GMKA
Підтримати

Олапариб як ад’ювант для лікування ранніх стадій раку молочної залози високого ризику у носіїв патогенного або, ймовірно, патогенного варіанту BRCA1/2: значення для клінічної практики

Онкологія
Читати англійською
Подяка: Стефанії Морганті, MD і Філіпі Лінс, MD – за лідерство в консенсусних обговореннях і написанні тверджень. Координацію та редакційну підтримку здійснювали пан Скорцоні та пані Бак

Основні положення

  1. Консенсусні твердження щодо використання ад’ювантної терапії олапарибом у носіїв gBRCA з потрійним негативним раком молочної залози (TNBC) ранньої стадії
Клінічні питанняКонсенсусне твердження
01. Якою має бути початкова рекомендована стратегія лікування для gBRCAM-позитивних пацієнтів, які отримували неоад’ювантну хіміоімунотерапію та мали залишкову хворобу, виявлену під час оперативного втручання?1-річний курс ад’ювантного олапарибу рекомендований для gBRCAm-позитивних пацієнтів, які отримували неоад’ювантну хіміо-імунотерапію та мали залишкові явища захворювання, виявлені під час операції. Можна розглянути додаткове призначення пембролізумабу.
02. Чи варто застосовувати олапариб і пембролізумаб одночасно?У ситуаціях, коли розглядається одночасний прийом олапарибу та пембролізумабу, такий підхід є пріоритетним за умови адекватної переносимості.
03. Чи варто пропонувати і призначати одночасно капецитабін і олапариб?Варто надавати перевагу олапарибу у пацієнтів із залишковою хворобою після неоад’ювантної терапії. Пацієнтам «високого ризику» рецедиву можна запропонувати послідовне введення олапарибу та капецитабіну.
04. Чи варто розгядати застосування олапарибу пацієнтам з TNBC із слабкою відповіддю на платину?Олапариб рекомендовано пацієнтам із TNBC із субоптимальною відповіддю на платину (тобто, наявністю залишкового захворювання, незважаючи на неоад’ювантну терапію платиною).
05. Яким пацієнтам з TNBC рекомендований ад’ювант олапариб після ад’ювантної хіміотерапії?Ад’ювант олапариб після ад’ювантної хіміотерапії варто  рекомендувати при ІІ-ІІІ стадії TNBC відповідно до критеріїв OlympiA. Препарат не варто рекомендувати пацієнтам із першою стадією захворювання.
  1. Консенсусні твердження щодо використання ад’ювантної терапії олапарибом у носіїв gBRCA з раннью стадією раку молочної залози з гормональним рецептором (HR)-позитивним/HER2-негативним (HR+/HER2-).
Клінічні питанняКонсенсусне твердження
06. Яке лікування варто рекомендувати після ад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам з HR+/HER2- раком молочної залози та 4-ма або більше позитивними пахвовими лімфовузлами?Варто віддавати перевагу ад’ювантному застосуванню олапарибу після ад’ювантної хіміотерапії у gBRCAm-позитивних пацієнтів із ранньою стадією раку молочної залози з HR+/HER2- та 4-ма або більше позитивними пахвовими лімфовузлами.
Послідовне застосування олапарибу та абемациклібу можна розглянути у пацієнтів із дуже високим ризиком.
07. Яке лікування варто рекомендувати після ад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам з HR+/HER2- раком молочної залози та 1-3-ма позитивними пахвовими лімфовузлами?Ад’ювантний олапариб варто рекомендувати після ад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам із ранньою стадією раку молочної залози HR+/HER2- та 1-3-ма позитивними пахвовими лімфовузлами. Як альтернативу можна розглядати абемацикліб.
08. Яке лікування варто рекомендувати після ад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам із HR+/HER2- раком молочної залози високого ризику з негативним лімфовузлом HR+/HER2-?Ад’ювантний олапариб не рекомендовано призначати на ранній стадії раку молочної залози з негативними лімфовузлами, HR+/HER2- після ад’ювантної хіміотерапії.  
09. Яке лікування варто рекомендувати після неоад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам з ранньою стадією раку молочної залози HR+/HER2- і 4-ма або більше позитивними пахвовими лімфовузлами, виявленими під час операції?Ад’ювантний олапариб варто рекомендувати після неоад’ювантної хіміотерапії пацієнтам з gBRCAm на ранній стадії раку молочної залози HR+/HER2- і 4-ма або більше позитивними пахвовими лімфовузлами. Послідовне введення олапарибу та абемацикліду можна рекомендувати пацієнтам високого ступеня ризику.
10. Яке лікування варто  рекомендувати після неоад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам з ранньою стадією раку молочної залози HR+/HER2- та 1-3-ма позитивними пахвовими лімфовузлами, виявленими під час операції?Ад’ювантний олапариб варто рекомендувати після неоад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам із ранньою стадією раку молочної залози HR+/HER2- і 1-3-ма позитивними пахвовими лімфовузлами. Як альтернативу можна рекомендувати абемацикліб. Послідовне ад’ювантне введення олапарибу з подальшим абемациклібом можна рекомендувати  пацієнтам із високим ризиком.
11. Яке лікування варто рекомендувати пацієнтам із раком молочної залози високого ризику з позитивним лімфатичними вузлами HR+/HER2-, які не отримують хіміотерапію?Варто рекомендувати ад’ювантний олапариб пацієнтам, які не отримують хіміотерапію, із HR+/HER2-високого ризику та позитивними лімфовузлами. Пацієнтам високого ризику можна рекомендувати послідовне введення олапарибу з наступним введенням абемациклібу.
12. Чи варто застосовувати олапариб одночасно з ендокринною терапією?Олапариб варто застосовувати одночасно з ендокринною терапією.
13. Якщо рекомендоване лікування абемациклібом і олапарибом, то який із препаратів варто застосовувати першим?Якщо рекомендоване введення обох препаратів, варто віддавати перевагу олапарибу з подальшим введенням абемациклібу.
14. Якій стратегії надається перевага при лікуванні пацієнтів, які приймають абемацикліб та мають позитивний gBRCAm?Для пацієнтів, які зараз приймають абемацикліб, варто розглянути можливість переходу на олапариб. Час заміни варто визначати у кожному конкретному випадку індивідуально.
  1. Консенсусні твердження щодо використання ад’ювантної терапії олапарибом для носіїв gBRCA з раннью стадією раку молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів (ER).
Клінічні питанняКонсенсусне твердження
15. Чи варто пропонувати олапариб носіям гену BRCA з раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів відповідно до критеріїв OlympiA, визначених для TNBC чи HR-позитивної популяції?Олапариб варто рекомендувати носіям gBRCA з раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів відповідно до критеріїв OlympiA, визначених для TNBC (тобто, не pCR після неоад’ювантної хіміотерапії; ≥pT2 та/або позитивних лімфовузлів після операції та ад’ювантної хіміотерапії).
16. Чи варто призначати ад’ювантний олапариб разом з ендокринною терапією пацієнтам із раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів?Коли призначається ад’ювантна ендокринна терапія, носіям gBRCAm з раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів можна рекомендувати одночасне введення  ад’ювантного олапарибу.
17. Чи варто одночасно призначати пембролізумаб, ендокринну терапію та олапарибякпост-неоад’ювантну терапію, якщо неоад’ювантний пембролізумаб вже застосовувався носіями gBRCAm з раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів та залишковим захворюванням, виявленим під час операції?Можна рекомендувати одночасне ад’ювантне застосування пембролізумабу, ендокринної терапії та олапарибу. Послідовне ад’ювантне введення олапарибу з подальшим абемациклібом можна рекомендувати пацієнтам з високим ризиком.
  1. Консенсусні твердження щодо використання ад’ювантної терапії олапарибом для носіїв gPALB2 з ранньою стадією HER2-раку молочної залози
Клінічні питанняКонсенсусні твердження
18. Чи варто розглядати ад’ювантну терапію олапарибом для пацієнтів із gPALB2m HER2-негативним раком молочної залози ранньої стадії відповідно до критеріїв OlympiA?Ад’ювантну терапію олапарибом можна рекомендувати gPALB2-позитивним пацієнтам з HER2-негативним раннім раком молочної залози відповідно до критеріїв OlympiA.
  1. Консенсусні заяви щодо використання ад’ювантної терапії олапарибом та її вплив на фертильність
Клінічні питанняКонсенсусні твердження
19. Чи варто розглядати ад’ювантну терапію олапарибом незалежно від майбутніх планів вагітності?  Рішення щодо збереження фертильності та визначення часу наступної вагітності повинні ґрунтуватися на тому, що відомо про фертильність після стандартної цитотоксичної терапії, віку пацієнта та побажань, беручи до уваги наявну  невизначеність у цій галузі.
  1. Консенсусні твердження щодо генетичного тестування зародкової лінії у пацієнтів із раннім раком молочної залози
Клінічні питанняКонсенсусні твердження
20. Які пацієнти мають бути обстежені на наявність gBRCA?Пацієнтам варто запропонувати генетичне тестування зародкової лінії відповідно до критеріїв NCCN, у тому числі пацієнтам, яким можна рекомендувати ад’ювантну терапію олапарибом. Окрім того, тестування можна рекомендувати  пацієнтам віком 45-65 років, які не включені в критерії NCCN.
  1. Консенсусні заяви щодо моніторингу токсичності та лікування у носіїв gBRCAm з раннім раком молочної залози, які отримують ад’ювантну терапію олапарибом
Клінічні питанняКонсенсусні твердження
21. Які контрольні спостереження необхідно виконувати пацієнтам, які отримують ад’ювантну терапію олапарибом?  Пацієнти, які отримують ад’ювантну терапію олапарибом, повинні перебувати під наглядом згідно з протоколом OlympiA, тобто рекомендований контроль загального аналізу крові (CBC) і комплексної метаболічної панелі (аналізу біохімічних показників) (CMP) кожні два тижні впродовж 1 місяця, потім щомісяця упродовж п’яти місяців. Моніторинг загального аналізу крові після перших 6-ти місяців лікування варто персоналізувати залежно від переносимості.

