Огляд фармакологічної терапії раку товстої та прямої кишки

Огляд ^[1-9]

• Є четвертим і найпоширенішим видом раку, згідно з оцінками, у 2022 році було зафіксовано 151 030 нових випадків
• Середній вік пацієнтів на момент встановлення діагнозу – 66 років
• Найчастіше трапляється у чоловіків
• Приблизно від цього виду раку у 2022 році померло 52 580 людей
• П’ятирічна відносна виживаність складає 65,1%

1. Модифіковані:
   • Паління
   • Вживання алкоголю
   • Вживання червоного та обробленого м’яса
   • Ожиріння
   • Низька фізична активність
2. Немодифіковані:
   • Старший вік
   • Власний або сімейний анамнез випадків колоректального раку (КРР) або наявність аденоматозних поліпів
   • Генетична схильність:
     • Синдром Лінча або спадковий неполіпозний колоректальний рак (HNPCC): до 4% усіх випадків КРР, мутація зародкової лінії в генах відновлення невідповідності ДНК (MMR). (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 та PMS2)
     • Сімейний аденоматозний поліпоз (FAP): до 1% від загальної кількості випадків КРР, аутосомно-домінантне порушення
   • Хвороба Крона або виразковий коліт в анамнезі

1. RAS (KRAS, NRAS): Активні мутації RAS передбачають відсутність результату на терапію проти рецепторів епідермального фактору росту (EGFR). Протоколи NCCN та ASCO рекомендують тестувати всіх пацієнтів з метастатичним раком до початку терапії, спрямованої на EGFR.
2. BRAF: мутація BRAF V600E зустрічається при 5-15% колоректального раку та призводить до погіршення прогнозу. Настанови NCCN рекомендують усім пацієнтам під час діагностування метастатичного захворювання пройти генетичне тестування на BRAF.
3. dMMR/MSI-H: статус передбачає більшу користь від застосування інгібіторів контрольних точок у пацієнтів із метастатичним захворюванням. NCCN рекомендує всім пацієнтам, у яких нещодавно діагностовано КРР, пройти тестування на дефіцит репарації помилково спарених нуклеотидів (dMMR) і мікросателітну нестабільність з високим рівнем (MSI-H).
4. Дослідження на HER2: лише близько 2-3 % випадків метастатичного колоректального раку містять ампліфікацію HER2. HER2-ампліфіковані пухлини, які також належать до дикого типу RAS і BRAF, є кандидатами на анти-HER2 лікування.

• Анемія
• Втрата ваги
• Нудота і блювання
• Нездужання
• Біль у животі
• Зміна частоти випорожнень
• Кишкова непрохідність
• Перфорація
• Часті місця метастазування: печінка, легені та кістки.

Лікування раку товстої кишки ^[7,9]

• Є методом вибору для радикального лікування при наявності захворювання на початковій стадії.
• При наявності метастазів – використовується лише з паліативною метою.
• Необхідно дослідити зразки із 12-ти лімфовузлів для адекватного визначення статусу малігнізації та метастазування.

• Неоад’ювантна (використовується нечасто)
• Ад’ювантна (див. таблицю 1)

