GMKA
Підтримати

Огляд фармакотерапії раку стравоходу та шлунка

Онкологія
Читати англійською

Фторпіримідини

Фторпіримідини є основою багатьох схем хіміотерапії для лікування раку стравоходу та шлунка. 5-фторурацил (5-FU) і його пероральна форма – капецитабін – можуть використовуватися як взаємозамінні препарати, так і у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування захворювань як на ранніх, так і на прогресуючих стадіях.
Вони також є радіосенсибілізаторами і можуть підвищувати ефективність променевої терапії при одночасному їх застосуванні. 5-FU або капецитабін зазвичай комбінують з препаратами, що містять платину або таксан через відому синергетичну активність. Приклади цих комбінацій хіміотерапії включають фторпіримідин плюс оксаліплатин (FOLFOX, CapeOX) або фторпіримідин плюс цисплатин (CF). FLOT, який складається з 5-FU, оксаліплатину та доцетакселу, є варіантом периопераційної або передопераційної хіміотерапії для лікування аденокарцином грудної клітки, стравоходу та певних типів раку шлунково-стравохідного зʼєднання (ШСЗ).
Це також схема першої лінії при поширеному раку стравоходу і шлунка. Однак на практиці його використання обмежене через високий ризик токсичності. Ця схема призначена для пацієнтів із відмінним станом здоров’я та у випадках, коли переваги переважають ризики.
У виборі схеми хіміотерапії першої лінії для прогресуючого захворювання перевагу надають комбінації фторпіримідинів плюс препаратів, що містять платину (FOLFOX, CapeOX, CF) з або без таргетної терапії (інгібіторів рецепторів епідермального фактора росту людини-2 (HER-2) або інгібіторів програмованої клітинної смерті-1 (program death-1 inhibitors, PD-1)) залежно від молекулярного профілю пухлини.
Для пацієнтів із критичним станом здоров’я, які не толерують комбіновану хіміотерапію, варіантом є монотерапія 5-FU або капецитабіном. Фторурацил також використовується в якості другої лінії або в розширеному лікуванні як монотерапія або в комбінації з іринотеканом (FOLFIRI). Через високі ризики токсичності капецитабіну, разом з іринотеканом слід призначати лише 5-FU [1,2].
Ці препарати діють у S-фазі клітинного циклу та переривають синтез ДНК і РНК. Препарати капецитабіну є проліками, які проходять ферментативну активацію до 5-FU в печінці. Активація 5-FU утворює декілька метаболітів, включаючи фтордезоксиуридинлат (FdUMP), фторуридинтрифосфат (FUTP) і фтордезоксиуридинтрифосфат (FdUTP).
Цитотоксичність капецитабіну та 5-FU залежить від цих активних метаболітів. FdUMP зв’язується з тимідилатсинтазою (ТС) і пригнічує синтез тимідилату. В результаті реплікація ДНК переривається. Інші метаболіти мають більш прямий вплив. FUTP і FdUTP можуть вбудовуватися в ДНК і РНК відповідно, що призводить до розривів ланцюгів ДНК і апоптозу.[2-4]
Дозування фторпіримідинів значно варіює залежно від препарату та режиму лікування. 5-FU вводять внутрішньовенно (в/в) у вигляді болюсу або безперервної інфузії. Для лікування раку стравоходу та шлунка стандартна початкова доза становить 200-1200 мг/м2/добу. При одночасному застосуванні з променевою терапією найпоширенішою дозою є 200-300 мг/м2/добу в дні опромінення.
Деякі схеми на основі 5-FU можуть вводитись болюсно, так і безперервною інфузією. Залежно від режиму, типовий діапазон для внутрішньовенного болюсного введення становить 200-400 мг/м2, а для безперервної інфузії – 800-1200 мг/м2/добу на 1-й і 2-й дні, кожні 14 днів.
На противагу, капецитабін — це пероральний препарат. Рекомендована доза з одночасним опроміненням при раку стравоходу та шлунка становить 625-800 мг/м2 двічі на день у дні опромінення. А от доза капецитабіну для системного лікування становить 750-1000 мг/м2 двічі на день впродовж 14 днів поспіль кожен 21-денний цикл.
Препарати капецитабіну випускаються в двох дозах: 150 мг і 500 мг. Заокруглення розрахованої дози до найближчої кількості таблеток і використання однієї концентрації для всього режиму лікування є хорошою практикою для покращення комплаєнсу, безпеки та вартості лікування для пацієнта.