Вступ

Докази щодо підтримки використання ад’ювантної терапії олапарибом для носіїв зародкової лінії BRCA1/2 при раку молочної залози на ранніх стадіях
16 березня 2022 року у подвійно-сліпому рандомізованому дослідженні OlympiA III фази повідомлялося про загальний вплив на виживаність ад’ювантної терапії олапарибом у пацієнтів з ранньою стадією раку молочної залози з негативним рецептором епідермального фактора росту людини (HER2) і високим ризиком рецидиву та патогенним або, ймовірно, патогенним (P/LP) варіантом зародкової лінії BRCA1 або BRCA2.
У дослідженні OlympiA було рандомізовано 1836 пацієнтів, які отримували ад’ювантну терапію олапарибом або плацебо впродовж 1 року.[1,2]. Усі придатні для дослідження пацієнти мали варіанти зародкової лінії BRCA1 або BRCA2 P/LP і отримували неоад’ювантну або ад’ювантну хіміотерапію. Пацієнти з потрійним негативним раком молочної залози (TNBC), які отримували ад’ювантну хіміотерапію, мали захворювання з позитивними вузлами або інвазивну первинну пухлину розміром щонайменше 2 см, тоді як пацієнти, які отримували неоад’ювантну хіміотерапію, мали залишкову хворобу, виявлену під час операції.
Пацієнти з раком молочної залози з позитивним гормональним рецептором (HR), які отримували ад’ювантну хіміотерапію, мали принаймні чотири патологічно підтверджені позитивні лімфатичні вузли, тоді як ті, хто отримував неоад’ювантну хіміотерапію, мали залишковий патологічний процес та оцінку CPS+EG 3 або вище.
Первинною кінцевою точкою дослідження було виживання без інвазивного захворювання (iDFS), вторинними кінцевими точками були: віддалене виживання без захворювання (DDFS), загальне виживання (OS) і безпека.
У червні 2021 року під час першого попередньо запланованого проміжного аналізу, після середнього періоду спостереження, тривалістю 2,5 роки, спостерігалося значне покращення iDFS: 3-річна IDFS становила 85,9% у групі олапарибу та 77,1% у групі плацебо (співвідношення ризиків [HR] для інвазивного захворювання або смерті 0,58; 99,5% ДІ від 0,41 до 0,82; p<0,001)[2].
У березні 2022 року під час другого запланованого проміжного аналізу після середнього періоду спостереження тривалістю 3,5 роки було повідомлено про значну користь для OS (3-річна OS 92,8% з олапарибом проти 89,1% з плацебо; стратифікований HR 0,68; 98,5% ДІ від 0,47 до 0,97; p=0,009)[1]. 
Наразі рекомендації ASCO[3] та NCCN[4] пропонують ад’ювантну терапію олапарибом упродовж 1 року для носіїв gBRCA з ранньою стадією HER2-негативного раку молочної залози високого ризику відповідно до критеріїв включення дослідження OlympiA.
11 березня 2022 року Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) схвалило олапариб як ад’ювантну терапію для дорослих пацієнтів із шкідливим або підозрюванo-шкідливим зародковим ураженням, BRCA-мутованим HER2-негативним раком молочної залози високого ризику на ранній стадії, які отримували неоад’ювантну або ад’ювантну хіміотерапію[5].
Розробка консенсусних заяв
Центр онкології молочної залози Інституту раку Dana-Farber (BOC) провів міждисциплінарні зустрічі 6 травня, 20 травня та 1 червня 2022 року, щоб обговорити рекомендації щодо використання олапарибу для пацієнтів із мутаціями P/LP gBRCA1 або gBRCA2 (gBRCAM) і високим ризиком раннього раку молочної залози. Зібрані докази щодо використання ад’ювантної терапії олапарибом були репрезентовані для обговорення міждисциплінарній групі, до якої входили лікарі, медсестри, клінічні дослідники, лаборанти, транслянційні дослідники, адміністратори та адвокати пацієнтів на щотижневих зборах персоналу BOC.
Обговорення та пропозиції щодо удосконалення рекомендацій, прийнятих на зустрічі, знайшли своє продовження в електронному листуванні. Остаточні консенсусні заяви були консолідовані в липні та серпні 2022 року.
Консенсусні твердження можуть у майбутньому змінюватися і періодично оновлюватися на основі нових доказів і нових звітів поточних клінічних досліджень. Таким чином, інформацію, подану в цьому документі, не варто розглядати як повну або охоплюючу всі належні оцінки, лікування чи методи догляду або як заяву про стандарти лікування. Ця інформація не вимагає надання будь-якого конкретного плану медичного обслуговування та не замінює незалежного професійного судження медичного працівника.
Документ базується на думці міждисциплінарної групи Dana-Farber, але не відображає офіційної інституційної позиції, і в цілому його варто розглядати як консенсус, заснований на позиціях та ідеях провайдерів Dana-Farber.