Допоміжне лікування ранньої стадії раку товстої кишки відповідно до патоморфологічної стадії
Tis;T1, N0, M0; T2, N0, M0; T3-4, N0, M0 (dMMR/MSI-H)	Спостереження
T3, N0, M0 (pMMR/MSS і відсутність ознак високого ризику)	Спостереження Капецитабін або 5-FU/LV (6 місяців)
T3, N0, M0 з високим ризиком системного рецидиву; T4, N0, M0 (pMMR/MSS)	Спостереження Капецитабін або 5-FU/LV (6 місяців) FOLFOX (6 місяців) або CAPEOX (3 місяці)
T1-3, N1 (III стадія низького ризику)	Бажано: FOLFOX (3-6 місяців) або CAPEOX (3 місяці) Інше: капецитабін або 5-FU/LV (6 місяців)
Т4, N1-2; T будь-яка, N2 (III стадія високого ризику)	Бажано: FOLFOX (6 місяців) або CAPEOX (3-6 місяців) Інше: капецитабін або 5-FU/LV (6 місяців)
Особливості високого ризику рецидиву раку товстої кишки: Низькодиференційована/недиференційована гістологія, лімфатична/судинна інвазія, кишкова непрохідність, обстежено <12 лімфатичних вузлів, периневральна інвазія, локалізована перфорація, позитивні краї, розростання пухлини pMMR: репарація невідповідності; MSS: мікросателітна стабільність Доза та схема лікування: Капецитабін – кожні 3 тижні (1000-1250 мг/м2 перорально (PO) двічі на день), упродовж 14 днів   5-FU –  кожні 8 тижнів (день 1: 5-FU внутрішньовенно (I/V) 500 мг/м2, лейковорин в/в 500 мг/м2  щотижня), упродовж 6 тижнів АБО 5-FU – кожні 2 тижні (день 1: 5-FU в/в 400 мг/ м2, лейковорин в/в (IV) 400 мг/м2, безперервна внутрішньовенна інфузія 5-FU (CIVI) 1200 мг/м2/день х 2 дні), понад 46 годин FOLFOX – кожні 2 тижні (день 1: 5-FU в/в 400 мг/м2, лейковорин в/в 400 мг/м2, оксаліплатин в/в 85 мг/м2, 5-FU CIVI 1200 мг/м2/день х 2 дні), понад 46 годин CAPEOX – кожні 3 тижні (день 1: оксаліплатин в/в 130 мг/м2), дні 1-14, (капецитабін перорально 1000 мг/м2/доза), 2 рази на день

• Дослідження MOSAIC порівнювало 5-FU/LV з FOLFOX у пацієнтів з раком товстої кишки після резекції II та III стадії
  • FOLFOX давав кращі результати загальної виживаності (ЗВ) порівняно з 5-FU/LV через 6 років (72,9% порівняно з 68,7%; p=0,023) при III стадії раку товстої кишки
  • Через 6 і 10 років спостереження не було різниці у без- рецидивній виживаності (DSF (віддалені метастази), коефіцієнт ризику (HR) 0,84 (95% ДІ, 0,62-1,14)) або загальній виживаності (ОВ, HR 1,00 (95%) ДІ, 0,7-1,41).
• Базуючись на дослідженні MOSAIC, NCCN не вважає FOLFOX належною допоміжною терапією для пацієнтів із ІІ стадією раку товстої кишки без факторів ризику.

• Для пацієнтів II стадії низького ризику:
  • 3 місяці CAPEOX не поступаються 6 місяцям CAPEOX
  • Не було відмічено меншої ефективності 3-х проти 6-ти місяців CAPEOX
• Для пацієнтів III стадії високого ризику:
  • Не було відмічено меншої ефективності 3-х проти 6-ти місяців FOLFOX.
  • 3 місяці поступаються 6-ти місяцям FOLFOX
• Поширене або метастатичне захворювання: NCCN рекомендує продовжувати терапію до прогресування або до непереносимої токсичності