Пацієнти повинні приймати капецитабін через 30 хвилин після їжі, запиваючи повною склянкою води. На початку терапії та під час лікування слід ознайомитися з інформацією про призначення препарату, щоб визначити дозування при дисфункції органів, зокрема у випадках ниркової недостатності та ризику високої токсичності. Також доцільно розпочинати з нижчої дози для лікування пацієнтів із критичним станом здоров’я, які можуть не переносити повну дозу, а також для лікування з паліативною метою.[1,3,4]
До поширених побічних ефектів фторпіримідинів належать долонно-підошовний синдром (ДПС, еритродизестезія кистей та стоп), мукозит, фоточутливість, діарея та супресія кісткового мозку.
Рекомендовані стратегії для профілактики ДПС і мукозиту включають нанесення зволожуючих засобів без ароматизаторів на долоні та підошви та використання ополіскувача для рота з харчовою содою кілька разів на день. Ці засоби мають низьку еметогенну дію. Пацієнтам при необхідності слід призначати протиблювотні засоби.
Щоб зменшити ризик інфекційних ускладнень, пацієнти повинні дотримуватися належної гігієни рук, стежити за температурою та звертатися за невідкладною допомогою при лихоманці або сильному ознобі. Також важливо порадити пацієнтам повідомляти про будь-який біль у грудях під час терапії, оскільки це може бути результатом спричиненого фторурацилом коронарного спазму.
Хоча більшість випадків є легкими, було кілька випадків кардіоміопатії, пов’язаної з фторпіримідинами. Частота цих побічних ефектів може змінюватися залежно від препарату, шляху введення та схеми. Наприклад, ризик кардіотоксичності вищий при безперервній інфузії порівняно з болюсним введенням фторурацилу.
Ризик ДПС вищий при застосуванні капецитабіну порівняно з 5-FU. При введенні у вигляді болюсу 5-FU частіше викликає супресію кісткового мозку. Загалом, першим кроком до лікування легких побічних ефектів є оптимізація підтримуючої терапії. При помірних і тяжких побічних ефектах рекомендується перервати терапію. Після значного зменшення або зникнення симптомів слід розглянути можливість зниження дози, щоб покращити переносимість і запобігти подальшому перериванню терапії.[3,4]
У деяких випадках підвищена токсичність може бути наслідком дефіциту дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), ключового ферменту в катаболізмі 5-FU. Тестування на дефіцит ДПД не є стандартним для всіх закладів, але його можна розглянути до початку терапії або коли токсична дія виникає на початку лікування та/або виникає надзвичайно серйозна токсична дія. Пацієнти з відомим повним дефіцитом ДПД не повинні отримувати лікування фторпіримідином. При інших ступенях дефіциту ДПД потрібне зниження дози.
У разі екстреного передозування, уридин триацетат є антидотом, який може зменшити токсичність 5-FU, при введенні відразу після передозування або протягом 96 годин після застосування фторпіримідину. Рекомендована доза уридин триацетату для дорослих становить 10 грамів кожні 6 годин, загалом 20 доз. [3-5]
Трифлуридин-тіпірацил (TAS-102)
ТАS-102 – пероральний протипухлинний засіб, що складається з трифлуридину та типірацилу. Цитотоксичний компонент трифлуридин є аналогом тимідину. Після активації він вбудовується в ДНК і перешкоджає проліферації клітин. Типірацил інгібує тимідинфосфорилазу, фермент, який метаболізує трифлуридин.
TAS-102 показаний як монотерапія третьої лінії лікування поширеної аденокарциноми шлунка або ШСЗ. Рекомендована доза становить 35 мг/м2 2 рази на день у 1–5 дні та 8–12 дні кожний 28-денний цикл. Враховуючи складний графік прийому ліків, ведення календаря для пацієнта може бути корисним, щоб допомогти з комплаєнсом.
Доступні таблетки двох концентрацій, тому рекомендується призначати дозу заокруглену до найближчої кількості таблеток, використовуючи одну концентрацію для всієї схеми. Пацієнти з помірним зниженням функції печінки на початку дослідження не повинні отримувати TAS-102 через нестачу досліджень.
Існують рекомендовані корекції дози при порушенні функції нирок і високій токсичності. TAS-102 не викликає ДПС, але може викликати нудоту, блювання, діарею, мукозит, втому та супресію кісткового мозку. Підтримуючі препарати для пацієнтів, які приймають TAS-102, повинні включати протиблювотні препарати при помірному ризику блювання та протидіарейні препарати.[6,7]