Клінічні питання

Ад’ювант олапариб для носіїв gBRCA з потрійним негативним раком молочної залози на ранній стадії

Питання 1. Якою має бути початкова рекомендована стратегія лікування для gBRCAM-позитивних пацієнтів, які отримували неоад’ювантну хіміоімунотерапію та мали залишкову хворобу, виявлену під час оперативного втручання?
Докази щодо підтримки: неоад’ювантний пембролізумаб + хіміотерапія на основі антрациклінів, таксанів і карбоплатину з подальшим ад’ювантним пембролізумабом рекомендовані для пацієнтів із високим ступенем ризику II-III стадії TNBC на підставі переваги безподійної виживаності (EFS), продемонстрованої в дослідження KEYNOTE-522 (KN522) [6,7].
У цьому дослідженні позитивний статус gBRCA був зареєстрований лише для 17,9% пацієнтів із 54 відомими носіями gBRCA (40 в експериментальній групі та 14 у групі плацебо). Статус gBRCA був відсутній/невизначений у 82,1% пацієнтів[8]. У дослідженні IMpassion130, у якому рандомізували пацієнтів із метастатичним TNBC для отримання наб-паклітакселу як першої лінії з атезолізумабом або без нього, користь від додавання імунотерапії спостерігалася незалежно від статусу gBRCA[9].
Застосування пембролізумабу не було дозволено в дослідженні OlympiA, оскільки це не було стандартом лікування на момент розробки дослідження, тому, відповідно, ад’ювант олапариб не був дозволений у дослідженні KN522.
Відсутність патологічної повної відповіді (ППВ) після неоад’ювантної хіміоімунотерапії TNBC пов’язана з високим ризиком рецидиву[10]. Незважаючи на відсутність даних у цій ситуації, консенсус у групі BOC полягав у тому, щоб рекомендувати ад’ювантну терапію олапарибом після неоад’ювантної хіміоімунотерапії пацієнтам із залишковою хворобою, враховуючи значну користь щодо загального виживання, продемонстровану дослідженням OlympiA.
Консенсусна заява 1. 
Прийом олапарибу в ад’ювантному режимі протягом 1 року рекомендується пацієнтам з мутаціями gBRCA, котрі отримували неоад`ювантну хіміо-імунотерапію з ознаками резидуальної пухлини при оперативному втручанні. Можливо розглянути паралельне лікування пембролізумабом в ад’ювантному режимі.
Питання 2. Чи варто застосовувати олапариб і пембролізумаб одночасно?
Докази щодо підтримки: на даний момент немає доступних даних щодо безпеки та ефективності одночасного застосування інгібіторів PARP (PARPi) та імунотерапії для пацієнтів з ранньою стадією раку молочної залози. Низка досліджень, у яких вивчалося їхнє спільне застосування при метастазах, довели добру переносимість (наприклад, дослідження TOPACIO[11], MEDIOLA[12], KEYLYNK-007[13]), хоча жодне із досліджень не порівнювало ефективність монотерапії PARPi з PARPI + імунотерапії. Дослідження ETCTN 10020, у якому вивчалося застосування олапарибу з атезолізумабом або без нього у gBRCAM-позитивних пацієнтів із поширеним раком молочної залози, завершено, результати очікуються (NCT02849496).
Розглядаючи призначення як олапарибу, так і пембролізумабу, група BOC віддала перевагу одночасному застосуванню обох препаратів за умови адекватної переносимості. 
Консенсусна заява 2. 
У ситуаціях, коли розглядається одночасний прийом олапарибу та пембролізумабу, такий підхід є пріоритетним за умови адекватної переносимості.
Питання 3. Чи варто пропонувати і призначати одночасно капецитабін і олапариб?
Докази щодо підтримки: у дослідженні III фази CREATE-X [14] було показано, що 6-8 циклів ад’ювантного застосування капецитабіну підвищують як iDFS, так і OS у пацієнтів із TNBC та залишковою хворобою після неоад’ювантної хіміотерапії. До схвалення ад’ювантного застосування олапарибу капецитабін після неоад’ювантної терапії був стандартною практикою для пацієнтів із gBRCAM і gBRCA wild-типу (wt). Застосування капецитабіну було заборонено в дослідженнях OlympiA та KN522. 
Немає прямих даних про порівняння ад’ювантного капецитабіну та олапарибу в цій ситуації. Кореляційні дані дослідження GEICAM[15] свідчать про те, що переваги капецитабіну в основному отримують пацієнти з небазальноподібними підтипами, перевага у пацієнтів з базальноподібними пухлинами є нижчою, як і у більшості gBRCA-асоційованих TNBC. Так само у дослідженні EA1131 пацієнти з небазальними підтипами, здавалося, отримали більшу користь від капецитабіну, ніж від хіміотерапії на основі платини, хоча ці дані не були суттєвими[16].
У дослідженнях EMBRACA[17] і OlympiAD [18,19] спостерігалася перевага PARPI щодо виживання без прогресування  у порівнянні з іншим вибором хіміотерапії лікарем для gBRCAM-позитивних пацієнтів із прогресуючим раком молочної залози. Капецитабін був хіміотерапією, яку найчастіше застосовували в обох дослідженнях. 
Група BOC віддала перевагу застосуванню олапарибу для пацієнтів з TNBC із залишковою хворобою після неоад’ювантної хіміотерапії. Послідовне введення двох агентів було схвалено лише для пацієнтів, які вважалися групою  «дуже високого» ризику. Група BOC не рекомендувала одночасне застосування з огляду на перекриваючий профіль токсичності капецитабіну та олапарибу.
Консенсусна заява 3. 
Варто надавати перевагу олапарибу у пацієнтів із залишковою хворобою після неоад’ювантної терапії.
Пацієнтам «високого ризику» рецедиву можна запропонувати послідовне введення олапарибу та капецитабіну.
Питання 4. Чи варто розгядати застосування олапарибу пацієнтам з TNBC із слабкою відповіддю на платину?
Докази щодо підтримки: дані щодо ефективності PARPI у gBRCAM-позитивних пацієнтів із слабкою відповіддю на платину обмежені. Дослідження OlympiAD[19] і EMBRACA[20] не дозволяли залучати пацієнтів, резистентних до платини, хоча пацієнти з попередньою експозицією та без прогресування на платині були допущені до участі. У дослідженні BrightNness[21] вивчали додавання карбоплатину до неоад’ювантної хіміотерапії у пацієнтів із ранньою стадією TNBC, і в кінцевому результаті не було істотної різниці в ППВ між групами лікування за статусом BRCA. 
У дослідженні OlympiA всі пацієнти, які отримували неоад’ювантну хіміотерапію, мали залишкове захворювання відповідно до критеріїв включення, включаючи тих, хто отримував платину (~26%)[2]. Хоча відсутність ППВ можна інтерпретувати як субоптимальну відповідь на платину. Аналіз підгруп показав, що користь олапарибу зберігалася також у пацієнтів, які попередньо отримували платину.
Група BOC відмітила відсутність даних, які б свідчили проти призначення олапарибу пацієнтам із субоптимальною відповіддю на платину.
Консенсусна заява 4. 
Олапариб рекомендовано пацієнтам із TNBC із субоптимальною відповіддю на платину (тобто, наявністю залишкового захворювання, незважаючи на неоад’ювантну терапію платиною
Питання 5. Яким пацієнтам з TNBC рекомендований ад’ювант олапариб після ад’ювантної хіміотерапії?