Початкова терапія	Дозування та схема
FOLFOX +/- бевацизумаб або CAPEOX +/- бевацизумаб	FOLFOX – кожні 14 днів (день 1: 5-FU в/в 400 мг/м2, лейковорин в/в 400 мг/м2, оксаліплатин в/в 85 мг/м2, 5-FU CIVI 1200 мг/м2/день х 2 дні), понад 46 годин CAPEOX – кожен 21 день (день 1: оксаліплатин в/в 130 мг/м2, дні 1-14, капецитабін перорально 1000 мг/м2/доза 2 рази на день), кожні 21 день Бевацизумаб 5 мг/кг в/в – кожні 14 днів або 7,5 мг/кг в/в, кожні 21 день
FOLFIRI +/- Бевацизумаб Цетуксимаб (лише KRAS/BRAF/NRAS дикого типу (WT) та при пухлинах лівих відділів) Панітумумаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT та при пухлинах лівих відділів)	FOLFIRI – кожні 14 днів (день 1: 5-FU в/в 400 мг/м2, лейковорин в/в 400 мг/м2, іринотекан в/в 180 мг/м2, 5-FU CIVI 1200 мг/м2/день х 2 дні), понад 46 годин Бевацизумаб, як зазначено вищеЦетуксимаб (в/в 400 мг/м2 для першої інфузії, потім 250 мг/м2 щотижня) або (500 мг/м2 кожні 14 днів) Панітумумаб внутрішньовенно 6 мг/кг, кожні 14 днів
FOLFIRINOX +/- бевацизумаб	FOLFIRINOX – кожні 14 днів (день 1: 5-FU в/в 400 мг/м2, лейковорин в/в 400 мг/м2, іринотекан в/в 180 мг/м2, оксаліплатин в/в 85 мг/м2, 5-FU CIVI 1200 мг/м2/день x 2 днів), понад 46 годин Бевацизумаб, як зазначено вище
Якщо лише dMMR/MSI-H Ніволумаб +/- іпілімумаб або пембролізумаб (бажано)	Ніволумаб 240 мг внутрішньовенно (кожні 2 тижні) або 480 мг ( кожні 4 тижні) Ніволумаб (3 мг/кг внутрішньовенно та іпілімумаб 1 мг/кг внутрішньовенно), кожні 3 тижні за 4 дози, а потім ніволумаб ( 240 мг внутрішньовенно), кожні 2 тижні або 480 мг, кожні 4 тижні Пембролізумаб (200 мг в/в), кожні 3 тижні або 400 м в/в кожні 6 тижнів
Подальша терапія, якщо попередня терапія на основі оксаліплатину без іринотекану
FOLFIRI +/- бевацизумаб (бажано) Зів-афліберсепт Рамуцірумаб Цетуксимаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT) Панітумумаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT)	FOLFIRI, як зазначено вище Бевацизумаб, як зазначено вище Зів-афліберсепт (4 мг/кг внутрішньовенно), кожні 14 днів Рамуцирумаб (8 мг/кг внутрішньовенно), кожні 14 днів Цетуксимаб, як зазначено вище Панітумумаб, як зазначено вище
Іринотекан +/- Бевацизумаб (бажано) Зів-афліберсепт Рамуцірумаб Цетуксимаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT) Панітумумаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT)	Іринотекан (180 мг/м2 внутрішньовенно), кожні 2 тижні Бевацизумаб, як зазначено вище Зів-афліберсепт, як зазначено вище Рамуцирумаб, як зазначено вище Цетуксимаб, як зазначено вище Панітумумаб, як зазначено вище
