GMKA
Підтримати

Менеджмент метастазів колоректального раку в печінку

Онкологія
Хірургія

Вступ

Колоректальний рак (КРР) – третє за поширеністю онкологічне захворювання як серед чоловіків, так і серед жінок.[1] У більшої частини осіб з уперше діагностованим раком товстого кишечника чи раком прямої кишки наявні метастази в печінці, тому серед пацієнтів із метастатичним ураженням печінки лише кожному п’ятому рекомендована резекція, яка дає шанс на одужання. Завдяки медикаментозному та хірургічному прогресу в лікуванні метастазів колоректального раку в печінку, починаючи з 1990-х років, загальна виживаність пацієнтів значно зросла, позитивна динаміка продовжується і нині.[2–4]
У цьому розділі ми розглянемо хірургічні та онкологічні принципи лікування, щоб проаналізувати сучасні підходи щодо діагностики, лікування та спостереження за метастазами колоректального раку в печінку після завершення лікування.

Діагностика

Ознаки та симптоми
Існує три основні початкові прояви КРР. У деяких пацієнтів з’являються підозрілі, неочікувані симптоми, як-от біль, втрата ваги та/або анемія. Ці симптоми можуть бути спричинені як місцевою пухлиною, так і метастатичним ураженням, або ж двома чинниками одночасно. Іншим пацієнтам можуть діагностувати КРР під час звичайного скринінгу, наприклад, колоноскопії, ще в інших може виникнути гостра кишкова непрохідність або перфорація.
Раніше вважалося, що зміна характеру випорожнень є найпоширенішим локальним симптомом пухлини, але дослідження останніх років говорять про те, що найчастіше виявляють приховану кров у випорожненнях [5,6] та поширений біль у животі, анемії. Окрім того, існує декілька локальних симптомів, які пов’язані з локалізацією первинної пухлини, – зміни в роботі кишківника виникають при пухлині лівої частини товстої кишки та раку прямої кишки, а приховану кровотечу та, як наслідок, залізодефіцитну анемію спричиняє правобічний рак товстої кишки.[7] При раку прямої кишки ще один частий симптом – наявність свіжої крові у випорожненнях.
На момент звернення пацієнтів приблизно у кожного п’ятого з них є віддалені метастази [1] у лімфатичні вузли, печінку, легені та очеревину. Симптоми поширення хвороби наступні: біль у правому верхньому квадранті, здуття живота, раннє відчуття насичення та лімфаденопатія.
Певною мірою за наявними симптоми КРР можна зробити висновки щодо прогнозу перебігу захворювання. Наприклад, пацієнти з вираженими симптомами, як правило, мають більші за розміром пухлини, більшу кількість уражених лімфатичних вузлів і вищий ризик метастатичного захворювання, ніж ті, у кого немає цих проявів.[6,8]
Ідентифікація КРР під час скринінгу пов’язана зі зниженим ризиком смертності та рецидиву.[9] Отож, пацієнти, у яких під час скринінгу виявлено хворобу, мають вищу загальну виживанність та довший період ремісії. Обструкція, перфорація або і те, й інше пов’язані з гіршим прогнозом, незалежно від стадії захворювання.[10]
Подальше обстеження
Колоноскопія є єдиним доступним та найкращим на сьогодні тестом щодо діагностики КРР, після якого пацієнти повинні пройти етап визначення стадії захворювання, що включає проведення обстеження з використанням візуалізації з метою оцінки загального обсягу ураження. Саме на цьому етапі діагностики можна ідентифікувати пацієнтів із метастазами колоректального раку в печінку, а на етапі спостереження КРР може бути виявлений під час візуалізації після лікування.
Біопсія рекомендована для підтвердження наявності метастазів колоректального раку в печінці. Однак, даний метод не рекомендується, якщо пацієнта раніше лікували з приводу КРР, у пацієнта наявне ураження з характерними ознаками при візуалізації, має місце потенційно резектабельне захворювання та підвищений раково-ембріональний антиген (РЕА). Ризик метастазування при проведенні черезшкірної біопсії низький, частіше він пов’язаний із первинною неоплазією печінки (гепатоцелюлярна карцинома).[11–13]
Пункційну біопсію виконують під час операції у випадку, якщо пацієнту показане хірургічне лікування первинного КРР, яке передує лікуванню метастатичного.
Додаткові методи візуалізації – життєво важливий компонент передопераційної оцінки пацієнтів із метастазами КРР в печінку. Адекватне візуалізаційне обстеження необхідне тому, що воно дає інформацію щодо кількості, ступеня та розташування метастатичних уражень. Стандартні методи для візуалізації поперечного зрізу при злоякісних пухлинах шлунково-кишкового тракту включають комп’ютерну томографію (КТ), магнітно-резонансну томографію (МРТ) і позитронно-емісійну томографію (ПЕТ).[14–16] Найважливіше – виявити пацієнтів, яким хірургічна резекція метастазів колоректального раку в печінці не принесе користі.
З цієї причини перевага надається методу візуалізації з найвищою чутливістю з метою виявлення метастазів. Згідно з наявними доказами, МРТ з контрастним підсиленням дає змогу виявити метастази КРР у печінці у 81% випадків. Як показує практика, найкращою контрастною речовиною для виявлення уражень печінки є Eovis.[17] МРТ також може бути ефективнішим методом діагностики порівняно з КТ для пацієнтів зі стеатозом печінки, особливо після проведення неоад’ювантної терапії.[18,19]
Однак МРТ, як правило, гірше діагностує стан судин, тому часто замість неї використовують трифазові КТ-дослідження для картографування анатомії портальної вени та печінкової артерії. Зауважимо, що МРТ не завжди доступний метод діагностики навіть у розвинутих країнах. У деяких пацієнтів можуть бути наявні протипокази для проведення МРТ, як-от: металеві імплантати, відсутність страхування або категорична відмова.