Докази щодо підтримки: у дослідженні OlympiA пацієнти з TNBC, включені після ад’ювантної хіміотерапії, повинні були мати інвазивне захворювання, виявлене при хірургічному втручанні, розміром принаймні 2 см або ураження пахвових лімфатичних вузлів. FDA схвалило ад’ювантну терапію олапарибом для пацієнтів із високим ризиком після (нео)ад’ювантної хіміотерапії, таким чином розширюючи критерії відповідності для пацієнтів із I стадією TNBC, які отримували ад’ювантну хіміотерапію.
Більшість пацієнтів із TNBC I стадії мають дуже хороші результати[22]. Таким чином, ад’ювантне застосування олапарибу після хіміотерапії може бути надмірним лікуванням для багатьох із цих груп пацієнтів.
Група BOC визнала відсутність даних, які б підтверджували використання ад’ювант олапарибу на I стадії TNBC. Питання, чи може олапариб замінити хіміотерапію в цій підгрупі пацієнтів, потребує подальшого дослідження.
Навпаки, група BOC визнала, що деякі пацієнти високого ризику з TNBC можуть не отримати хіміотерапію, наприклад, у випадку супутніх захворювань, які є протипоказанням до хіміотерапії, або через відмову пацієнта. Враховуючи високий ризик або рецидив, олапариб варто розглянути як терапію для пацієнтів з TNBC, які не отримують хіміотерапію, але відповідають критеріям OlympiA.
Консенсусна заява 5. 
Ад’ювантний олапариб після ад’ювантної хіміотерапіїї варто рекомендувати при ІІ-ІІІ стадії TNBC відповідно до критеріїв OlympiA.
Препарат не варто рекомендувати пацієнтам із першою стадією
Ад’ювант олапариб для носіїв gBRCA з ранньою стадією раку молочної залози з гормон -рецептором (HR)-позитивним/HER2-негативним (HR+/HER2-)
Докази щодо підтримки: ґрунтуючись на перевагах iDFS, продемонстрованих у дослідженні МonarchE[23], 2-річна ад’ювантна терапія абемациклібом рекомендована для пацієнтів із раннім раком молочної залози високого ризику з HR+ незалежно від статусу gBRCA. Допоміжний олапариб не був дозволеним в дослідженні monarchE, оскільки це не було стандартною практикою під час планування дослідження. 
Немає даних прямого порівняння ад’ювантного застосування абемациклібу та олапарибу при наявності раку молочної залози високого ризику з HR+/HER2 на ранній стадії. Незважаючи на те, що наразі обидва препарати схвалені при цій стадії, критерії включення випробувань monarchE та OlympiA відрізнялися та збігалися лише частково. Дослідження monarchE не вимагало попереднього лікування хіміотерапією, хоча 95% пацієнтів отримували хіміотерапію[23].
Щоб бути включеними у дослідження monarchE, пацієнти повинні були мати більше 4 позитивних пахвових лімфатичних вузлів, виявлених під час операції, або 1-3 позитивних лімфатичних вузли та 3 ступінь або розмір пухлини більше 5 см або Ki67≥20%. Не було різниці між пацієнтами, які отримували неоад’ювантну або ад’ювантну хіміотерапію.
У дослідженні OlympiA[2] пацієнти з пухлинами HR+, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, відповідали критеріям, якщо вони мали більше 4 позитивних пахвових лімфатичних вузли. Пацієнти, які отримували неоад’ювантну хіміотерапію, були допущеними, якщо під час операції було виявлено залишкове захворювання та бал CPS-EG дорівнював або перевищував 3.
CPS+EG — це прогностична оцінка, яка оцінює ризик рецидиву після неоад’ювантної хіміотерапії[24]. Вона базується на клінічній стадії, патоморфологічній стадії, статусі естрогенових рецепторів і ядерному класі біопсії пухлини перед лікуванням.
Хоча всі пацієнти з CPS+EG≥3 мають пухлини високого ризику, протилежне не підтверджено, і деякі пухлини високого ризику мають оцінку CPS+EG нижче 3. Наприклад, клінічна стадія III, ER+ пухлини II ступеня з патологічною стадією III після неоад’ювантної хіміотерапії мають оцінку CPS-EG 2.
Питання 6. Яке лікування варто рекомендувати після ад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам з HR+/HER2- та 4-ма і більше позитивними пахвовими лімфатичними вузлами?
Питання 7. Яке лікування варто рекомендувати після ад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам з HR+/HER2 раку молочної залози та 1-3-ма позитивними пахвовими лімфатичними вузлами?
Питання 8. Яке лікування варто рекомендувати після ад’ювантної хіміотерапії пацієнтам з gBRCAm високого ризику з вузло-негативним HR+/HER2 раку молочнох залози?
Докази щодо підтримки: пацієнти з більш ніж 3 позитивними лімфатичними вузлами під час операції, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, були включені в дослідження OlympiA[2] і monarchE[23], тоді як пацієнти з 1-3-ма позитивними лімфатичними вузлами були виключені з OlympiA, і їхнє включення в monarchE залежало від ступеня їх пухлини: Ki67 або розміру пухлини. Пацієнти без ураження вузлів не були включені ні в дослідження OlympiA, ні в monarchE.
Маркування FDA ад’ювант олапарибу дозволяє його застосування всім пацієнтам, які вважаються групою «високого ризику» рецидиву після неоад’ювантної хіміотерапії, незалежно від кількості уражених вузлів. Носії gBRCA мають більшу ймовірність мати рак молочної залози HR+ із високим показником рецидиву онкотипу Dx, тому вони є кандидатами на отримання ад’ювантної хіміотерапії незалежно від статусу вузлів. 
Користь щодо загальної виживаності, яка спостерігалася в дослідженні OlympiA, зберігалася в популяції з позитивним HR+. Попередні дані про загальну виживаність у дослідженні monarchE не продемонстрували покращення виживаності (HR 0,767, ДІ 0,511-1,152), хоча дані були ще недостатньо повними (середній термін спостереження 27,1 місяців), а аналіз загальної виживаності не був заздалегідь запланований [25]. 
Група BOC віддала перевагу олапарибу перед абемациклібом у пацієнтів із HR+ раком молочної залози та 4-ма або більше позитивними лімфатичними вузлами. Для пацієнтів з 1-3-ма позитивними вузлами група BOC визнала відсутність даних, які б свідчили на користь ад’ювантного застосування олапарибу, хоча обговорювалося, що ці пацієнти могли б отримати від нього користь. Група також підкреслила відсутність користі для загального виживання, яка спостерігалася в дослідженні monarchE, короткий період спостереження та відсутність даних про користь абемациклібу серед носіїв gBRCA.
Група BOC домовилася про послідовне використання обох препаратів для пацієнтів з високим ризиком.
Через відсутність даних щодо пацієнтів із негативними вузлами, група BOC рекомендувала не вводити ад’ювантну терапію олапарибом цій підгрупі пацієнтів. 
Консенсусна заява 6. 
Варто віддавати перевагу ад’ювантному застосуванню олапарибу після ад’ювантної хіміотерапії у gBRCAm-позитивних пацієнтів із ранньою стадією раку молочної залози з HR+/HER2- та 4-ма або більше позитивними пахвовими лімфовузлами. Послідовне застосування олапарибу та абемациклібу можна розглянути у пацієнтів із дуже високим ризиком.
Консенсусна заява 7. 
Ад’ювантний олапариб варто рекомендувати після ад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам із ранньою стадією раку молочної залози HR+/HER2- та 1-3-ма позитивними пахвовими лімфовузлами. Як альтернативу можна розглядати абемацикліб.
Консенсусна заява 8.