Подальша терапія, якщо попередня терапія на основі іринотекану без оксаліплатину
FOLFOX +/- бевацизумаб Цетуксимаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT) Панітумумаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT)	FOLFOX, як зазначено вище Бевацизумаб, як зазначено вище Цетуксимаб, як зазначено вище Панітумумаб, як зазначено вище
CAPEOX +/-  бевацизумаб	CAPEOX, як зазначено вище Бевацизумаб, як зазначено вище
Іринотекан +/- цетуксимаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT) Панітумумаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT)	Іринотекан, як зазначено вище Цетуксимаб, як зазначено вище Панітумумаб, як зазначено вище
Подальша терапія при лікуванні оксаліплатином та іринотеканом
Іринотекан +/- цетуксимаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT) Панітумумаб (лише KRAS/BRAF/NRAS WT)	Іринотекан, як зазначено вище Цетуксимаб, як зазначено вище Панітумумаб, як зазначено вище
Енкорафеніб + [цетуксимаб або панітумумаб] (позитивна мутація BRAF V600E)	Енокрафеніб (300 мг перорально), щодня Цетуксимаб, як зазначено вище Панітумумаб, як зазначено вище
Якщо лише dMMR/MSI-H   Ніволумаб +/- іпілімумаб (бажано) або пембролізумаб (бажано) або достарлімаб-gxly	Ніволумаб +/- іпілімумаб, як зазначено вище Пембролізумаб, як зазначено вище Достарлімаб-gxly (500 мг внутрішньовенно), кожні 3 тижні протягом 4 доз, потім 1000 мг внутрішньовенно кожні 6 тижнів
Якщо HER2-ампліфікований і RAS і BRAF WT Трастузумаб + пертузумаб або трастузумаб + лапатиніб або Фам- Трастузумаб дерукстекан-nxki	Трастузумаб 8 мг/кг в/в навантажувальної дози в 1-й день циклу 1, потім 6 мг/кг в/в кожні 3 тижні, пертузумаб 840 мг в/в навантажувальної дози в 1-й день циклу 1 з подальшим 420 мг в/в кожні 3 тижні Трастузумаб (4 мг/кг в/в навантажувальної дози) в 1-й день циклу 1 з подальшим 2 мг/кг в/в щотижня, лапатиніб (1000 мг перорально), щодня Фам- Трастузумаб дерукстекан-nxki (6,4 мг/кг внутрішньовенно в день 1), кожні 3 тижні
Трифлуридин + тіпірацил +/- бевацизумаб	Трифлуридин + тіпірацил 35 мг/м2 перорально 2 рази на день 1-5 і 8-12 днів кожні 28 днів (максимум 80 мг на дозу, враховуючи компонент трифлуридину) Бевацизумаб, як зазначено вище
Регорафеніб	Регорафеніб 80 мг перорально щодня n дні 1-7, потім 120 мг щодня дні 8-14, потім 160 мг щодня дні 15-21 кожні 28 днів, наступні цикли регорафеніб (160 мг щодня, дні 1-21), кожні 28 днів