Методи лікування

Вибір тактики лікування метастаз КРР в печінці повинен бути міждисциплінарним і включати всебічне обговорення різних його варіантів. Серед доступних методів – хірургічна резекція, системна терапія (наприклад, хіміотерапія, таргетна терапія, імунотерапія) та інші види терапії, спрямовані на ліквідацію метастазів у печінці, включаючи стереотаксичну променеву терапію тіла (SBRT), трансартеріальну радіоемболізацію (TAРE) (наприклад, ітрій-90) та інфузію хіміотерапії в печінкову артерію. Хірургічна резекція та абляція печінки на сьогодні є єдиними радикальними варіантами лікування, у той час інші методи лише доповнюють їх і в деяких випадках забезпечують стійку довготривалу ремісію. Хірургічне лікування печінки майже завжди поєднується з системною терапією, оскільки це єдиний підхід щодо ліквідації позапечінкових мікроскопічних метастатичних уражень.
Послідовність різних модальностей та їх взаємодія викликає чимало дискусій. Пацієнти, яким буде виконано резекцію, часто отримують неоад’ювантну хіміотерапію.[20–22] Важливо зазначити, що пацієнтам з синхронним метастатичним ураженням печінки необхідно провести повний курс хіміотерапії (6 місяців), незалежно від того, коли буде виконана операція. Проте застосування неоад’ювантної хіміотерапії перед проведенням печінково-спрямованої терапії не продемонструвало підвищення загальної виживаності, а лише виживаності без прогресування.[3,23–27] Враховуючи цей факт, можемо засвідчити, що загальновизначеного часу тривалості хіміотерапії перед хірургічним втручанням при метастатичному ураженні печінки поки не існує.[20]
Окрім того, складові лікування, як-от: режим хіміотерапії, відбір пацієнтів, тривалість неоад’ювантної терапії та послідовність лікування – недостатньо вивчені, тому важливо використовувати міждисциплінарний підхід. Ці мультидисциплінарні зустрічі, які часто називають «пухлинними консиліумами», – важлива вимога для прийняття складних рішень щодо лікування пацієнтів із метастатичним ураженням печінки.[28,29]
Системна терапія
Неоад’ювантна хіміотерапія завжди рекомендована пацієнтам із метастатичним ураженням печінки внаслідок КРР. Є дві ключові переваги неоад’ювантної терапії. По-перше, передопераційне введення дає можливість оцінити відповідь метастазів КРР печінки.[23,25–27] Одна з ознак злоякісності пухлини – її прогресування після неоад’ювантної хіміотерапії. У таких випадках необхідно обережно виконувати резекцію пухлини, оскільки вона може мати значні морфологічні ознаки злоякісності.
По-друге, системна терапія може перетворити неоперабельне захворювання на резектабельне.[3,26,30–32] Проте така можливість оцінюється в кожному конкретному випадку, оскільки має враховуватись значна кількість факторів, включаючи стан здоров’я пацієнта та характеристики самої пухлини. Раннє та часте залучення досвідчених гепатобіліарних хірургів-онкологів конче необхідне з метою оцінки потенційної резектабельності. Основним недоліком неоад’ювантної хіміотерапії є те, що вона може збільшити періопераційну захворюваність і смертність.[24,33–36]
Таким чином, підхід до вибору того чи іншого методу лікування виключно індивідуальний і являє собою баланс між ризиками та перевагами різних методів лікування. Якщо обрано неоад’ювантну хіміотерапію, варто звернути увагу на кілька важливих нюансів, які стосуються наступних етапів лікування. Тривалість терапії має бути продумана з обов’язковим контролем перебігу захворювання. Це необхідно для оцінки відповіді пухлини за допомогою засобів проміжної візуалізації та потенційної придатності щодо хірургічного втручання. Окрім того, сучасні схеми хіміотерапії привели до майже 60% відповіді пухлини. Приблизно 5% пацієнтів мають метастази КРР в печінці, які можуть повністю зникнути під час інтервальної візуалізації.[37–39]
Проте у переважної більшості з них згодом відбувається рецидив, тому резекція все ще залишається кардинальним методом вибору у лікуванні. Окрім того, за допомогою високоякісної передопераційної візуалізації, як-от МРТ з контрастом Eovist або інтраопераційної оцінки за допомогою ультразвуку, ці ураження можна виявити заздалегідь. Необхідно також розглянути можливість позначення метастазів фідуціарним маркером, якщо існує ризик їх зникнення. Було продемонстровано, що ця методика стійко локалізує метастази КРР в печінку, навіть після зникнення, під час резекції або абляції.[40]
Ми рідко розміщуємо фідуціарні маркери, враховуючи успіх високоякісної візуалізації та інтраопераційного ультразвуку. Під час проведення передопераційної хіміотерапії варто завжди враховувати пов’язану з хіміотерапією гепатотоксичність. Стеатоз може додатково маскувати основні ураження печінки на КТ, тому обстеження за допомогою МРТ більш корисне за цих умов.
Хірургічна резекція

Відбір пацієнтів

Фізіологічний стан пацієнта, морфологічні особливості пухлини, а також кількість та розташування метастазів – важливі фактори, які необхідно враховувати при відборі кандидатів на резекцію. Існують дослідження, які намагалися включити ці та інші фактори в бальні системи для відбору пацієнтів (наприклад, шкала Фонга).[41–44]
І хоча до оцінки операційного ризику для пацієнта з метастазами КРР в печінці застосовуються стандартні підходи, необхідно зазначити, що резекція печінки спричиняє значний фізіологічний стрес. Тому у пацієнтів похилого віку зі значною серцево-легеневою супутньою патологією та захворюванням печінки в анамнезі операційний ризик може бути досить високим.
Морфологія пухлини також впливає на визначення доцільності резекції метастазів КРР в печінці і, ймовірно, є найважливішим єдиним предиктором виживаності пацієнта. Особливості КРР кожного окремого пацієнта визначаються багатьма факторами, що піддаються і не піддаються спостереженню, як-от: характер і ступінь захворювання (наприклад, правобічна чи лівобічна локалізація первинної пухлини[45]), результати молекулярної діагностики (наприклад, статус BRAF, KRAS), а також терміни захворювання (наприклад, безрецидивний інтервал) та відповідь на лікування.
Насамкінець, резектабельність залежить від точного розташування метастазів та відношення до вхідних і вихідних печінкових вен. У деяких пацієнтів наявне ізольоване метастатичне ураження в абсолютно неоперабельному місці, у інших – кілька уражень, які легше видалити. Тому попередні парадигми підходу до анатомічної резектабельності мали на меті вивчення саме цих аспектів (кількість, розмір і розташування) метастазів КРР в печінці. Однак, сучасні погляди визначають анатомічно резектабельні метастази колоректального раку в печінці як пухлини, які можна видаляти, зберігаючи значну частину печінки (майбутній залишок печінки [МЗП]) з відповідною системою кровообігу та дренуючим жовчним протоком. Після хіміотерапії рекомендований МЗП має складати >30-40%.
У випадку, коли передбачуваного МЗП буде недостатньо, можна застосувати декілька методів з метою забезпечення безпечного об’єму печінки після резекції. Одним із таких методів є емболізація ворітної вени (ЕВВ). Є кілька доведених переваг передопераційної ЕВВ.[46] По-перше, задокументовано розширення можливостей проведення резекції з метою виліковування пацієнтів з метастатичним ураженням печінки.[47] Об’єм печінки після резекції у пацієнтів із цирозом, згідно спостережень, є предиктором смертності.[46,48]
ЕВВ дозволяє визначити час між проведенням емболізації та післяемболізаційною візуалізацією печінки. Під час візуалізації печінки після емболізації вона може виглядати не гіпертрофованою або в ній може виникнути додаткове, швидко прогресуюче захворювання. Будь-який з цих результатів може свідчити про те, що хірургічна резекція печінки буде неефективною, тому особливу увагу ми приділяємо кінетиці росту: якщо МЗП не збільшується зі швидкістю >1-2% на тиждень, функціональність печінки залишається під питанням.

Передопераційне планування

Хірургічна резекція та абляція в поєднанні з хіміотерапією – радикальний метод лікування виявлених метастазів КРР в печінці.[49] Наразі відсутні дослідження, які б демонстрували покращення загальної виживаності без прогресування хвороби після проведеної неоад’ювантної хіміотерапії.[50]
Метастази КРР можуть бути синхронними або метахронними. Хоча загальноприйнятого їх визначення не існує, вважається, що синхронні метастази виявляють під час первинного встановлення діагнозу або незабаром після його виявлення. Метастази КРР, які з’являються значно пізніше після встановлення такого діагнозу, часто після закінчення лікування пухлини, називаються метахронними. Перед хірургічним лікуванням метастазів важливо розглянути низку сценаріїв, які ускладнюють стратегію лікування.
Метастази КРР в печінці можуть бути чималими як за розміром, так і за кількістю. Варто зазначити, що після застосування передопераційної хіміотерапії та після хірургічної резекції рекомендований об’єм МЗП повинен становити щонайменше 30%. Пацієнтам із великими білобарними метастазами часто необхідна поетапна резекція, а саме: початкова операція з видалення якомога більшої кількості метастазів з інтервальною хіміотерапією та повторною операцією після відновлення печінки, що залишилася.
Для пацієнтів із синхронними метастазами в печінці залишається відкритим питання щодо оптимального хірургічного підходу під час операції. Деякі ускладнення вимагають спершу лікування первинної пухлини, наприклад, через непрохідність, перфорацію або кровотечу. У цих випадках доцільно лікувати первинну пухлину окремо від метастазів. Спроби виявити та спланувати менеджмент метастатичного ураження печінки можуть спричинити непотрібну затримку більш термінових чи невідкладних процедур. У свою чергу, рівень ускладнень при комбінованій резекції печінки і товстої кишки також визначає оперативний підхід. Наприклад, пацієнтам зі сприятливими характеристиками первинної пухлини, як-от правобічний рак з олігометастатичним захворюванням печінки, можна виконати одноетапну операцію, де первинна пухлина та метастази видаляються одночасно.[51]
Водночас пацієнту із важким захворюванням лише в межах печінки може знадобитися двоетапне хірургічне втручання. Тобто пацієнт може отримати найбільшу користь від індексної операції з резекції первинної пухлини з подальшою додатковою хіміотерапією та інтервальною резекцією метастазів КРР в печінці або навпаки, залежно від плану лікування. Коли синхронний підхід неможливий, ми вважаємо, що спочатку необхідно лікувати метастатичне ураження, якщо первинна пухлина не має симптомів.