Ад’ювантний олапариб не рекомендовано призначати на ранній стадії раку молочної залози з негативними лімфовузлами, HR+/HER2- після ад’ювантної хіміотерапії
Питання 9. Яке лікування варто рекомендувати після неоад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам з ранньою стадією раку молочної залози HR+/HER2- і 4-ма або більше позитивними пахвовими лімфовузлами, виявленими під час операції.
Питання 10. Яке лікування варто рекомендувати після неоад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам з ранньою стадією раку молочної залози HR+/HER2- та 1-3-ма позитивними пахвовими лімфовузлами, виявленими під час операції?
Докази щодо підтримки: у дослідженні monarchE критерії включення були однаковими для пацієнтів, які отримували неоад’ювантну та ад’ювантну хіміотерапію. Дійсно, пацієнти з ранньою стадією раку молочної залози HR+ мали право бути включеними в дослідження, якщо вони мали більше 4-х позитивних пахвових лімфатичних вузлів або 1-3 позитивних вузли і додаткові фактори ризику.
У дослідженні OlympiA включення пацієнтів, які отримували неоад’ювантну хіміотерапію, залежало від оцінки CPS+EG, хоча FDA дозволяє лікування ад’ювант олапарибом для всіх пацієнтів із високим ризиком рецидиву без спеціального розгляду оцінки CPS+EG. 
Беручи до уваги переваги щодо загальної виживаності, які спостерігаються при застосуванні олапарибу як ад’юванта, і обмеження оцінки CPS+EG у виявленні всіх пацієнтів із високим ризиком, консенсус групи BOC віддав перевагу олапарибу як ад’юванту у порівнянні з абемациклібом. Послідовне введення обох агентів було схвалено для пацієнтів з високим ризиком.
Консенсусна заява 9.
Ад’ювантний олапариб варто рекомендувати після неоад’ювантної хіміотерапії пацієнтам з gBRCAm на ранній стадії раку молочної залози HR+/HER2- і 4-ма або більше позитивними пахвовими лімфовузлами. Послідовне введення олапарибу та абемацикліду можна рекомендувати пацієнтам високого ступеня ризику.
Консенсусна заява 10.
Ад’ювантний олапариб варто рекомендувати після неоад’ювантної хіміотерапії gBRCAm-позитивним пацієнтам із ранньою стадією раку молочної залози HR+/HER2- і 1-3-ма позитивними пахвовими лімфовузлами. Як альтернативу можна рекомендувати абемацикліб. Послідовне ад’ювантне введення олапарибу з подальшим абемациклібом можна рекомендувати пацієнтам із високим ризиком.
Питання 11. Яке лікування варто рекомендувати пацієнтам із раком молочної залози високого ризику з позитивним лімфатичними вузлами HR+/HER2-, які не отримують хіміотерапію?
Докази щодо підтримки: згідно із результатами дослідження RXPONDER[26], немає додаткової переваги ад’ювантної хіміотерапії порівняно з ендокринною терапією у пацієнток у постменопаузі з низьким або проміжним показником рецидиву онкотипу Dx, хоча ефект впливу віку спостерігався у жінок у пременопаузі. Відповідно, не всі пацієнти з ранньою стадією HR+ раку молочної залози з позитивними вузлами є кандидатами на отримання ад’ювантної хіміотерапії. Однак більшість із них все ще мають помірний або високий ризик рецидиву.
Доповнення: пацієнти, які не отримували хіміотерапію, не брали участь у дослідженні OlympiA і становили 5% популяції, включеної в дослідження monarchE. Незважаючи на відсутність репрезентативності цих пацієнтів в OlympiA та уявлення про те, що переваги олапарибу, ймовірно, виходять за межі пацієнтів з високим ризиком, включених в OlympiA, група BOC віддала перевагу послідовному призначенню олапарибу та обох препаратів для пацієнтів із дуже високим ризиком, які не отримували хіміотерапію.
Консенсусна заява 11.
Варто рекомендувати ад’ювантний олапариб пацієнтам, які не отримують хіміотерапію, із HR+/HER2-високого ризику та позитивними ліфмовузлами. Пацієнтам високого ризику можна рекомендувати послідовне введення олапарибу з наступним введенням абемациклібу.
Питання 12. Чи варто застосовувати олапариб одночасно з ендокринною терапією?
Докази щодо підтримки: немає даних щодо порівняння ефективності олапарибу в поєднанні з ендокринною терапією та олапарибу окремо.
Попередній аналіз дослідження D081CC00001[27], у якому олапариб поєднувався з ендокринною терапією, не продемонстрував клінічно значущої взаємодії між олапарибом і тамоксифеном, летрозолом або анастрозолом. На підставі цих висновків пацієнтам з gBRCAM із раком молочної залози HR+ у дослідженні OlympiA дозволили отримувати ендокринну терапію в будь-який час упродовж дослідження, і 87% пацієнтів отримували одночасно обидва види терапії. Відповідно до аналізу підгрупи OlympiA, переваги ад’ювантного застосування олапарибу зберігалися як для пацієнтів з HR+, так і для пацієнтів із TNBC, і не було жодних побоювань щодо зменшення клінічної користі при додаванні ET[2].
Грунтуючись на результатах дослідження OlympiA, консенсус групи надав перевагу одночасному застосуванню олапарибу та ендокринної терапії. 
Консенсусна заява 12.
Рекомендовано одночасно застосовувати олапариб та ендокринну терапію.
Питання 13: Якщо рекомендоване лікування абемациклібом і олапарибом, то який із препаратів варто застосовувати першим?
Докази щодо підтримки: даних про безпеку комбінації абемациклібу та олапарибу немає, та профілі їх токсичності частково збігаються. Триває дослідження HOPE, у якому тестується комбінація інгібітору CDK4/6 (палбоцикліб), PARPI (олапариб) та ендокринної терапії (фулвестрант) при метастазах (NCT0368533). Тому, розглядаючи як абемацикліб, так і олапариб, їх не варто призначати одночасно.
У дослідженні MonarchE прийом абемациклібу було дозволено починати до 16 місяців після операції[23]. У дослідженні OlympiA олапариб було дозволено починати до 8 тижнів після завершення первинної терапії[2].
Немає прямого порівняння CDK4/6i та PARPi + ендокринної терапії. Однак відповідне дослідження, проведене Меморіальним онкологічним центром Слоуна Кеттерінга, свідчить про меншу користь від CDK4/6i у носіїв gBRCA2 з метастатичним раком молочної залози[28].
Враховуючи ці дані та переваги щодо загального виживання від олапарибу, група BOC рекомендувала спочатку вводити олапариб у випадках, коли розглядаються обидва препарати.
Консенсусна заява 13.
Якщо рекомендоване введення обох препаратів, варто віддавати перевагу олапарибу з подальшим введенням абемациклібу.
Питання 14: Якій стратегії надається перевага при лікуванні пацієнтів, які приймають абемацикліб та мають позитивний gBRCAm?
Докази щодо підтримки: враховуючи схвалення застосування ад’ювант олапарибу після ад’ювант абемациклібу, ймовірно, що частина пацієнтів, які були кандидатами на ад’ювантну терапію олапарибом, замість нього почали приймати абемацикліб. Немає даних про те, якій стратегії варто віддати перевагу цим пацієнтам.
Визнаючи відсутність даних, група BOC виступила за індивідуальне рішення щодо зміни стратегії.
Консенсусна заява 14.
Для пацієнтів, які наразі приймають абемацикліб, варто розгянути можливість переходу на олапариб. Час заміни варто визначати у кожному конкретному випадку індивідуально.