Лікування раку прямої кишки ^[8,13]

• Є методом вибору для радикального лікування на початковій стадії.
• Метастатичне захворювання використовується лише з паліативною метою
• Необхідно дослідити 12 лімфовузлів для адекватного визначення статусу метастазування

• На ранній стадії захворювання – проводять до або після оперативного втручання з лікувальною метою
• Метастатичне захворювання – використовується лише з паліативною метою
• Короткий курс опромінення – 25 Гр за 5 загальних фракцій
• Довгий курс опромінення – 45-50 Гр за 25-28 фракцій одночасно з хіміотерапією фторпіримідином

• Неоад’ювантна – використовується в поєднанні з променевою терапією для підвищення радіаційної сенсибілізації та покращення системного контролю захворювання
• Ад’ювантна – в ідеалі упродовж 4-х – 8-ми тижнів після операції.

Клінічна стадія	Лікування	Патологічна стадія (після операції)	Ад’ювантна терапія (6 місяців післяопераційного лікування)
І	Трансанальна екстирпація (якщо доцільно)	I без особливостей високого ризик	Спостереження
		І з особливостями високого ризику	Трансабдомінальна резекція (бажано, спостереження ^)
			Хіміо – та радіотерапія	NED (немає ознак активного процесу) → розгляньте можливість спостереження або хіміотерапії
				Ознаки активного захворювання →  трансабдомінальна резекція →л  хіміотерапія
	^ Трансабдомінальна резекція	І	Спостереження
		ІІ (Т3)	Послідовна хіміотерапія (хіміотерапія → хіміорадіотерапія АБО  хіміорадіотерапія → хіміотерапія)
			Хіміотерапія
			Спостереження
		II (T3) або  III	Послідовна хіміотерапія (хіміотерапія → хіміорадіотерапія АБО хіміорадіотерапія  → хіміотерапія)
Клінічна стадія	Неоад’ювантна терапія	Хірургічне лікування	Ад’ювантна терапія
II/III (не T4) з чистим CRM (кільцевий резекційний край)	Неоад’ювантна терапія: Тривала хіміотерапія            АБО короткий курс радіотерапії	Трансабдомінальна резекція	Хіміотерапія: FOLFOX АБО CAPEOX (3-4 місяці)
		Резекція протипоказана	Системна терапія прогресуючого АБО метастатичного захворювання
	Загальна неоад’ювантна терапія (бажано) Хіміотерапія: FOLFOX АБО CAPEOX (3-4 місяці) → Довгий курс хіміорадіотерапії АБО короткий курс радіотерапії АБО довгий курс радіотерапії АБО короткий курс радіотерапії → FOLFOX або CAPEOX (3-4 місяці)	Трансабдомінальна резекція	Спостереження
		Резекція протипоказана	Системна терапія прогресуючого АБО метастатичного захворювання
Клінічна стадія II/III із залученими або загрозливими CRM         АБО II/III клінічна стадія з Т4         АБО місцево неоперабельний            АБО неоперабельний з медичної точки зору	Загальна неоад’ювантна терапія (бажано) Хіміотерапія: 3-4 місяці FOLFOX АБО CAPEOX           АБО FOLFIRINOX для T4, N+ → довгий курс хіміо-радіотерапії АБО короткий курс радіотерапії АБО довгий курс хіміотрадіотерапії          АБО короткий курс радіотерапії → 3-4 місяці FOLFOX АБО CAPEOX АБО FOLFIRINOX для T4, N+	Трансабдомінальна резекція	Спостереження
		Резекція протипоказана	Системна терапія прогресуючого АБО метастатичного захворювання
FOLFOX –  кожні 2 тижні  (день 1: 5-FU IV 400 мг/м2, лейковорин IV 400 мг/м2, оксаліплатин IV 85 мг/м2, 5-FU CIVI 1200 мг/м2/день х 2 дні), понад 46 годин CAPEOX – кожні 3 тижні (день 1: оксаліплатин IV 130 мг/м2, дні 1-14, капецитабін перорально 1000 мг/м2/доза 2 рази на день) ФОЛФІРИНОКС – кожні 2 тижні (день 1: 5-ФУ в/в 400 мг/м2, лейковорин в/в 400 мг/м2, іринотекан в/в 180 мг/м2, оксаліплатин в/в 85 мг/м2, 5-ФУ CIVI 1200 мг/м2/день х 2 днів), понад 46 годин Хіміорадіотерапія – 5-FU CIVI (225 мг/м²/день x 5 або 7 днів/тиждень ), упродовж радіаційної терапії – Капецитабін (PO 825 мг/м²/доза BID 5 днів на тиждень), упродовж радіаційної терапії – 5-FU IV (400 мг/м², левоковін IV 20 мг/м², а потім 5-FU CIVI 1200 мг/м²/день x 4 днів), упродовж тижня 1 та 5 радіаційної терапії. Ознаки високого ризику: позитивні країлімфосудинна інвазіянизькодиференційовані пухлинипідслизова інвазія до нижньої третини підслизового рівня.

• Поширене або метастатичне захворювання:
  • Короткий виклад рекомендацій NCCN щодо прогресуючого або метастатичного колоректального раку з використанням інтенсивної терапії, підсумована в таблиці 2.
  • NCCN рекомендує продовжувати терапію до прогресування або непереносимої токсичності.