Техніка оперативного втручання

Нині є три основні хірургічні методики оперативного лікування: анатомічна резекція метастазів КРР в печінку, органозберігаюча резекція та абляція. Анатомічна резекція – це видалення тканини печінки за сегментами Куіно. Нинішні стандарти лікування надають перевагу стратегії збереження паренхіми за можливості, натомість відкидаючи анатомічну резекцію. Немає жодних доказів, які б демонстрували підвищення виживаності при анатомічній резекції порівняно з паренхімозберігаючою.[52]
Окрім того, наявні покращені періопераційні результати при паренхімозберігаючій резекції, як-от: зменшення тривалості перебування в стаціонарі, менша крововтрата, менша потреба в переливанні крові та нижча захворюваність.[53,54] Важливо, що паренхімозберігаючий підхід дозволяє виконувати додаткові хірургічні операції на печінці, щоб усунути всі вогнища, оскільки 50-75% пацієнтів матимуть рецидиви метастатичного ураження печінки. Резекцію можна виконати за допомогою відкритого або малоінвазивного хірургічного доступу.
Як частина паренхімозберігаючого підходу, абляція печінки може бути використана для остаточного лікування метастатичного ураження. Абляція, зокрема, є частиною паренхімозберігаючих хірургічних методів, які використовують електричну або електромагнітну енергію для термічного видалення пухлин печінки.[55,56] Абляцію можна виконати за допомогою радіочастотного електричного струму або електромагнітного випромінювання у формі мікрохвиль, механізм якого полягає в наступному: спочатку електричний пристрій вводиться в потрібне місце під контролем, а потім подається струм. При радіочастотній абляції (РЧА) електричний струм проходить крізь пацієнта через дисперсійну прокладку. У мікрохвильовій абляції (МХА) кінчик енергетичного пристрою випромінює електромагнітні промені, енергія яких викликає атомне та молекулярне збудження, яке проявляється як теплова енергія, підвищує температуру та викликає коагуляційний некроз тканини-мішені. Як правило, ділянка коагуляційного некрозу охоплює місце пухлини та 10 мм навколишньої здорової тканини, що відповідає принципу резекції 10 мм країв для метастазів КРР в печінці.
Хоча спочатку цей метод використовувався для лікування метастатичного ураження, яке не піддавалося хірургічній резекції, роль абляції нині є важливим компонентом лікування метастазів у печінці зі збереженням паренхіми. Абляцію регулярно проводять лапароскопічно, одночасно з хірургічною резекцією або черезшкірно з інтервенційною радіологією.
Наразі МХА є стандартом лікування метастатичного ураження печінки при КРР. Існує ряд переваг для МХА.[57–63] Одна з таких переваг полягає в тому, що кілька енергетичних пристроїв можна використовувати одночасно під час оперативного лікування. Окрім того, пристрій, за допомогою якого МХА генерує теплову енергію, має більш сприятливі характеристики. Наприклад, ділянка видаленої тканини більш «передбачувана». Водночас обвуглювання тканин і наявність кровопостачання можуть впливати на ділянку оброблюваної тканини під час РЧА, натомість МХА має меншу залежність від впливу цих чинників. Окрім того, МХА вимагає на 20-30 відсотків менше часу на лікування, ніж РЧА.[64]
Ускладнення МХА зазвичай легкі, а процедура добре переноситься пацієнтами. Після МХА часто спостерігаються біль, лихоманка та підвищення трансаміназ. Такі серйозні ускладнення, як-от: абсцес, витік жовчі, пошкодження нецільової тканини та дисемінація – трапляються рідко.[62,65] Після МХА є позитивні результати з хорошим місцевим контролем пухлини, що підтверджується даними спостережень.[65,66]