Ад’ювант олапариб для носіїв gBRCA з ранньою стадією раку молочної залози з низьким рівнем ER

Питання 15. Чи варто пропонувати олапариб носіям гену BRCA з раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів відповідно до критеріїв OlympiA, визначених для TNBC чи HR-позитивної популяції?
Питання 16. Чи варто призначати ад’ювантний олапариб разом з ендокринною терапією пацієнтам із раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів?
Питання 17. Чи варто одночасно призначати пембролізумаб, ендокринну терапію та олапариб як пост-неоад’ювантну терапію, якщо неоад’ювантний пембролізумаб вже застосовувався носіями gBRCAm з раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів та залишковим захворюванням, виявленим під час операції?
Докази щодо підтримки: у 2020 році рекомендації ASCO/CAP щодо тестування рецепторів естрогену та прогестерону при раку молочної залози визначили пухлини з експресією рецептора естрогену (ER) від 1 до 10% як нову категорію звітності: ER низькопозитивний[29]. Це твердження ґрунтувалося на обмежених даних про користь ендокринної терапії при раку з низькою експресією ER.
Пухлини молочної залози з низьким рівнем ER мають проміжні ознаки між ER>10% і ER-негативними пухлинами. У порівнянні з ER>10%, пухлини з низьким ER частіше базальноподібні та високого ступеня диференціації[30-33]. Більшість ER-позитивних пухлин, що виникають у носіїв gBRCA, мають ER-низький рівень, особливо серед носіїв BRCA1[30]. 
Ретроспективні дослідження показали подібний ризик рецидиву та смерті для ER-низькопозитивного та TNBC, хоча результати пацієнтів з раком молочної залози з низьким ER, які отримували ендокринну терапію, були кращими порівняно з пацієнтами, які не отримували ендокринну терапію[34]. 
У дослідженні OlympiA носії gBRCA з раком молочної залози з низьким рівнем ER були включені в популяцію з HR-позитивними показниками та мали право на включення відповідно до цих критеріїв[2]. Більшість пацієнтів одночасно отримували ендокринну терапію. Однак не було опубліковано жодного аналізу підгруп схеми лікування та результатів відповідно до рівня експресії ER. 
Відповідно до внутрішніх рекомендацій BOC, неоад’ювантний пембролізумаб+ хіміотерапія (режим KN522) із подальшим ад’ювант пембролізумабом можна розглянути для пацієнтів із раком молочної залози з низьким рівнем ER.
Враховуючи наявні дані про біологію, схеми лікування та результати раку молочної залози з низьким рівнем ER, група BOC погодилася, що рекомендації щодо ад’ювантного застосування олапарибу для цієї групи пацієнтів мають відповідати критеріям включення OlympiA для TNBC. Наша група погодилася рекомендувати ад’ювантну терапію олапарибом носіям gBRCA з раком молочної залози з низьким рівнем ER, які отримують неоад’ювантну схему KN522 із залишковим патологічним процесом, виявленим під час операції. Можна розглянути можливість одночасного ад’ювантного застосування пембролізумабу та ендокринної терапі
Консенсусна заява 15.
Олапариб варто рекомендувати носіям gBRCA з раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів відповідно до критеріїв OlympiA, визначених для TNBC (тобто, не pCR після неоад’ювантної хіміотерапії; ≥pT2 та/або позитивних лімфовузлів після операції та ад’ювантної хіміотерапії).
Консенсусна заява 16.
Коли призначається ад’ювантна ендокринна терапія, носіям gBRCAm з раком молочної залози з низьким рівнем естрогенових рецепторів можна рекомендувати одночасне введення ад’ювантного олапарибу.
Консенсусна заява 17.
Можна рекомендувати одночасне ад’ювантне застосування пембролізумабу, ендокринної терапії та олапарибу. Послідовне ад’ювантне введення олапарибу з подальшим абемациклібом можна рекомендувати пацієнтам з високим ризиком.

Ад’ювант олапариб для носіїв PALB2 зародкової лінії з ранньою стадією HER2- раку молочної залози

Питання 18. Чи варто розглядати ад’ювантну терапію олапарибом для пацієнтів із gPALB2m HER2-негативним раком молочної залози ранньої стадії відповідно до критеріїв OlympiA?
Докази щодо підтримки: носії зародкової лінії PALB2 (gPALB2) з ранньою стадією раку молочної залози HER2 не були включені в дослідження OlympiA[2].
TBCRC 048 було дослідженням фази 2, у якому досліджували терапію олапарибом у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози, які мали або мутацію зародкової лінії в гені, пов’язаному з гомологічною рекомбінацією, відмінному від BRCA1/2, або соматичну мутацію в гені, пов’язаному з HR[35]. Серед пацієнтів із мутацією gPALB2 82% мали позитивні результати лікування, тобто клінічна картина покращилася[35]. 
Незважаючи на відсутність даних щодо пацієнтів із ранньою стадією раку молочної залози, група BOC визнала, що дані, доступні щодо метастазів, свідчать про те, що носії gPALB2 з раннім раком молочної залози, ймовірно, отримають користь від ад’ювантного лікування олапарибом. 
Консенсусна заява 18.
Ад’ювантну терапію олапарибом можна рекомендувати gPALB2-позитивним пацієнтам з HER2-негативним раннім раком молочної залози відповідно до критеріїв OlympiA.

Ад’ювант олапариб і фертильність

Питання 19. Чи варто розглядати ад’ювантну терапію олапарибом незалежно від майбутніх планів вагітності?
Докази щодо підтримки: доклінічні дані свідчать про те, що носії мутації gBRCA можуть мати знижений оваріальний резерв (зокрема BRCA1). Та, попри це, клінічні дані не виявили різниці щодо фертильності між gBRCA-носіями та неносіями[36,37] 
Немає доступних клінічних даних щодо впливу ад’ювантної терапії олапарибом на фертильність. У доклінічному дослідженні оцінки гонадотоксичності олапарибу на самках щурів не було виявлено негативного впливу на спарювання та фертильність. У цьому дослідженні олапариб застосовували щонайменше за 14 днів до спарювання та упродовж першого тижня вагітності[5].
У цьому контексті існує невизначеність щодо потенційного впливу PARPI на майбутню фертильність тих, хто пережив рак молочної залози. Таким чином, рішення щодо збереження фертильності та визначення часу наступної вагітності повинні ґрунтуватися на тому, що відомо про фертильність після стандартної цитотоксичної терапії, а також із врахуванням віку, побажань пацієнтки та виникненні ризику раку молочної залози. 
Консенсусна заява 19.
Рішення щодо збереження фертильності та визначення часу наступної вагітності повинні ґрунтуватися на тому, що відомо про фертильність після стандартної цитотоксичної терапії, віку пацієнтки та побажань, беручи до уваги наявну невизначеність у цій галузі.