Інгібітори імунної контрольної точки

Інгібітори імунної контрольної точки змінюють горизонти лікування раку стравоходу і шлунка. Наступні інгібітори імунної контрольної точки були додані до стандартного лікування: ніволумаб, іпілімумаб та пембролізумаб.
Ніволумаб — це варіант ад’ювантної терапії, що призначається протягом одного року пацієнтам із раком стравоходу або ШСЗ, які мали передопераційну хіміопроменеву терапію та патологічні залишкові прояви хвороби після повної резекції.
Усі три препарати мають показання до застосування у першій лінії терапії прогресуючого захворювання на основі результатів останніх даних, які вказують на покращену виживаність порівняно з хіміотерапією. Ніволумаб плюс хіміотерапія показані для першої лінії терапії аденокарциноми. Хоча всі пацієнти отримали користь від додавання ніволумабу, найбільший ефект спостерігався у пацієнтів із комбінованою позитивною оцінкою (combined positive score, CPS) 5 або більше.
Ніволумаб також можна поєднувати з хіміотерапією для першої лінії терапії прогресуючої плоскоклітинної карциноми стравоходу (ПККС). Найбільшу користь для цієї групи спостерігали в підгрупі з показником схильності до пухлин (tumor propensity score, TPS) 1 або більше.
Ніволумаб плюс іпілімумаб, схема без хіміотерапії, також показана для нелікованої прогресуючої ПККС. Користь від цієї схеми може бути віддалена, що робить її не ідеальним варіантом для пацієнтів із сильним проявом симптомів під час маніфестації захвроювання.
Подібним чином, пембролізумаб у поєднанні з хіміотерапією показаний як варіант лікування першої лінії для пацієнтів із нелікованим прогресуючим раком стравоходу та шлунка. Найбільша користь у цій популяції була в підгрупі з CPS 10 або більше. Крім того, пембролізумаб може бути доданий до хіміотерапії першої лінії для пацієнтів з HER-2-позитивною прогресуючою аденокарциномою шлунка або ШСЗ.
Пацієнтам, які раніше отримували лікування, пембролізумаб показаний для ПККС з CPS 10 або більше при пухлинах з високою мікросателітною нестабільністю (mismatch repair deficient, MSI-H) або з дефіцитом механізму репарації (high microsatellite instability, dMMR) або при пухлинах із високим рівнем мутаційного навантаження пухлини (tumor mutational burden, TMB) незалежно від гістології, якщо ці препарати не використовувалися під час першої лінії терапії. Ніволумаб також показаний для пацієнтів з ПККС, які отримували лікування раніше, якщо його не призначали у першій лінії. [1,8-12]
Хоча всі три препарати є інгібіторами імунної контрольної точки, ці моноклональні антитіла зв’язуються з різними контрольними точками. Ніволумаб і пембролізумаб зв’язуються з рецепторами програмованої клітинної смерті-1 (programmed cell death-1, PD-1), а іпілімумаб зв’язується з цитотоксичним Т-лімфоцит-асоційованим антигеном-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4). Зв’язування інгібіторів імунної контрольної точки з їхньою мішенню сприяє активації та проліферації Т-клітин, посилюючи протипухлинну імунологічну відповідь.
Дозування цих засобів різне. Фіксована доза ніволумабу становить 240 мг внутрішньовенно кожні 14 днів або 480 мг кожні 28 днів. У комбінації з іпілімумабом доза ніволумабу становить 3 мг/кг внутрішньовенно кожні два тижні, а доза іпілімумабу — 1 мг/кг кожні шість тижнів.
Інші варіації дозування цих ліків доступні, але вони можуть важко переноситись. Пембролізумаб також має фіксовану дозу 200 мг внутрішньовенно кожні три тижні або 400 мг внутрішньовенно кожні шість тижнів. Немає рекомендацій щодо корекції дози для інгібіторів імунної контрольної точки.[13-15]
Інгібітори імунної контрольної точки можуть спричинити токсичність, пов’язану з імунною системою, яка може вплинути на будь-яку іншу систему органів. Поширені побічні ефекти включають:
  • свербіж
  • шкірний висип
  • дисфункцію щитовидної залози
  • пневмонію
  • гепатит
  • коліт.
Своєчасна діагностика та лікування мають вирішальне значення для зниження ризику важких ускладнень. Наявні рекомендації щодо лікування побічних реакцій, пов’язаних з імунною системою, які ґрунтуються на фактичних даних, і до них слід звертатися щодо конкретних симптомів. Замісної гормональної терапії щитовидної залози зазвичай достатньо для лікування ендокринної токсичності без переривання лікування інгібіторами імунної контрольної точки.
У разі токсичних проявів з боку не ендокринної системи при помірних або важких симптомах необхідно припинити лікування та розпочати схему лікування кортикостероїдами у високих дозах. Коли симптоми регресують, режим стероїдів слід повільно зменшувати протягом приблизно чотирьох-шести тижнів. Для рефрактерних до стероїдів токсичних проявів рекомендовано ескалацію до відповідного імуносупресивного препарату та консультацію спеціаліста.
Повторна зміна інгібіторів імунної контрольної точки доцільна, коли симптоми зникли та якщо переваги переважають ризики. У разі небезпечних для життя токсичних проявів, інгібітори імунної контрольної точки слід припинити назавжди.[13-16]