Фармакологічне лікування

• Механізм дії: фторурацил є аналогом піримідину, антиметаболітом, який перешкоджає синтезу ДНК і РНК. Після активації F-UMP (активний метаболіт) включається в РНК для заміни урацилу та пригнічення росту клітин. Активний метаболіт F-dUMP пригнічує тимідилатсинтетазу, виснажуючи тимідинтрифосфат (необхідний компонент синтезу ДНК).
• Метаболізм:
  • Фторурацил метаболізується в печінці за допомогою дигідропіримідиндегідрогенази (DPD). DPD каталізує перший катаболічний етап шляху розпаду 5-FU, перетворюючи 80% 5-FU на його неактивний метаболіт.
  • Дефіцит DPD: пацієнти з вибраними гомозиготними або складними гетерозиготними мутаціями гена DPD, які призводять до повної або майже повної відсутності активності DPD, мають підвищений ризик гострого раннього початку токсичної дії.
• Корекція дози при порушенні функції печінки: не потрібна
• Корекція дози при порушенні функції нирок: не потрібна.
• Побічні ефекти: долонно-підошовний синдром (HFS), нейтропенія, тромбоцитопенія, нудота, мукозит, діарея, алопеція, рідко коронарний вазоспазм.
• Антидот: триацетат уридину є комерційно доступним для пацієнтів, які зазнали передозування або надмірного впливу фторпіримідину, і він показав ефективність у пацієнтів з дефіцитом DPD, які відчувають сильний токсичний вплив. При передозуванні 5-FU призначати 10 г кожні 6 годин 20 доз, починаючи якнайшвидше після передозування або раннього початку токсичної дії. Проведіть повний курс з 20 доз, навіть, якщо пацієнт виглядає або почувається добре. Розпочати упродовж 96 годин після закінчення прийому фторурацилу або капецитабіну.

• Механізм дії: капецитабін є пероральними проліками, які перетворюються на свій єдиний активний метаболіт, 5-FU, за участю тимідинфосфорилази.
• Спосіб застосування: приймати незалежно від прийому їжі.
• Корекція дози при порушенні функції печінки для уникнення гепатотоксичності під час лікування:
  • Гіпербілірубінемія, 3 або 4 ступеня: Призупинити лікування до моменту, коли загальний рівень білірубіну стане ≤ 3-кратного перевищення верхньої межі норми (ULN).
• Корекція дози при порушенні функції нирок:
  • CrCl (кліренс-креатиніну) >50 мл/хв: корекція дози не потрібна
  • CrCl від 30 до 50 мл/хв: дозування знижують до 75% від звичайної добової дози за показаннями
  • CrCl <30 мл/хв: використання протипоказано
• Побічні ефекти: профіль токсичності подібний до 5-FU. Порівняно з болюсним введенням 5-FU/LV, капецитабін більше пов’язаний із долонно-підошовним синдромом і діареєю, але рідше зі стоматитом, алопецією, нейтропенією, які вимагають медикаментозного лікування.
  • Профілактика HFS:
    • Перед початком хіміотерапії слід вилікувати наявні захворювання шкіри
    • Зменшення навантаження на шкіру, перевагу слід надати вільному взуттю та одягу
    • Уникнення контакту з високою температурою
    • Зволоження шкіри 3-4 рази на день, із кремами та емольєнтами, що не містять спирту та ароматизаторів, або крему на основі сечовини.
  • Менеджмент HFS:
    • 2 або 3 ступінь: перервати прийом капецитабіну, доки прояви не минуть або їх інтенсивність не зменшується до 1 ступеня. Після долонно-підошовного синдрому 3 ступеня зменшіть подальше дозування капецитабіну.
    • Тимчасового полегшення болю можна досягти за допомогою анальгетиків і місцевих анестетиків.
    • Місцевий догляд за ранами при будь-яких пухирях або виразках (слід проводити в команді із дерматологом).
    • На уражену ділянку можна застосувати місцеві високоефективні кортикостероїди.