Післяопераційний догляд

При більшості неоплазій шлунково-кишкового тракту досягнення резекції R0 є бажаним і важливим компонентом виживання.[67,68] Історично рекомендований край резекції для метастатичного ураження внаслідок КРР становив 10 мм, однак існують певні розбіжності щодо справді необхідного його краю.[69,70] Кілька досліджень показали, що межа резекції R0 менше 10 мм не погіршує загальної виживаності.[71,72]
Найголовніше – зусилля при резекції метастазів мають бути зосереджені на отриманні початкової резекції R0. Додаткову увагу було приділено вирішенню питання користі інтраопераційної повторної резекція для отримання негативного краю. На жаль, дослідження продемонстрували, що виконання інтраопераційної повторної резекції не покращує виживаність, хоча діапазон варіюється в широких межах.[73–75] Даних про довготривале спостереження щодо таких пацієнтів наразі ще недостатньо.
Витік жовчі є серйозним післяопераційним ускладненням, він виникає приблизно у 10 відсотків пацієнтів, тому, аби мінімізувати такий ризик, деякі хірурги проводять інтраопераційну «повітряну» холангіографію. Для цього в куксу протоки жовчного міхура вводять катетер і закріплюють його швом. Холангіограма складається з двох частин. Під час першої частини ультразвуковий датчик поміщають на печінку та оглядають внутрішньопечінкові жовчні протоки. Повітря вводять через катетер, а пальцем натискають на загальну жовчну протоку. Пневмобілізація (або наявність повітря в жовчних шляхах), видима на УЗД, підтверджує прохідність протоки. Неможливість візуалізації пневмобілії може свідчити про наявність закупореної чи перерізаної протоки, великого витоку жовчі або неповної пальцевої оклюзії загальної жовчної протоки. Після досягнення пневмобілії правий верхній квадрант печінки занурюють у розчин для зрошення. Потім холангіограму повторюють, спостерігаючи за наявністю бульбашок. Місця цих бульбашок є зонами потенційного витоку жовчі, і на них можна накласти шви. Цей процес повторюється, доки не зникнуть бульбашки.[76] Дренажі не слід встановлювати стандартно, оскільки обсерваційні дослідження показали, що вони призводять до негативних наслідків і навряд чи зменшать потребу в додаткових післяопераційних дренуваннях.[77–79]
Післяопераційний догляд за пацієнтами, яким проводиться резекція печінки з приводу метастатичного ураження, часто залежить від її обсягу. Більшість пацієнтів можуть бути екстубовані та переведені в стаціонар під нагляд. Залежно від наявних ресурсів і персоналу деяких пацієнтів можна переводити у хірургічні відділення загального типу, іншим необхідний моніторинг у палаті інтенсивної терапії. При резекції печінки великого обʼєму потрібна інтенсивна терапія з метою моніторингу гемодинаміки та контролю лабораторних показників. Майже всі пацієнти мають певний ступінь гіпофосфатемії. Точний механізм гіпофосфатемії ще досліджується, однак вважається, що певну роль у фосфатурії відіграють регенерація гепатоцитів і зміни фізіології нирок після гепатектомії.[80–84]
Гіпофосфатемія потребує коригування, негайної корекції також вимагає рівень глюкози в крові, який може бути нестабільним. Справжню частоту пострезекційної коагулопатії та кровотечі важко встановити через різні визначення та ступені тяжкості. Дослідження коагуляції необхідно контролювати у найближчий післяопераційний період, пацієнтам потрібно вимірювати рівень білірубіну в сироватці крові: такі лабораторні показники використовуються для моніторингу печінкової недостатності – найбільш серйозного ускладнення. Ми рекомендуємо проводити невідкладну доплерографію печінки пацієнтам із клінічними ознаками печінкової недостатності після гепатектомії, що дозволяє ідентифікувати структурні аномалії та проблеми кровопостачання печінки. аби запропонувати додаткові коригувальні процедури. Завдяки сучасній періопераційній медичній практиці смертність пацієнтів, які пройшли резекцію метастазів КРР в печінці, становить менше 5%. Спеціалізовані центри повідомили про смертність приблизно в 1%. Рівень кількості ускладнень коливається від 5 до 50%, залежно від попередньо визначеного обсягу резекції.[85]
У пацієнтів із метастатичним ураженням печінки п’ятирічна загальна виживаність без хірургічного втручання залишається низькою з діапазоном менше 11% лише з використанням хіміотерапії.[86] Загалом, переваги успішної резекції неможливо недооцінити, адже вони дають п’яти- та десятирічну загальну виживаність на рівні у 60 і 24% відповідно.[41,87,88] Нагадуємо, що чи не найважливішим фактором, який впливає на результати лікування в цілому, є біологічні характеристики пухлини. Дві генні мутації, RAS і BRAF, були пов’язані з гіршими результатами лікування. Мутації в онкогені RAS асоціюються з нижчим рівнем загальної виживаності.[89] Тип мутації та місце її розташування впливають на клінічну картину захворювання.[90]
Вплив на інші параметри процесу не такий лінійний. Характер метастатичного ураження певним чином впливає на результати лікування, причому мутація RAS несе негативний вплив на резекцію печінки, тоді як на метастатектомію в інших ділянках – ні.[91] Численні дослідження також підтверджують тезу про те, що мутації в гені BRAF, зокрема мутація V600E, пов’язана з погіршенням результатів лікування онкологічних захворювань, включаючи загальну виживаність.[92–96]
Згідно з оцінками, у 50-75% пацієнтів після резекції печінки з приводу метастатичного ураження станеться рецидив, причому найпоширенішим його місцем буде саме печінка.[97] За умови дотримання тих самих принципів відбору та підготовки пацієнтів їм можна рекомендувати повторну операцію при метастазах КРР в печінці.[98] Незважаючи на те, що всі доступні дані наразі є результатами спостережень, показники виживаності упродовж 2-5 років коливаються від 20 до 73%.[99–103]
Як виявилося, найбільш позитивний перебіг захворювання у пацієнтів, у яких період без рецидивів перевищує один рік.[104,105] Патерн рецидиву виникає далеко від країв резекції, що свідчить про етіологію мікрометастатичного захворювання.[69,106]
Нехірургічна терапія
Приблизно 80% пацієнтам з КРР немає необхідності у проведенні резекції печінки на момент встановлення діагнозу.[107] Для цих пацієнтів можна застосувати системну або нехірургічну місцеву терапії, щоб перетворити неоперабельне захворювання на резектабельне. Залежно від досліджень та методів, що використовуються, коефіцієнт конверсії варіюється від 15 до 50%.[108–111]
Нехірургічна місцева терапія означає будь-яке лікування метастатичного ураження печінки внаслідок КРР поза межами анатомічної резекції печінки або її резекції зі збереженням паренхіми. Абляція метастазів КРР в печінці все частіше активно використовується у поєднанні з оперативним втручанням. Додаткова місцева терапія включає стереотаксичну променеву терапію тіла (СТПТТ), внутрішньоартеріальну хіміотерапію печінки та трансартеріальну емболізацію. Як було зазначено, вибір стратегії лікування пацієнтів із метастатичним ураженням є складним і залежить від багатьох чинників. Рішення про те, чи використовувати нехірургічну місцеву терапію та який метод буде обрано, має такі ж нюанси. Тому нехірургічна місцева терапія може використовуватися в поєднанні з системною терапією та резекцією як спроба виліковування. Важливо зазначити, що згадані далі методи лікування не можуть використовуватися окремо для лікування метастатичного ураження печінки внаслідок КРР.
При СТПТТ використовується візуалізація для доставки цільових доз іонізуючого випромінювання. Її перевага перед традиційною променевою терапією полягає в тому, що вона здатна мінімізувати пошкодження навколишніх здорових тканин. Можливо, це фізіологічно вигідно, оскільки не потребує процедурної седації. СТПТТ, однак, є ресурсозатратною і вимагає, щоб пацієнти зверталися до центру з доступною технологією декілька разів. Місцевий контроль за наслідками використання СТПТТ зазвичай визначається як зникнення, зменшення розміру або стабільність обробленого ураження. Загалом, успішне завершення СТПТТ продемонструвало хороший місцевий контроль пухлини у 59-91% випадків упродовж 2-3 років.[112–116]
Незважаючи на це, СТПТТ не здатна остаточно вилікувати метастази КРР. Для знищення аденокарциноми зазвичай потрібна доза приблизно 70 Гр. Однак, максимальна доза опромінення печінки упродовж життя становить 35 Гр. З огляду на це, великий біотехнологічний інтерес становить розробка методів доставки більш високих, прицільних доз опромінення. Лінійний прискорювач з МРТ-керуванням (LINAC) є багатообіцяючим інструментом, який об’єднує як МРТ, так і випромінювання для більш точної дії, а отже, дозволяє доставляти вищі абляційні дози до метастазів в печінці. [117,118]

Печінкова артеріальна інфузійна хіміотерапія

Хіміотерапія артеріально-печінковим інфузійним насосом (АПІН) — це метод лікування, який використовує імплантований насос для доставки лікарських препаратів через катетер до печінки, збільшуючи концентрацію агента в цільовій тканині. АПІН базується на розумінні того, що пухлини печінки отримують кровопостачання в основному з печінкової артерії. Таким чином, АПІН здатен доставляти високі локальні концентрації хіміотерапії до метастазів в печінці, а також мікрометастичних уражень, які не видно на візуалізації, у дозах, що в 300-400 разів більші за дозу системної хіміотерапії.[23]
Окрім того, хіміотерапія має значну системну токсичність, але легко інактивується печінковим метаболізмом, тому краще використовувати цільовий характер інфузії. Щоб застосувати цей спосіб, необхідно виконати оцінку анатомічних особливостей печінкової артерії за допомогою КТ або МРТ артеріограми. Показаннями для даного типу лікування є відповідна анатомія печінкової артерії. Після оголення воріт печінки проводять широку лімфаденектомію та мобілізацію загальної та власної печінкової та гастродуоденальної артерій. Це забезпечує достатній доступ до судин задля розміщення катетера в печінковій артерії, а також зменшує нецільову перфузію, яка може призвести до ускладнень. Далі повністю перев’язують додаткові або змінені печінкові судини. Для встановлення катетера найчастіше обирають гастродуоденальну артерію. Інфузійний насос печінкової артерії поміщають у підшкірну кишеню, яку наповнюють гепаринізованим фізіологічним розчином. Щоб забезпечити правильну перфузію печінки та відсутність нецільової перфузії, вводять флуоресцеїн або метиленовий синій. Потім візуально перевіряють печінку, шлунок і дванадцятипалу кишку на дистальну перфузію барвником. Після операції потрібне сканування Tc-99m макроагрегованого альбуміну, щоб підтвердити належну перфузію цільової тканини. Після успішного встановлення за допомогою інфузійного насосу можна вводити хіміотерапевтичні препарати, а лікування флоксуридином починати через два тижні після операції.
До недоліків терапії АПІН відносяться високі витрати ресурсів, а також ті, що пов’язані з самою процедурою. Як показує практика, для проведення АПІН потрібні центри, які мають досвід роботи з цією методикою. Пацієнти повинні кілька разів з’являтися для проходження передопераційного та післяопераційного обстежень. Рівень ранніх ускладнень низький, приблизно до 5%. Вони включають: ураження печінкової артерії, тромбоз печінкової артерії, неповну печінкову перфузію, нецільову перфузію тканин та ускладнень, наприклад, гематому або інфекцію в місці хірургічного втручання.[119,120]
Переваги хіміотерапії АПІН демонструються в поєднанні з хірургічним втручанням або системною хіміотерапією. Існують численні сучасні дослідження, які демонструють застосування ад’ювантної хіміоінфузійної хірургічної терапії після резекції метастазів. Поліпшення спостерігаються в різних періопераційних результатах, а також у безрецидивній і загальній виживаності.[121–123]
Для багатьох пацієнтів тяжкість захворювання або рефрактерність до лікування може призвести до необхідності застосування інших стратегій, як-от трансартеріальної хіміоемболізації (TAХE) або радіоемболізації (TAРE). Хоча ТАХЕ і TAРE не вважаються потенційно виліковними методами, вони можуть бути обрані для покращення якості життя та продовження виживаності на основі місцевого досвіду, переваг для пацієнта та характеристик захворювання. ТАХЕ — це техніка, при якій в артерію вводиться черезшкірний катетер для введення капсулок з лікарським покриттям. Ретроспективні дані демонструють, що у 40-60% випадків із метастатичним КРР у печінці можна досягти стабілізації захворювання.[124–126]
Деякі дослідження також показали певні переваги у використанні ТАХЕ у порівнянні з системною терапією для вищевказаної групи пацієнтів.[127,128] Схожою в цій концепції є можливість TAХE для пацієнтів з рефрактерною, переважно печінковим метастатичним КРР. Враховуючи обмеженість і високу вартість цієї стратегії лікування, консенсусна група експертів онкологічного консорціуму з радіоемболізаційної брахітерапії запропонувала обмежити застосування радіоемболізації пацієнтами з очікуваною тривалістю життя не менше 3 місяців, сприятливим функціонуванням шлунково-кишкового тракту, мінімальними порушеннями функції печінки, що передували лікуванню, і прийнятним ризиком від проведення опромінення.[129]
Методика передбачає використання артеріальної емболізації ізотопами радіоактивних елементів. Наявні дані в основному показали незначний ефект від TAХE як єдиного методу лікування.[130–135]
Спостереження після лікування та довгострокові результати
Після завершення терапії пацієнти переходять до фази посттерапевтичного спостереження, яке в даному випадку не рекомендоване пацієнтам, що отримують паліативну допомогу. Проте, якщо додаткові паліативні методи відповідають цілям лікування пацієнта, може бути обґрунтованим проведення періодичного обстеження. Щодо пацієнтів, які успішно завершили терапію та одужали, немає даних, які б вказували на конкретні рекомендації щодо спостереження. Клінічна практика певною мірою базується на вивченні даних щодо спостереження за пацієнтами з менш вираженим ступенем анатомічної поширеності хвороби.[136,137]
Використовуючи цю інформацію, основні рекомендації включають: збір анамнезу, фізикальний огляд і вимірювання рівня раково-ембріонального антигену кожних три-шість місяців упродовж 2-5 років. Циркулююча ДНК (ctDNA) все частіше використовується на додаток до СЕА задля моніторингу рецидивів захворювання та відповіді на лікування.[138–141] Більшість рекомендацій також розглядають щорічну КТ з однаковою періодичністю. Як обговорювалося раніше, ПЕТ і МРТ чутливі до метастатичного ураження, але вони не включені в поточні сформульовані рекомендації через високу вартість. Щодо колоноскопії, то її рекомендується проводити через один рік після лікування.
Наостанок, колоноскопія практично у всіх випадках рекомендується через один рік після лікування. За умови нормальних результатів періодичність проведення колоноскопії збільшується до трьох-п’яти років.