Критерії генетичного тестування зародкової лінії у пацієнтів з раннім раком молочної залози

Питання 20. Які пацієнти мають бути обстежені на наявність gBRCA?
Докази щодо підтримки: більшість настанов рекомендують тестування зародкової лінії на гени високої спорідненості, пов’язані з раком молочної залози, відповідно до ймовірності спадкової передачі зміни зародкової лінії, базуючись на основі підтипу пухлини, віку пацієнта та сімейного анамнезу[38].
Ряд ретроспективних аналізів окреслив обмеженість цих критеріїв. Наприклад, було показано, що критерії NCCN не в змозі виявити 9% патогенних варіантів BRCA1/2 за 60-річного відсічення для тестування та 12% за 65-річного відсічення[39,40].
З іншого боку, поширеність g-варіантів BRCA серед пацієнтів, які не відповідають рекомендаціям NCCN, була низькою (1,9% <60; 1,7% <65), а додатковий вихід, якщо всі пацієнти були протестовані на BRCA1/2/PALB2, становив лише 0,36%-0,42 %[39,40]
Нещодавно рекомендації NCCN щодо тестування були розширені, щоб допомогти прийняти рішення щодо ад’ювантного лікування, пов’язаного з олапарибом.
Незважаючи на низьку поширеність варіантів gBRCA у літніх пацієнтів, група BOC дійшла висновку, що покращення виживання, яке спостерігалося у дослідженні OlympiA, виправдовує поширення тестування на всіх пацієнтів, які відповідають критеріям OlympiA. Враховуючи додаткову користь хірургічного лікування, скринінгу на вторинні пухлини та сімейний анамнез, група погодилася, що тестування можна рекомендувати для всіх пацієнтів з HER2-раннім раком молочної залози.
Консенсусна заява 20.
Пацієнтам варто запропонувати генетичне тестування зародкової лінії відповідно до критеріїв NCCN, у тому числі пацієнтам, яким можна рекомендувати ад’ювантну терапію олапарибом. Окрім того, тестування можна рекомендувати пацієнтам віком 45-65 років, які не включені в критерії NCCN.

Ад’ювант олапариб: моніторинг токсичності та лікування

Питання 21. Які контрольні спостереження необхідно виконувати пацієнтам, які отримують ад’ювантну терапію олапарибом?
Докази щодо підтримки: у дослідженні OlympiA профіль безпеки ад’ювантного лікування олапарибом відповідав відомим побічним діям олапарибу, без надмірних серйозних побічних чи особливих явищ. Найчастішими побічними діями були нудота (57%), втома (40%), анемія (23,5%), блювання (22,6%), головний біль (19,8%). Гематологічна токсичність була найпоширенішою побічною дією високого ступеня (ступінь ≥3): анемія (8,7%), зниження кількості нейтрофілів (4,8%), зниження кількості лейкоцитів (3,0%) [1,2].
У випадку метастазування застосування інгібіторів PARP асоціюється з підвищеним ризиком розвитку мієлодиспластичних синдромів (МДС) та/або гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ). Після середнього періоду спостереження тривалістю 3,5 роки частота розвитку МДС/ГМЛ була подібною в обох групах (2 випадки в групі олапарибу та 3 у групі плацебо).
У дослідженні OlympiA загальний аналіз крові (CBC) і комплексну метаболічну панель (CMP) перевіряли кожні 2 тижні упродовж першого місяця, потім щомісяця до шести місяців лікування, а потім кожні 6 місяців упродовж останніх 6 місяців.
Управління з контролю за харчовими продуктами (FDA) рекомендує проводити моніторинг загального аналізу крові на початковому етапі та щомісяця після цього.
 У випадку появи мієлотоксичності застосування олапарибу було перервано, зменшено або остаточно припинено відповідно до таблиці 1:
Менеджемент гематологічної токсичності
CTCAE 1-2 клас • Продовжити прийом олапарибу або припинити його за рішенням дослідника.
Повторити CTCAE 1-2 клас• Олапариб рекомендовано припинити до відновлення до 1 ступеня.
• Зменшіть дозу олапарибу до 250 мг двічі на добу.
• Якщо необхідне подальше зниження дози, зменшіть до 200 мг 2 рази на добу.
CTCAE 3-4 клас• Олапариб рекомендовано припинити до відновлення до 1 ступеня.
• Зменшити дозу олапарибу до 200 мг двічі на добу.
Повторне CTCAE 3-4 клас• Остаточно припинити прийом олапарибу
У випадку тривалої гематологічної токсичності (див. нижче), пацієнтів щотижня моніторували за допомогою загального аналізу крові, включаючи ретикулоцити та мазок периферичної крові:
  •  >2-тижнева перерва/затримка в прийомі дослідного препарату через анемію ≥3 ступеня CTC та/або розвиток трансфузійної залежності
  • ≥2-тижнева перерва/затримка в прийомі дослідного препарату через нейтропенію ≥3 ступеня CTC (ANC <1 x 109/л)
  • ≥2-тижнева перерва/затримка в прийомі дослідного препарату через тромбоцитопенію ≥3 ступеня CTC (тромбоцити < 50 x 109/л). У випадку токсикозу, який тривав понад 4 тижні після переривання прийому препарату (6 тижнів для відновлення гемоглобіну), пацієнт остаточно припиняв прийом дослідного препарату та був направлений до гематолога для подальшого обстеження.
Група BOC домовилася про моніторинг загального аналізу крові (CBC) відповідно до випробування OlympiA. Таким чином моніторинг CBC проводився кожні два тижні в перший місяць і щомісяця після цього упродовж перших 6 місяців. Спостереження упродовж наступних 6 місяців має ґрунтуватися на індивідуальній переносимості.
Консенсусна заява 21.
Пацієнти, які отримують ад’ювантну терапію олапарибом, повинні перебувати під наглядом згідно з протоколом OlympiA, тобто рекомендований контроль загального аналізу крові (CBC) і комплексної метаболічної панелі (аналізу біохімічних показників) (CMP) кожні два тижні упродовж 1 місяця, потім щомісяця упродовж п’яти місяців. Моніторинг загального аналізу крові після перших 6-ти місяців лікування варто персоналізувати залежно від переносимості.