• Механізм дії: Регорафеніб є інгібітором мультикінази. Він націлений на кінази, залучені до ангіогенезу пухлини, онкогенезу та підтримки мікрооточення пухлини, що призводить до пригнічення росту пухлинної маси.
• Спосіб застосування: приймати упродовж 1 години після прийому їжі.
• Корекція дози при порушенні функції печінки:
  • Існуючі важкі порушення (загальний білірубін у 3 рази вище верхньої межі норми): застосування не рекомендоване (не вивчалося).
  • Гепатотоксичність під час лікування:
  • Підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) та/або аланінамінотрансферази (АЛТ) 3 ступеня: відкладіть прийом препарату до зникнення симптомів.
  • АСТ або АЛТ >20 разів вище верхньої межі норми: припинити прийом препарату назавжди.
  • АСТ або АЛТ > 3 рази вище верхньої межі норми і білірубін >2 рази вище верхньої межі норми: Припиніть прийом препарату остаточно.
  • Рецидив підйому АСТ або АЛТ у 5 разів вище верхньої межі норми, незважаючи на зниження дози до 120 мг: остаточно припинити прийом препарату.
• Корекція дози при порушенні функції нирок: не потрібна.
• Побічні ефекти:
  • Профілактика шкірної реакції рук і ніг (HFSR): використовуйте зволожуючі засоби без спирту та ароматизаторів, зменшіть вплив гарячої води, носіть вільний одяг і взуття, зменшіть надмірне тертя шкіри та уникайте інтенсивних фізичних вправ/дій, які можуть навантажувати руки чи ноги.
  • Лікування HFSR:
    • при 1 ступені використовуйте зволожуючі креми, бавовняні рукавички та шкарпетки з кремами на основі сечовини.
    • при 2 ступені застосовуйте місцеві стероїди двічі на день на уражену ділянку на додаток до продовження лікування 1 ступеня.
    • при 3 ступені проявів перервіть лікування до зниження симптомів до 1 ступеня на додаток до лікування 1 і 2 ступеня.
  • Перфорація ШКТ: остаточно припинити прийом препарату.
  • Порушення загоєння ран: припинити лікування регорафенібом протягом ≥2 тижнів до операції.

• Механізм дії:
  • Трифлуридин, активний цитотоксичний компонент трифлуридину/типірацилу, є аналогом нуклеїнової кислоти на основі тимідину; трифосфатна форма трифлуридину включена в ДНК, що перешкоджає синтезу ДНК і пригнічує проліферацію клітин.
  • Типірацил є потужним інгібітором тимідинфосфорилази, який запобігає швидкому розкладанню трифлуридину, сприяючи збільшенню експозиції трифлуридину.
• Спосіб застосування: приймати під час їжі.
• Корекція дози при порушенні функції печінки: немає
• Корекція дози при порушенні функції нирок:
  • CrCl ≥30 мл/хв: корекція початкової дози не потрібна.
  • CrCl від 15 до 29 мл/хв: 20 мг/м² (на основі компонента трифлуридину) двічі на день у дні 1–5 та дні 8–12 28-денного циклу.
  • Якщо не переноситься доза 20 мг/м²: далі зменшіть до 15 мг/м² (на основі компонента трифлуридину) двічі на день у дні 1-5 та дні 8-12 28-денного циклу.
  • Якщо не переноситься доза 15 мг/м²: назавжди припиніть прийом трифлуридину/типірацилу.
  • CrCl <15 мл/хв і термінальна стадія ниркової недостатності: дані обмежені.
• Побічні ефекти включають: мінімальний або низький ризик нудоти, втоми, діареї, нейтропенії та тромбоцитопенії.
• Гематологічна токсичність:
  • Перед кожним циклом і на 15 день кожного циклу слід контролювати загальний аналіз крові з лейкограмою (CBC-D).
  • Дозволено максимум 3 зниження дози (до мінімальної дози 20 мг/м²); назавжди припинити лікування у пацієнтів, які не можуть переносити 20 мг/м². Не збільшувати дозу після того, як вона була зменшена.
  • ANC – загальна кількість нейтрофілів <500/мм³ (без ускладнень, або що призводить до затримки початку наступного циклу >1 тижня) або фебрильна нейтропенія: перервати терапію; після відновлення рівня ANC ≥1500/мм³ або зникнення фебрильної нейтропенії можна відновити терапію, зменшивши дозу на 5 мг/м²/дозу порівняно з попередньою.
  • Тромбоцити <50 000/мм³ (або затримки початку наступного циклу через це >1 тижня): перервати терапію; після відновлення кількості тромбоцитів ≥75 000/мм³ можна відновити терапію з дозою, зменшеною на 5 мг/м²/дозу порівняно з попередньою дозою.