Висновок

Колоректальний рак – поширена злоякісна пухлина. У значної частини пацієнтів на момент встановлення цього діагнозу наявне метастатичне ураження печінки, або воно з’явиться у найближчому майбутньому. Незважаючи на поширеність такого захворювання, механізм лікування метастазів КРР в печінці є складним і вимагає міждисциплінарного підходу із залученням різних медичних фахівців, тому критично важливим моментом є попередня оцінка та визначення можливих методів лікування. Високоякісна візуалізація печінки, до прикладу, за допомогою МРТ з Eovist, важлива для визначення вираженості метастазування в ній.
Для кожного пацієнта підбирається індивідуальне лікування. Радикальне хірургічне лікування спрямоване на резекцію або абляцію всіх уражень із межами 1 см, зберігаючи адекватну МЗП. Незважаючи на сучасні методики лікування, багато пацієнтів так і не можуть повністю одужати, але для них є багато варіантів щодо подовження виживання та зниження прогресування захворювання. Загальна п’ятирічна виживаність пацієнтів із метастатичним ураженням печінки внаслідок КРР, які отримували лише системну терапію, становить менше 11%. Однак для пацієнтів, які пройшли повне лікування, п’ятирічна виживаність зростає до 60%, що свідчить про переваги хірургічної терапії для цих груп. Попри всю складність такого виду терапії, новітні дослідження рекомендують усім системам охорони здоров’я звернути особливу увагу на питання терапевтичного та хірургічного підходу щодо лікування пацієнтів із метастазами КРР в печінці.