Таксани

Таксани, включаючи доцетаксел і паклітаксел, діють шляхом руйнування мікротрубочок. Вони використовуються в багатьох випадках для лікування раку стравоходу та шлунка. Доцетаксел можна призначати як периопераційну терапію з FLOT у пацієнтів з аденокарциномою шлунка на ранній стадії. FLOT — це оксаліплатин 85 мг/м2, доцетаксел 50 мг/м2, лейковорин 200 мг/м2 і 5-фторурацил 2600 мг/м2 у вигляді безперервної інфузії протягом 24 годин, повторювана кожні 14 днів.[1]
На жаль, багато пацієнтів у дослідженні FLOT-AIO не завершили всі заплановані виділені цикли[17], що наголошує на важливості відбору пацієнтів для цього підходу та моніторингу/контролю побічних ефектів.
Доцетаксел і паклітаксел також є варіантами для розширеної терапії.[1,18] Паклітаксел у дозі 80 мг/м2 у 1, 8 і 15 день +/- рамуцирумаб 8 мг/кг у 1 і 15 день 28-денного циклу є варіантом для пацієнтів з аденокарциномою стравоходу та шлунка, у яких відбулось прогресування під час отримання першої лінії терапії. Кумулятивна нейропатія, викликана першою лінією терапії платиною, іноді може перешкоджати використанню цього режиму при другій лінії. Доцетаксел і паклітаксел також є альтернативами при поширеному плоскоклітинному раку.[1]
Ці препарати мають ризик виникнення гіперчутливості (особливо під час першого циклу терапії), тому для запобігання таким реакціям слід дотримуватися премедикації відповідно до інформації про призначення.[19-20] Ці препарати можуть спричинити міалгію, алопецію, нейропатію та мають низький ризик виникнення блювання.

