрішньоматково, хоча проспективні дані щодо відносних переваг комбінованої терапії порівняно з окремими препаратами обмежені. Дослідження різняться у звітах щодо частоти відповідей; однак більшість цитує показники відповіді 55-83% при терапії прогестином при РЕ 1 ступеня обмеженого маткою та EIN. Повторне взяття зразків ендометрію (методом дилатації та кюретажу або біопсію ендометрію) рекомендується кожні 3-6 місяців, поки пацієнти проходять терапію прогестином. За даними NCCN, якщо є повна відповідь після 6 місяців терапії, доцільно заохочувати до вагітності, або продовжувати спостереження кожні 3-6 місяців, якщо пацієнтка не завагітніла. NCCN рекомендує остаточне хірургічне лікування після пологів або при відсутності ефекту від консервативного лікування. Невдача визначається NCCN як персистуючий РЕ після 6-12 місяців терапії на основі прогестину, після чого згідно з рекомендаціями показана гістеректомія.

Хоча більшість випадків РЕ спричинені спорадичними мутаціями, спадкові генетичні мутації відповідають приблизно за 5% РЕ. NCCN рекомендує універсальне тестування пухлини на дефектні гени репарації невідповідності ДНК (MMR) за допомогою імуногістохімії та/або тестування мікросателітної нестабільності. Слід протестувати чотири основні генні локуси, включаючи MLH1, MSH2, MSH6 і PMS2. Зазвичай тестування проводиться на остаточному зразку після гістеректомії, хоча це може бути зроблено зі зразка біопсії перед операцією, якщо гістеректомія не виконується. Якщо є втрата MLH1, це слід додатково оцінити для метилювання промотора, щоб визначити, чи є епігенетичний процес відповідальним за втрату, а не мутація зародкової лінії. Генетичне консультування має відбуватися для всіх інших аномалій MMR, крім тих жінок, у сімейному анамнезі яких є ознаки синдрому Лінча (Зобр. 2). Тестування зародкової лінії на синдром Лінча може інформувати пацієнтів про ризик інших видів раку (колоректального та яєчників), а також інформувати членів родини пацієнта про потенційний ризик раку.

Пацієнтки з відомою наявністю синдрому Лінча повинні пройти дослідження ендометрію при наявності аномальної маткової кровотечі в будь-якому віці. Існують непереконливі дані щодо того, чи показаний рутинний скринінг на РЕ безсимптомним жінкам із синдромом Лінча. NCCN та ACOG рекомендують індивідуальний підхід і припускають, що доцільно щорічно проводити забір зразків ендометрію, починаючи з 30-35 років або за 5-10 років до того, як у родині вперше діагностують будь-який вид раку, пов’язаного з Лінчем. Ці організації також рекомендують розглянути можливість зниження ризику шляхом гістеректомії та двосторонньої сальпінгоофоректомії після виконання репродуктивних планів, щоб зменшити ризик раку ендометрію та яєчників. З іншого боку, Манчестерська міжнародна консенсусна група (представляє рекомендації 50-ти європейських і північноамериканських учасників на консенсусній зустрічі 2017 року) не рекомендує рутинне інвазивне спостереження за гінекологічними злоякісними новоутвореннями у пацієнтів із синдромом Лінча, оскільки немає достатніх доказів того, що це покращує результати. Загалом, наявні рекомендації радять, щоб стратегії скринінгу та профілактики РЕ у жінок із синдромом Лінча були індивідуальними та враховували вік пацієнтки, наявну конкретну мутацію, сімейну історію та плани щодо майбутнього дітонародження.

Частота рецидивів у пацієнтів із ранньою стадією РЕ коливається від 2 до 15%, у той час як для прогресуючих або агресивних гістологічних підтипів рецидив може досягати 50%. Деякі дослідження показали, що 70-100% рецидивів виникають протягом перших 3 років після первинного лікування. Таким чином, NCCN та ACOG рекомендують медичний огляд кожні 3-6 місяців протягом 2-3 років після лікування, потім кожні 6 місяців або щорічно. Однак слід зазначити, що ці рекомендації випливають з експертної думки, оскільки немає проспективних досліджень, які б оцінювали часовий інтервал контрольних візитів, який призводить до максимального виявлення рецидиву.