Література

  1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2022;72(1):7-33. doi:10.3322/caac.21708
  2. Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, et al. Actual 10-Year Survival After Resection of Colorectal Liver Metastases Defines Cure. JCO. 2007;25(29):4575-4580. doi:10.1200/JCO.2007.11.0833
  3. Adam R, Avisar E, Ariche A, et al. Five-Year Survival Following Hepatic Resection After Neoadjuvant Therapy for Nonresectable Colorectal [Liver] Metastases. Ann Surg Oncol. 2001;8(4):347-353. doi:10.1007/s10434-001-0347-3
  4. Engstrand J, Nilsson H, Strömberg C, Jonas E, Freedman J. Colorectal cancer liver metastases – a population-based study on incidence, management and survival. BMC Cancer. 2018;18(1):78. doi:10.1186/s12885-017-3925-x
  5. Thompson MR, O’Leary DP, Flashman K, Asiimwe A, Ellis BG, Senapati A. Clinical assessment to determine the risk of bowel cancer using Symptoms, Age, Mass and Iron deficiency anaemia (SAMI). British Journal of Surgery. 2017;104(10):1393-1404. doi:10.1002/bjs.10573
  6. Moreno CC, Mittal PK, Sullivan PS, et al. Colorectal Cancer Initial Diagnosis: Screening Colonoscopy, Diagnostic Colonoscopy, or Emergent Surgery, and Tumor Stage and Size at Initial Presentation. Clinical Colorectal Cancer. 2016;15(1):67-73. doi:10.1016/j.clcc.2015.07.004
  7. Goodman D, Irvin TT. Delay in the diagnosis and prognosis of carcinoma of the right colon. BJS (British Journal of Surgery). 1993;80(10):1327-1329. doi:10.1002/bjs.1800801037
  8. Amri R, Bordeianou LG, Sylla P, Berger DL. Impact of Screening Colonoscopy on Outcomes in Colon Cancer Surgery. JAMA Surgery. 2013;148(8):747-754. doi:10.1001/jamasurg.2013.8
  9. Nishihara R, Wu K, Lochhead P, et al. Long-Term Colorectal-Cancer Incidence and Mortality after Lower Endoscopy. New England Journal of Medicine. 2013;369(12):1095-1105. doi:10.1056/NEJMoa1301969
  10. Carraro PG, Segala M, Cesana BM, Tiberio G. Obstructing colonic cancer: failure and survival patterns over a ten-year follow-up after one-stage curative surgery. Dis Colon Rectum. 2001;44(2):243-250. doi:10.1007/BF02234300
  11. Robertson EG, Baxter G. Tumour seeding following percutaneous needle biopsy: The real story! Clinical Radiology. 2011;66(11):1007-1014. doi:10.1016/j.crad.2011.05.012
  12. Chen I, Lorentzen T, Linnemann D, et al. Seeding after ultrasound-guided percutaneous biopsy of liver metastases in patients with colorectal or breast cancer. Acta Oncologica. 2016;55(5):638-643. doi:10.3109/0284186X.2015.1093657
  13. Schaffler-Schaden D, Birsak T, Zintl R, Lorber B, Schaffler G. Risk of needle tract seeding after coaxial ultrasound-guided percutaneous biopsy for primary and metastatic tumors of the liver: report of a single institution. Abdom Radiol. 2020;45(10):3301-3306. doi:10.1007/s00261-019-02120-1
  14. Wiering B, Krabbe PFM, Jager GJ, Oyen WJG, Ruers TJM. The impact of fluor-18-deoxyglucose-positron emission tomography in the management of colorectal liver metastases. Cancer. 2005;104(12):2658-2670. doi:10.1002/cncr.21569
  15. Ruers TJM, Wiering B, Sijp JRM van der, et al. Improved Selection of Patients for Hepatic Surgery of Colorectal Liver Metastases with 18F-FDG PET: A Randomized Study. Journal of Nuclear Medicine. 2009;50(7):1036-1041. doi:10.2967/jnumed.109.063040
  16. Moulton CA, Gu CS, Law CH, et al. Effect of PET Before Liver Resection on Surgical Management for Colorectal Adenocarcinoma Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014;311(18):1863-1869. doi:10.1001/jama.2014.3740
  17. Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: A systematic review and meta‐analysis – Floriani – 2010 – Journal of Magnetic Resonance Imaging – Wiley Online Library. Accessed June 7, 2022. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmri.22010
  18. Kulemann V, Schima W, Tamandl D, et al. Preoperative detection of colorectal liver metastases in fatty liver: MDCT or MRI? European Journal of Radiology. 2011;79(2):e1-e6. doi:10.1016/j.ejrad.2010.03.004
  19. Scharitzer M, Ba-Ssalamah A, Ringl H, et al. Preoperative evaluation of colorectal liver metastases: comparison between gadoxetic acid-enhanced 3.0-T MRI and contrast-enhanced MDCT with histopathological correlation. Eur Radiol. 2013;23(8):2187-2196. doi:10.1007/s00330-013-2824-z
  20. Nordlinger B, Vauthey JN, Poston G, Benoist S, Rougier P, Van Cutsem E. The Timing of Chemotherapy and Surgery for the Treatment of Colorectal Liver Metastases. Clinical Colorectal Cancer. 2010;9(4):212-218. doi:10.3816/CCC.2010.n.031
  21. Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue Surgery for Unresectable Colorectal Liver Metastases Downstaged by Chemotherapy. Ann Surg. 2004;240(4):644-658. doi:10.1097/01.sla.0000141198.92114.f6
  22. Reddy SK, Zorzi D, Lum YW, et al. Timing of Multimodality Therapy for Resectable Synchronous Colorectal Liver Metastases: A Retrospective Multi-Institutional Analysis. Ann Surg Oncol. 2009;16(7):1809-1819. doi:10.1245/s10434-008-0181-y
  23. Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, DeMatteo R, Blumgart L, Fong Y. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in patients undergoing resection of synchronous colorectal liver metastases. J Gastrointest Surg. 2003;7(1):109-117. doi:10.1016/S1091-255X(02)00121-X
  24. Bismuth H, Adam R, Lévi F, et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg. 1996;224(4):509-522.
  25. Tanaka K, Adam R, Shimada H, Azoulay D, Lévi F, Bismuth H. Role of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of multiple colorectal metastases to the liver. British Journal of Surgery. 2003;90(8):963-969. doi:10.1002/bjs.4160
  26. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, Raab HR, Köhne CH. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Annals of Oncology. 2005;16(8):1311-1319. doi:10.1093/annonc/mdi246
  27. Mentha G, Majno PE, Andres A, Rubbia-Brandt L, Morel P, Roth AD. Neoadjuvant chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the colorectal primary. British Journal of Surgery. 2006;93(7):872-878. doi:10.1002/bjs.5346
  28. Hackl C, Neumann P, Gerken M, Loss M, Klinkhammer-Schalke M, Schlitt HJ. Treatment of colorectal liver metastases in Germany: a ten-year population-based analysis of 5772 cases of primary colorectal adenocarcinoma. BMC Cancer. 2014;14(1):810. doi:10.1186/1471-2407-14-810
  29. Mohammad WM, Balaa FK. Surgical Management of Colorectal Liver Metastases. Clin Colon Rectal Surg. 2009;22(4):225-232. doi:10.1055/s-0029-1242462
  30. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2010;11(1):38-47. doi:10.1016/S1470-2045(09)70330-4
  31. Chua TC, Saxena A, Liauw W, Kokandi A, Morris DL. Systematic Review of Randomized and Nonrandomized Trials of the Clinical Response and Outcomes of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy for Resectable Colorectal Liver Metastases. Ann Surg Oncol. 2010;17(2):492-501. doi:10.1245/s10434-009-0781-1
  32. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. The Lancet Oncology. 2015;16(13):1306-1315. doi:10.1016/S1470-2045(15)00122-9
  33. Bartels HC, Rogers AC, McSharry V, et al. A meta-analysis of morbidity and mortality in primary cytoreductive surgery compared to neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian malignancy. Gynecologic Oncology. 2019;154(3):622-630. doi:10.1016/j.ygyno.2019.07.011
  34. Hou JY, Kelly MG, Yu H, et al. Neoadjuvant chemotherapy lessens surgical morbidity in advanced ovarian cancer and leads to improved survival in stage IV disease. Gynecologic Oncology. 2007;105(1):211-217. doi:10.1016/j.ygyno.2006.11.025
  35. Kumagai K, Rouvelas I, Tsai JA, et al. Meta-analysis of postoperative morbidity and perioperative mortality in patients receiving neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal and gastro-oesophageal junctional cancers. British Journal of Surgery. 2014;101(4):321-338. doi:10.1002/bjs.9418
  36. Khan K, Wale A, Brown G, Chau I. Colorectal cancer with liver metastases: Neoadjuvant chemotherapy, surgical resection first or palliation alone? World J Gastroenterol. 2014;20(35):12391-12406. doi:10.3748/wjg.v20.i35.12391
  37. Auer RC, White RR, Kemeny NE, et al. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer. 2010;116(6):1502-1509. doi:10.1002/cncr.24912
  38. Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete Response of Colorectal Liver Metastases After Chemotherapy: Does It Mean Cure? JCO. 2006;24(24):3939-3945. doi:10.1200/JCO.2006.05.8727