Платини

Препарати платини діють шляхом інтеграції платинових перехресних зв’язків ДНК. Платини, такі як фторпіримідини та таксани, є основою лікування раку стравоходу та шлунка.[1] Оксаліплатин і цисплатин є рекомендованими препаратами першої лінії, які призначають у поєднанні з фторпіримідином для прогресуючих неоперабельних варіантів раку стравоходу та шлунка.[1,18]
Оксаліплатин включено до схеми FLOT, яка, як уже згадувалося, є периопераційним варіантом для пацієнтів з аденокарциномою шлунка на ранній стадії. Карбоплатин можна використовувати на ранніх стадіях раку стравоходу в комбінації з паклітакселом як радіосенсибілізатор, враховуючи результати дослідження «Хіміопроменева терапія раку стравоходу з подальшим хірургічним втручанням» (Chemotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study, CROSS).[21] Оксаліплатин або цисплатин, що призначаються з фторпіримідином, також є схемами радіосенсибілізації, які можна використовувати як альтернативу схемі CROSS.[1]
Токсичність серед платинових препаратів включає ризик виникнення реакції гіперчутливості сповільненого типу, периферійної нейропатії, мієлосупресії та нудоти/блювання[22-24]. Ці препарати вважаються помірними або високоеметогенними засобами залежно від препарату та дози, а профілактика нудоти є важливою метою лікування цими препаратами.
Токсичність, специфічна для кожного препарату, включає дизестезію, спричинену оксаліплатином, індуковану карбоплатином тромбоцитопенію та нефротоксичність, спричинену цисплатином. Стратегії дозування для цих препаратів відрізняються залежно від показів.

Таргетна терапія

Успіх таргетної терапії раку стравоходу та шлунка відстає від таргетної терапії інших солідних пухлин. Пацієнти з прогресуючою аденокарциномою стравоходу та шлунка можуть надмірно експресувати HER-2 (~15-20%).[18] Ці пацієнти можуть бути кандидатами на отримання анти-HER-2 препаратів.
Трастузумаб, моноклональне антитіло проти HER-2, був першим схваленим таргетним методом терапії. Трастузумаб було схвалено на основі результатів дослідження «Трастузумаб при раку шлунку» (Trastuzumab for Gastric Cancer, ToGA) 2010 року.[25]
Дослідження ToGA вивчало трастузумаб у поєднанні з хіміотерапією (фторпіримідин + платина) порівняно з хіміотерапією у пацієнтів із прогресуючою неоперабельною гіперекспресією HER-2 шлунка або аденокарциномою шлунково-стравохідного з’єднання. Поліпшення результатів було очевидним після додавання трастузумабу. Трастузумаб рекомендують призначати заздалегідь у комбінації з фторпіримідином і платиною (оксаліплатином або цисплатином).
Токсичність трастузумабу добре відома та включає кардіотоксичність та реакції, пов’язані з введенням препарату.[26] Дозування коливається від 2 до 6 мг/кг залежно від того, як часто його призначають. Слід регулярно оцінювати функцію лівого шлуночка серця. При зниженні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на 10% від вихідного рівня або якщо ФВЛШ падає нижче 50%, слід перевірити співвідношення ризику та користі від продовження терапії.
На жаль, прогрес у дослідженні HER-2 можливий лише після схвалення трастузумабу. Донедавна фам-трастузумаб дерукстекан, кон’югат антитіл трастузумабу в комбінації з інгібітором топоізомерази, був схвалений для рефрактерної HER-2 експресованої неоперабельної аденокарциноми стравоходу та шлунка.[27] Це схвалення ґрунтувалося на перспективних результативних даних фази 2.[28]
Фам- трастузумаб дерукстекан, враховуючи цитотоксичний компонент, має додаткові побічні ефекти, включаючи помірний еметогенний рівень, мієлосупресію та алопецію. Додатковим побічним ефектом, який потребує моніторингу, є інтерстиціальне захворювання легень. Фам-трастузумаб дерукстекан схвалений у дозі 6,4 мг/кг внутрішньовенно кожні три тижні.
Рамуцирумаб, моноклональне антитіло до рецептора ендотеліального фактора росту судин (vascular endothelial growth factor receptor, VEGF), було схвалено в 2014 році. [29] Рекомендується пацієнтам у рефрактерних умовах окремо або в комбінації з паклітакселом. Це схвалення ґрунтувалося на результатах досліджень REGARD і RAINBOW.[30-31]
Рамуцирумаб призначають у дозі 8 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні. Моніторинг побічних ефектів подібний до моніторингу інших анти-VEGF агентів, включаючи гіпертензію, протеїнурію, кровотечі та рекомендують уникати призначення цього препарату у пацієнтів із ризиком перфорації. [29] Рекомендується антагоніст гістаміну-1, для запобігання реакцій, пов’язаних з інфузією рамуцирумабу.