Література

1. Alzahrani SM, Al Doghaither HA, Al‑Ghafari AB. General insight into cancer: An overview of colorectal cancer. Molecular and Clinical Oncology. 2021 Dec 1;15(6):1-8.
2. SEER Cancer Stat Facts: Colorectal Cancer. National Cancer Institute. Bethesda, MD. Accessed January 1, 2023. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html
3. Smith D, Ballal M, Hodder R, Soin G, Selvachandran SN, Cade D. Symptomatic presentation of early colorectal cancer. The Annals of The Royal College of Surgeons of England. 2006 Mar;88(2):185-90.
4. Rosen SA, Buell JF, Yoshida A, Kazsuba S, Hurst R, Michelassi F, Millis JM, Posner MC. Initial presentation with stage IV colorectal cancer: how aggressive should we be?. Archives of surgery. 2000 May 1;135(5):530-4.
5. Imyanitov E, Kuligina E. Molecular testing for colorectal cancer: Clinical applications. World Journal of Gastrointestinal Oncology. 2021 Oct 10;13(10):1288.
6. Sepulveda AR, Hamilton SR, Allegra CJ, Grody W, Cushman-Vokoun AM, Funkhouser WK, Kopetz SE, Lieu C, Lindor NM, Minsky BD, Monzon FA. Molecular biomarkers for the evaluation of colorectal cancer: guideline from the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and American Society of Clinical Oncology. American journal of clinical pathology. 2017 Mar 1;147(3):221-60.
7. National Comprehensive Cancer Network. Colon Cancer. (Version 2.2022).
8. National Comprehensive Cancer Network. Rectal Cancer. (Version 3.2022).
9. Skibber, J., et al. “Cancer: Principles and practice of oncology.” (2001): 1216-71.
10. André, Thierry, et al. “Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer.” New England Journal of Medicine 350.23 (2004): 2343-2351.
11. André, Thierry, et al. “Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial.” Journal of Clinical Oncology 27.19 (2009): 3109-3116.
12. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, Zaninelli M, Clingan P, Bridgewater J, Tabah-Fisch I. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. New England Journal of Medicine. 2004 Jun 3;350(23):2343-51.
13. Skibber J, Minsky B, Hoff P, DeVita V, Hellman S, Rosenberg S. Cancer: Principles and practice of oncology.
14. Adrucil (fluorouracil injection) bulk [prescribing information]. North Wales, PA: Teva Pharmaceuticals USA Inc; February 2017
15. Van Kuilenburg AB. Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil. European journal of cancer. 2004 May 1;40(7):939-50.
16. Walko CM, Lindley C. Capecitabine: a review. Clinical therapeutics. 2005 Jan 1;27(1):23-44.
17. Gressett SM, Stanford BL, Hardwicke F. Management of hand-foot syndrome induced by capecitabine. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2006 Sep;12(3):131-41.
18. Kwakman JJ, Elshot YS, Punt CJ, Koopman M. Management of cytotoxic chemotherapy-induced hand-foot syndrome. Oncology Reviews. 2020 Feb 18;14(1).
19. Xeloda (capecitabine) [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech USA Inc; May 2021.
20. Stivarga (regorafenib) [prescribing information]. Whippany, NJ: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc; December 2020.
21. 21.   Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, Bouché O, Mineur L, Barone C, Adenis A. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12.
22. Lonsurf (trifluridine and tipiracil) [prescribing information]. Princeton, NJ: Taiho Oncology; December 2019.
23. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, Yamazaki K, Shimada Y, Tabernero J, Komatsu Y, Sobrero A. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine. 2015 May 14;372(20):1909-19.