  39. van Vledder MG, de Jong MC, Pawlik TM, Schulick RD, Diaz LA, Choti MA. Disappearing Colorectal Liver Metastases after Chemotherapy: Should we be Concerned? J Gastrointest Surg. 2010;14(11):1691-1700. doi:10.1007/s11605-010-1348-y
  40. Passot G, Odisio BC, Zorzi D, et al. Eradication of Missing Liver Metastases After Fiducial Placement. J Gastrointest Surg. 2016;20(6):1173-1178. doi:10.1007/s11605-016-3079-1
  41. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical Score for Predicting Recurrence After Hepatic Resection for Metastatic Colorectal Cancer. Ann Surg. 1999;230(3):309.
  42. Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC, et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Française de Chirurgie. Cancer. 1996;77(7):1254-1262.
  43. Nagashima I, Takada T, Adachi M, Nagawa H, Muto T, Okinaga K. Proposal of criteria to select candidates with colorectal liver metastases for hepatic resection: Comparison of our scoring system to the positive number of risk factors. World J Gastroenterol. 2006;12(39):6305-6309. doi:10.3748/wjg.v12.i39.6305
  44. Konopke R, Kersting S, Distler M, et al. Prognostic factors and evaluation of a clinical score for predicting survival after resection of colorectal liver metastases. Liver International. 2009;29(1):89-102. doi:10.1111/j.1478-3231.2008.01845.x
  45. Yamashita S, Brudvik KW, Kopetz SE, et al. Embryonic Origin of Primary Colon Cancer Predicts Pathologic Response and Survival in Patients Undergoing Resection for Colon Cancer Liver Metastases. Ann Surg. 2018;267(3):514-520. doi:10.1097/SLA.0000000000002087
  46. Abdalla EK, Hicks ME, Vauthey JN. Portal vein embolization: rationale, technique and future prospects. British Journal of Surgery. 2001;88(2):165-175. doi:10.1046/j.1365-2168.2001.01658.x
  47. Shindoh J, Tzeng CWD, Aloia TA, et al. Portal vein embolization improves rate of resection of extensive colorectal liver metastases without worsening survival outcomes. Br J Surg. 2013;100(13):1777-1783. doi:10.1002/bjs.9317
  48. Farges O, Belghiti J, Kianmanesh R, et al. Portal Vein Embolization Before Right Hepatectomy. Ann Surg. 2003;237(2):208-217. doi:10.1097/01.SLA.0000048447.16651.7B
  49. Loree JM, Kopetz S. Why a One Size Fits All Approach to RAS Might Not Fit Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(4):545-547. doi:10.6004/jnccn.2017.0052
  50. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2013;14(12):1208-1215. doi:10.1016/S1470-2045(13)70447-9
  51. Boudjema K, Locher C, Sabbagh C, et al. Simultaneous Versus Delayed Resection for Initially Resectable Synchronous Colorectal Cancer Liver Metastases: A Prospective, Open-label, Randomized, Controlled Trial. Annals of Surgery. 2021;273(1):49-56. doi:10.1097/SLA.0000000000003848
  52. Sarpel U, Bonavia AS, Grucela A, Roayaie S, Schwartz ME, Labow DM. Does Anatomic Versus Nonanatomic Resection Affect Recurrence and Survival in Patients Undergoing Surgery for Colorectal Liver Metastasis? Ann Surg Oncol. 2009;16(2):379-384. doi:10.1245/s10434-008-0218-2
  53. Deng G, Li H, Jia GQ, et al. Parenchymal-sparing versus extended hepatectomy for colorectal liver metastases: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2019;8(14):6165-6175. doi:10.1002/cam4.2515
  54. Moris D, Ronnekleiv-Kelly S, Rahnemai-Azar AA, et al. Parenchymal-Sparing Versus Anatomic Liver Resection for Colorectal Liver Metastases: a Systematic Review. J Gastrointest Surg. 2017;21(6):1076-1085. doi:10.1007/s11605-017-3397-y
  55. Evrard S, Poston G, Kissmeyer-Nielsen P, et al. Combined Ablation and Resection (CARe) as an Effective Parenchymal Sparing Treatment for Extensive Colorectal Liver Metastases. PLoS One. 2014;9(12):e114404. doi:10.1371/journal.pone.0114404
  56. Abbott DE, Sohn VY, Hanseman D, Curley SA. Cost-effectiveness of simultaneous resection and RFA versus 2-stage hepatectomy for bilobar colorectal liver metastases. Journal of Surgical Oncology. 2014;109(6):516-520. doi:10.1002/jso.23539
  57. Shady W, Petre E, Do K, et al. Percutaneous Microwave versus Radiofrequency Ablation of Colon Cancer Liver Metastases: Ablation with clear margins (A0) provides the best local tumor control. J Vasc Interv Radiol. 2018;29(2):268-275.e1. doi:10.1016/j.jvir.2017.08.021
  58. Correa-Gallego C, Fong Y, Gonen M, et al. A Retrospective Comparison of Microwave Ablation vs. Radiofrequency Ablation for Colorectal Cancer Hepatic Metastases. Ann Surg Oncol. 2014;21(13):4278-4283. doi:10.1245/s10434-014-3817-0
  59. Meijerink MR, Puijk RS, van Tilborg AAJM, et al. Radiofrequency and Microwave Ablation Compared to Systemic Chemotherapy and to Partial Hepatectomy in the Treatment of Colorectal Liver Metastases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiovasc Intervent Radiol. 2018;41(8):1189-1204. doi:10.1007/s00270-018-1959-3
  60. Van Tilborg AAJM, Meijerink MR, Sietses C, et al. Long-term results of radiofrequency ablation for unresectable colorectal liver metastases: a potentially curative intervention. Br J Radiol. 2011;84(1002):556-565. doi:10.1259/bjr/78268814
  61. Martin RCG, Scoggins CR, McMasters KM. Safety and efficacy of microwave ablation of hepatic tumors: a prospective review of a 5-year experience. Ann Surg Oncol. 2010;17(1):171-178. doi:10.1245/s10434-009-0686-z
  62. Liang P, Wang Y, Yu X, Dong B. Malignant liver tumors: treatment with percutaneous microwave ablation–complications among cohort of 1136 patients. Radiology. 2009;251(3):933-940. doi:10.1148/radiol.2513081740
  63. Song P, Sheng L, Sun Y, An Y, Guo Y, Zhang Y. The clinical utility and outcomes of microwave ablation for colorectal cancer liver metastases. Oncotarget. 2017;8(31):51792-51799. doi:10.18632/oncotarget.15244
  64. Yaghmai V, Besa C, Kim E, Gatlin JL, Siddiqui NA, Taouli B. Imaging assessment of hepatocellular carcinoma response to locoregional and systemic therapy. AJR Am J Roentgenol. 2013;201(1):80-96. doi:10.2214/AJR.13.10706
  65. ENG OS, TSANG AT, MOORE D, et al. Outcomes of Microwave Ablation for Colorectal Cancer Liver Metastases: A Single Center Experience. J Surg Oncol. 2015;111(4):410-413. doi:10.1002/jso.23849
  66. Wang J, Liang P, Yu J, et al. Clinical outcome of ultrasound-guided percutaneous microwave ablation on colorectal liver metastases. Oncol Lett. 2014;8(1):323-326. doi:10.3892/ol.2014.2106
  67. Andreou A, Aloia TA, Brouquet A, et al. Margin Status Remains an Important Determinant of Survival after Surgical Resection of Colorectal Liver Metastases in the Era of Modern Chemotherapy. Ann Surg. 2013;257(6):1079-1088. doi:10.1097/SLA.0b013e318283a4d1
  68. Qadan M, D’Angelica MI. Positive Resection Margin and Outcome After Resection of Colorectal Cancer Liver Metastases. J Gastrointest Surg. 2017;21(1):196-198. doi:10.1007/s11605-016-3253-5
  69. Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D, et al. Effect of Surgical Margin Status on Survival and Site of Recurrence After Hepatic Resection for Colorectal Metastases. Ann Surg. 2005;241(5):715-724. doi:10.1097/01.sla.0000160703.75808.7d
  70. Margonis GA, Sergentanis TN, Ntanasis-Stathopoulos I, et al. Impact of Surgical Margin Width on Recurrence and Overall Survival Following R0 Hepatic Resection of Colorectal Metastases: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of Surgery. 2018;267(6):1047-1055. doi:10.1097/SLA.0000000000002552
  71. Wang J, Margonis GA, Amini N, et al. The Prognostic Value of Varying Definitions of Positive Resection Margin in Patients with Colorectal Cancer Liver Metastases. J Gastrointest Surg. 2018;22(8):1350-1357. doi:10.1007/s11605-018-3748-3
  72. Sadot E, Koerkamp BG, Leal JN, et al. Resection Margin and Survival in 2368 Patients Undergoing Hepatic Resection for Metastatic Colorectal Cancer: Surgical Technique or Biologic Surrogate? Ann Surg. 2015;262(3):476-485. doi:10.1097/SLA.0000000000001427
  73. Wray CJ, Lowy AM, Matthews JB, et al. Intraoperative margin re-resection for colorectal liver metastases. J Surg Educ. 2007;64(3):150-157. doi:10.1016/j.jsurg.2007.03.001
  74. Margonis GA, Spolverato G, Kim Y, Ejaz A, Pawlik TM. Intraoperative Surgical Margin Re-resection for Colorectal Liver Metastasis: Is It Worth the Effort? J Gastrointest Surg. 2015;19(4):699-707. doi:10.1007/s11605-014-2710-2