Джерела

  1. National Comprehensive Cancer Network I. NCCN Guidelines® for Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers (Version 4.2022). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/esophageal.pdf. Accessed October 1, 2022.
  2. Ryan DP, Grem, J., Chabner, B. A. . 5-Fluoropyrimidines. In: B. A. Chabner DLL, ed. Cancer Chemotherapy, Immunotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. 6 ed.: Lippincott Williams & Wilkins.; 2019:114-135.
  3. Adrucil (fluorouracil injection) [prescribing information]. North Wales, PA: Teva Pharmaceuticals Inc; October 2017.
  4. Xeloda (capecitabine) [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech USA Inc; May 2021.
  5. Vistogard (uridine triacetate) [prescribing information]. Rockville, MD: Wellstat Therapeutics Corporation; February 2017.
  6. Lonsurf (trifluridine and tipiracil) [prescribing information]. Princeton, NJ: Taiho Oncology; December 2019.
  7. Shitara K, Doi T, Dvorkin M, et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(11):1437-1448.
  8. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.
  9. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
  10. Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462.
  11. Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398(10302):759-771.
  12. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600(7890):727-730.
  13. Opdivo (nivolumab) [prescribing information]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; May 2022.
  14. Yervoy (ipilimumab) [prescribing information]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; May 2022.
  15. Keytruda (pembrolizumab) [prescribing information]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co Inc; August 2022.
  16. Medina P, Jeffers KD, Trinh VA, Harvey RD. The Role of Pharmacists in Managing Adverse Events Related to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. J Pharm Pract. 2020;33(3):338-349.
  17. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393(10184):1948–1957.
  18. National Comprehensive Cancer Network I. NCCN Guidelines® for Gastric Cancer (Version 2.2022). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf. Accessed October 1, 2022.
  19. Docetaxel [prescribing information]. Lake forest, IL: Hospira Inc; June 2021.
  20. Paclitaxel [prescribing information]. Lake forest, IL: Hospira Inc; April 2021. 
  21. Van Hagen P, Hulshof MCCM, van Lanschot JJB, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012; 366 (22): 2074-2084. 
  22. Oxaliplatin [prescribing information]. Lake forest, IL: Hospira Inc; April 2021.
  23. Cisplatin [prescribing information]. Paramus, NJ: WG Critical Care, LLC. February 2019. 
  24. Carboplatin [prescribing information]. Lake forest, IL: Hospira Inc; April 2018.
  25. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687–697.
  26. Herceptin (trastuzumab) [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genetech, Inc. February 2021. 
  27. Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan) [prescribing information].  Basking Ridge, NJ: Daiichi Sankyo, Inc. August 2022. 
  28. Shitara K, Bang, YJ, Iwasa, S et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419–2430.
  29. Cyramza (ramucirumab) [prescribing information]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company. March 2022. 
  30. Wilke H, Muro, K, Van Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224–1235.
  31. Fuchs CS, Tomasek, J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31–39.
Огляд фармакотерапії раку стравоходу та шлунка Пухлини верхніх відділів шлунково-кишкового тракту - GMKA - Global Medical Knowledge Alliance