Фізикальне обстеження забезпечує високий рівень виявлення, який коливається від 35 до 68% повторних випадків. Обстеження повинно включати огляд в дзеркалах, тазове та ректовагінальне дослідження. SGO рекомендує відмовитися від звичайного використання рутинного ПАП-тесту враховуючи, що численні дослідження показали недостатню економічну ефективність і відсутність будь-якої додаткової клінічної користі від ПАП-тесту в поєднанні з фізикальним оглядом. Крім того, багато рецидивів діагностуються на підставі наявності симптомів (у 41–83% пацієнтів), таких як вагінальна кровотеча.

NCCN рекомендує візуалізацію за клінічними показаннями на основі симптоматики та занепокоєння щодо метастатичного захворювання. Однак пацієнтам із пролікованою III-IV стадією захворювання клініцисти можуть проводити факультативну КТ органів грудної клітки/черевної порожнини/тазу кожні 6 місяців протягом перших 3 років, потім кожні 6-12 місяців протягом наступних 2 років, навіть за відсутності маркерів рецидиву. Крім того, пацієнти повинні бути проінформовані під час візитів щодо симптомів рецидиву; заходи для підтримки здорового способу життя, такі як фізичні вправи, втрата ваги, припинення куріння та консультування щодо харчування; сексуальне здоров’я; і можливі віддалені та пізні наслідки лікування. Нарешті, NCCN рекомендує визначити рівень CA-125 для спостереження, якщо він спочатку був підвищений під час діагностики.

Підсумовуючи, РЕ є все більш поширеним захворюванням, тому всі клініцисти повинні бути обізнані для покращення результатів. Основними факторами ризику для РЕ є фактори, які збільшують вплив естрогену і таким чином стимулюють проліферацію слизової оболонки ендометрію: ожиріння, відсутність пологів, раннє менархе, хронічна ановуляція та використання екзогенного естрогену. Факторами захисту є використання оральних контрацептивів (зокрема прогестину), фізична активність, грудне вигодовування та пологи. Переважна більшість РЕ буде діагностована на I стадії захворювання, і >90% матимуть аномальну маткову кровотечу або ПМК. Для виключення злоякісних новоутворень у жінок із ПМК слід проводити забір зразків ендометрію та/або трансвагінальне УЗД. Навіть якщо на УЗД ендометрій представленй тонкою смужкою, все одно має бути проведений забір зразків у темношкірих жінок, жінок похилого віку та тих, хто має персистуючу кровотечу.

РЕ, діагностований на ранніх стадіях, добре виліковується лише хірургічним шляхом. Стадіювання проводиться хірургічним шляхом і включає тотальну гістеректомію, двосторонню сальпінгоофоректомію та оцінку лімфатичних вузлів. Оцінку лімфатичних вузлів можна безпечно виконати за допомогою картування сторожових лімфатичних вузлів, з використанням високоякісної гістології. Ад’ювантне лікування після операції залежить від гістології, стадії, наявності або відсутності LVSI та ступеня інвазії міометрія. На ранній стадії захворювання з низьким ризиком (I стадія, 1-2 ступінь, <50% інвазії міометрія, негативний LVSI) не рекомендується допоміжне лікування після операції.

Після завершення первинного лікування слід проводити спостереження з фізикальним оглядом кожні 3-6 місяців протягом 2-3 років, а потім кожні 6-12 місяців. Спостереження лише з фізикальним обстеженням рекомендується на ранніх стадіях захворювання, оскільки звичайна візуалізація не змінює клінічних результатів у цих пацієнтів. Прогноз для більшості пацієнтів з РЕ добрий, оскільки  більшість пацієнтів мають ранню стадію захворювання. Використовуючи ці стратегії, ми можемо оптимізувати результати для пацієнтів із РЕ або груп ризику РЕ.