Посилання

  1. Tutt, A. N. J. et al. VP1-2022: Pre-specified event driven analysis of Overall Survival (OS) in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib (OL) in germline BRCA1/2 mutation (gBRCAm) associated breast cancer. Ann. Oncol. 33, 566–568 (2022).
  2. Tutt, A. N. J. et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 384, 2394–2405 (2021).
  3. Tung, N. M., Zakalik, D., Somerfield, M. R. & Hereditary Breast Cancer Guideline Expert Panel. Adjuvant PARP Inhibitors in Patients With High-Risk Early-Stage HER2-Negative Breast Cancer and Germline BRCA Mutations: ASCO Hereditary Breast Cancer Guideline Rapid Recommendation Update. J. Clin. Oncol. 39, 2959–2961 (2021).
  4. Gradishar, W. J. et al. Breast Cancer, version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 20, 691–722 (2022).
  5. Center for Drug Evaluation & Research. FDA approves olaparib for adjuvant treatment of high-risk early breast cancer. U.S. Food and Drug Administration https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approvesolaparib-adjuvant-treatment-high-risk-early-breast-cancer.
  6. Schmid, P. et al. VP7-2021: KEYNOTE-522: Phase III study of neoadjuvantpembrolizumab + chemotherapy vs. placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs. placebo for early-stage TNBC. Ann. Oncol. 32, 1198–1200 (2021).
  7. Schmid, P. et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 382, 810–821 (2020).
  8. European Medical Agency – Assessment report: Keytruda; International non-proprietary name: pembrolizumab. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variationreport/keytruda-h-c-003820-ii-0110-epar-assessment-report-variation_en.pdf (2022).
  9. Emens, L. A. et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer: Biomarker evaluation of the IMpassion130 study. J. Natl. Cancer Inst. 113, 1005–1016 (2021).
  10. Cortazar, P. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 384, 164–172 (2014).
  11. Vinayak, S. et al. TOPACIO/Keynote-162: Niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC), a phase 2 trial. J. Clin. Oncol. 36, 1011–1011 (2018).
  12. Domchek, S. M. et al. Abstract OT3-05-03: MEDIOLA: An open-label, phase I/II basket study of olaparib (PARP inhibitor) and durvalumab (anti-PD-L1 antibody)–Additional breast cancer cohorts. in Ongoing Clinical Trials (American Association for Cancer Research, 2019). doi:10.1158/1538-7445.sabcs18-ot3-05-03.
  13. Maio, M. et al. Abstract CT178: Olaparib plus pembrolizumab in patients with previously treated advanced solid tumors with homologous recombination repair mutation (HRRm) and/or homologous recombination deficiency (HRD): Initial results of the phase 2 KEYLYNK-007 study. in Clinical Trials (American Association for Cancer Research, 2021). doi:10.1158/1538-7445.am2021-ct178.
  14. Masuda, N. et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N. Engl. J. Med. 376, 2147–2159 (2017). Adjuvant Olaparib for High-Risk, Early Breast Cancer in BRCA1/2 Pathogenic or Likely Pathogenic Variant Carriers: Implications for Clinical Practice © Dana-Farber Cancer Institute, August 2022 23
  15. Lluch, A. et al. Phase III trial of adjuvant capecitabine after standard Neo-/adjuvant chemotherapy in patients with early triple-negative breast cancer (GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01). J. Clin. Oncol. 38, 203–213 (2020).
  16. Mayer, I. A. et al. Randomized phase III postoperative trial of platinum-based chemotherapy versus capecitabine in patients with residual triple-negative breast cancer following neoadjuvant chemotherapy: ECOG-ACRIN EA1131. J. Clin. Oncol. 39, 2539–2551 (2021).
  17. Litton, J. K. et al. Talazoparib versus chemotherapy in patients with germline BRCA1/2-mutated HER2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from the EMBRACA trial. Ann. Oncol. 31, 1526–1535 (2020).
  18. Robson, M. E. et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann. Oncol. 30, 558–566 (2019).
  19. Robson, M. E. et al. OlympiAD: Phase III trial of olaparib monotherapy versus chemotherapy for patients (pts) with HER2-negative metastatic breast cancer (mBC) and a germline BRCA mutation (gBRCAm). J. Clin. Oncol. 35, LBA4–LBA4 (2017).
  20. Rugo, H. S. et al. EMBRACA: Efficacy outcomes in clinically relevant subgroups comparing talazoparib (TALA), an oral poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitor, to physician’s choice of therapy (PCT) in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. J. Clin. Oncol. 36, 1069–1069 (2018).
  21. Metzger-Filho, O. et al. Matched cohort study of germline BRCA mutation carriers with triple negative breast cancer in brightness. NPJ Breast Cancer 7, 142 (2021).
  22. Vaz-Luis, I. et al. Outcomes by tumor subtype and treatment pattern in women with small, node-negative breast cancer: a multi-institutional study. J. Clin. Oncol. 32, 2142–2150 (2014).
  23. Harbeck, N. et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann. Oncol. 32, 1571–1581 (2021).
  24. Mittendorf, E. A. et al. Validation of a novel staging system for disease-specific survival in patients with breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. J. Clin. Oncol. 29, 1956–1962 (2011).
  25. Harbeck, N., Rastogi, P., Shahir, A., Johnston, S. & O’Shaughnessy, J. Letter to the Editor for “Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study.” Annals of oncology vol. 33 227–228 (2022).
  26. Kalinsky, K. et al. 21-gene assay to inform chemotherapy benefit in node-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 385, 2336–2347 (2021).To Assess Safety and Effect of Olaparib on the Pharmacokinetics of Anastrozole, Letrozole & Tamoxifen, and Their Effect on Olaparib, in Patients With Advanced Solid Cancer. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02093351.
  27. Safonov, A. M. et al. Allelic dosage of RB1 drives CDK4/6 inhibitor treatment resistance in metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 40, 1010–1010 (2022).
  28. Allison, K. H. et al. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update. J. Clin. Oncol. 38, 1346–1366 (2020).
  29. Sanford, R. A. et al. High incidence of germline BRCA mutation in patients with ER lowpositive/PR low-positive/HER-2 neu negative tumors. Cancer 121, 3422–3427 (2015).
  30. Adjuvant Olaparib for High-Risk, Early Breast Cancer in BRCA1/2 Pathogenic or Likely Pathogenic Variant Carriers: Implications for Clinical Practice © Dana-Farber Cancer Institute, August 2022 24
  31. Cheang, M. C. U. et al. Defining breast cancer intrinsic subtypes by quantitative receptor expression. Oncologist 20, 474–482 (2015).
  32. Iwamoto, T. et al. Estrogen receptor (ER) mRNA and ER-related gene expression in breast cancers that are 1% to 10% ER-positive by immunohistochemistry. J. Clin. Oncol. 30, 729–734 (2012).
  33. Benefield, H. C. et al. Borderline estrogen receptor-positive breast cancers in black and white women. J. Natl. Cancer Inst. 112, 728–736 (2020).
  34. Schrodi, S. et al. Outcome of breast cancer patients with low hormone receptor positivity: analysis of a 15-year population-based cohort. Ann. Oncol. 32, 1410–1424 (2021).
  35. Tung, N. M. et al. TBCRC 048: Phase II Study of Olaparib for Metastatic Breast Cancer and Mutations in Homologous Recombination-Related Genes. J. Clin. Oncol. 38, 4274–4282 (2020).
  36. Lambertini, M. et al. Fertility and pregnancy issues in BRCA-mutated breast cancer patients. Cancer Treat. Rev. 59, 61–70 (2017).
  37. Lambertini, M. et al. Pregnancy after breast cancer in patients with germline BRCA mutations. J. Clin. Oncol. 38, 3012–3023 (2020).
  38. Daly, M. B. et al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, ovarian, and pancreatic, version 2.2021, NCCN clinical practice Guidelines in oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 19, 77–102 (2021).
  39. Desai, N. V., Yadav, S., Batalini, F., Couch, F. J. & Tung, N. M. Germline genetic testing in breast cancer: Rationale for the testing of all women diagnosed by the age of 60 years and for risk-based testing of those older than 60 years. Cancer 127, 828–833 (2021).
  40. Yadav, S. et al. Evaluation of germline genetic testing criteria in a hospital-based series of women with breast cancer. J. Clin. Oncol. 38, 1409–1418 (2020).
Олапариб як ад’ювант для лікування ранніх стадій раку молочної залози високого ризику у носіїв патогенного або, ймовірно, патогенного варіанту BRCA1/2: значення для клінічної практики Пухлини молочної залози - GMKA - Global Medical Knowledge Alliance