  75. Wong SL, Mangu PB, Choti MA, et al. American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010;28(3):493-508. doi:10.1200/JCO.2009.23.4450
  76. Zimmitti G, Vauthey JN, Shindoh J, et al. Systematic use of an intraoperative air leak test at the time of major liver resection reduces the rate of postoperative biliary complications. J Am Coll Surg. 2013;217(6):10.1016/j.jamcollsurg.2013.07.392. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2013.07.392
  77. Burt BM, Brown K, Jarnagin W, DeMatteo R, Blumgart LH, Fong Y. An audit of results of a no-drainage practice policy after hepatectomy. The American Journal of Surgery. 2002;184(5):441-445. doi:10.1016/S0002-9610(02)00998-4
  78. Fong Y, Brennan MF, Brown K, Heffeman N, Blumgart LH. Drainage is unnecessary after elective liver resection. The American Journal of Surgery. 1996;171(1):158-162. doi:10.1016/S0002-9610(99)80092-0
  79. Squires MHI, Lad NL, Fisher SB, et al. Value of Primary Operative Drain Placement after Major Hepatectomy: A Multi-Institutional Analysis of 1,041 Patients. Journal of the American College of Surgeons. 2015;220(4):396-402. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2014.12.029
  80. Salem RR, Tray K. Hepatic Resection-Related Hypophosphatemia Is of Renal Origin as Manifested by Isolated Hyperphosphaturia. Ann Surg. 2005;241(2):343-348. doi:10.1097/01.sla.0000152093.43468.c0
  81. Nafidi O, Lapointe RW, Lepage R, Kumar R, D’Amour P. Mechanisms of Renal Phosphate Loss in Liver Resection-Associated Hypophosphatemia. Ann Surg. 2009;249(5):824-827. doi:10.1097/SLA.0b013e3181a3e562
  82. Lee HW, Suh KS, Kim J, et al. Hypophosphatemia after live donor right hepatectomy. Surgery. 2008;144(3):448-453. doi:10.1016/j.surg.2008.04.016
  83. Nomura K, Tatsumi S, Miyagawa A, et al. Hepatectomy-Related Hypophosphatemia: A Novel Phosphaturic Factor in the Liver-Kidney Axis. JASN. 2014;25(4):761-772. doi:10.1681/ASN.2013060569
  84. Giovannini I, Chiarla C, Nuzzo G. Pathophysiologic and Clinical Correlates of Hypophosphatemia and the Relationship with Sepsis and Outcome in Postoperative Patients After Hepatectomy. Shock. 2002;18(2):111-115.
  85. Fahy BN, Fischer CP. Synchronous resection of colorectal primary and hepatic metastasis. J Gastrointest Oncol. 2012;3(1):48-58. doi:10.3978/j.issn.2078-6891.2012.004
  86. Ferrarotto R, Pathak P, Maru D, et al. Durable Complete Responses in Metastatic Colorectal Cancer Treated with Chemotherapy Alone. Clinical Colorectal Cancer. 2011;10(3):178-182. doi:10.1016/j.clcc.2011.03.023
  87. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al. Recurrence and Outcomes Following Hepatic Resection, Radiofrequency Ablation, and Combined Resection/Ablation for Colorectal Liver Metastases. Ann Surg. 2004;239(6):818-827. doi:10.1097/01.sla.0000128305.90650.71
  88. Fernandez FG, Ritter J, Goodwin JW, Linehan DC, Hawkins WG, Strasberg SM. Effect of Steatohepatitis Associated with Irinotecan or Oxaliplatin Pretreatment on Resectability of Hepatic Colorectal Metastases. Journal of the American College of Surgeons. 2005;200(6):845-853. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2005.01.024
  89. Amikura K, Akagi K, Ogura T, Takahashi A, Sakamoto H. The RAS mutation status predicts survival in patients undergoing hepatic resection for colorectal liver metastases: The results from a genetic analysis of all-RAS. Journal of Surgical Oncology. 2018;117(4):745-755. doi:10.1002/jso.24910
  90. Frankel TL, Vakiani E, Nathan H, et al. Mutation Location on the RAS Oncogene Affects Pathologic Features and Survival After Resection of Colorectal Liver Metastases. Cancer. 2017;123(4):568-575. doi:10.1002/cncr.30351
  91. Passot G, Kim BJ, Glehen O, et al. Impact of RAS Mutations in Metastatic Colorectal Cancer After Potentially Curative Resection: Does Site of Metastases Matter? Ann Surg Oncol. 2018;25(1):179-187. doi:10.1245/s10434-017-6141-7
  92. Russo A. Can KRAS and BRAF mutations limit the benefit of liver resection in metastatic colorectal cancer patients? A systematic review and meta-analysis. Accessed June 20, 2022. https://core.ac.uk/reader/80165972?utm_source=linkout
  93. Schirripa M, Bergamo F, Cremolini C, et al. BRAF and RAS mutations as prognostic factors in metastatic colorectal cancer patients undergoing liver resection. Br J Cancer. 2015;112(12):1921-1928. doi:10.1038/bjc.2015.142
  94. Umeda Y, Nagasaka T, Mori Y, et al. Poor prognosis of KRAS or BRAF mutant colorectal liver metastasis without microsatellite instability. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences. 2013;20(2):223-233. doi:10.1007/s00534-012-0531-9
  95. Margonis GA, Buettner S, Andreatos N, et al. Association of BRAF Mutations With Survival and Recurrence in Surgically Treated Patients With Metastatic Colorectal Liver Cancer. JAMA Surg. 2018;153(7):e180996. doi:10.1001/jamasurg.2018.0996
  96. Gagnière J, Dupré A, Gholami SS, et al. Is Hepatectomy Justified for BRAF Mutant Colorectal Liver Metastases?: A Multi-institutional Analysis of 1497 Patients. Annals of Surgery. 2020;271(1):147-154. doi:10.1097/SLA.0000000000002968
  97. de Jong MC, Pulitano C, Ribero D, et al. Rates and Patterns of Recurrence Following Curative Intent Surgery for Colorectal Liver Metastasis: An International Multi-Institutional Analysis of 1669 Patients. Annals of Surgery. 2009;250(3):440-448. doi:10.1097/SLA.0b013e3181b4539b
  98. Butte JM, Gönen M, Allen PJ, et al. Recurrence After Partial Hepatectomy for Metastatic Colorectal Cancer: Potentially Curative Role of Salvage Repeat Resection. Ann Surg Oncol. 2015;22(8):2761-2771. doi:10.1245/s10434-015-4370-1
  99. Wicherts DA, de Haas RJ, Salloum C, et al. Repeat hepatectomy for recurrent colorectal metastases. British Journal of Surgery. 2013;100(6):808-818. doi:10.1002/bjs.9088
  100. Adair RA, Young AL, Cockbain AJ, et al. Repeat hepatic resection for colorectal liver metastases. British Journal of Surgery. 2012;99(9):1278-1283. doi:10.1002/bjs.8845
  101. Jones NB, McNally ME, Malhotra L, et al. Repeat Hepatectomy for Metastatic Colorectal Cancer Is Safe but Marginally Effective. Ann Surg Oncol. 2012;19(7):2224-2229. doi:10.1245/s10434-011-2179-0
  102. Neal CP, Nana GR, Jones M, et al. Repeat hepatectomy is independently associated with favorable long‐term outcome in patients with colorectal liver metastases. Cancer Med. 2017;6(2):331-338. doi:10.1002/cam4.872
  103. Andreou A, Brouquet A, Abdalla EK, Aloia TA, Curley SA, Vauthey JN. Repeat hepatectomy for recurrent colorectal liver metastases is associated with a high survival rate. HPB (Oxford). 2011;13(11):774-782. doi:10.1111/j.1477-2574.2011.00370.x
  104. Gomez D, Sangha VK, Morris-Stiff G, et al. Outcomes of intensive surveillance after resection of hepatic colorectal metastases. British Journal of Surgery. 2010;97(10):1552-1560. doi:10.1002/bjs.7136
  105. Ishiguro S, Akasu T, Fujimoto Y, et al. Second Hepatectomy for Recurrent Colorectal Liver Metastasis: Analysis of Preoperative Prognostic Factors. Ann Surg Oncol. 2006;13(12):1579-1587. doi:10.1245/s10434-006-9067-z
  106. de Haas RJ, Wicherts DA, Flores E, Azoulay D, Castaing D, Adam R. R1 Resection by Necessity for Colorectal Liver Metastases: Is It Still a Contraindication to Surgery? Annals of Surgery. 2008;248(4):626-637. doi:10.1097/SLA.0b013e31818a07f1
  107. Garden OJ, Rees M, Poston GJ, et al. Guidelines for resection of colorectal cancer liver metastases. Gut. 2006;55(Suppl 3):iii1-iii8. doi:10.1136/gut.2006.098053
  108. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, et al. Patients With Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases: Is There a Possibility of Cure? JCO. 2009;27(11):1829-1835. doi:10.1200/JCO.2008.19.9273
  109. Masi G, Loupakis F, Pollina L, et al. Long-Term Outcome of Initially Unresectable Metastatic Colorectal Cancer Patients Treated with 5-Fluorouracil/Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Followed by Radical Surgery of Metastases. Annals of Surgery. 2009;249(3):420-425. doi:10.1097/SLA.0b013e31819a0486
  110. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest. JCO. 2007;25(13):1670-1676. doi:10.1200/JCO.2006.09.0928
  111. Barone C, Nuzzo G, Cassano A, et al. Final analysis of colorectal cancer patients treated with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid neoadjuvant chemotherapy for unresectable liver metastases. Br J Cancer. 2007;97(8):1035-1039. doi:10.1038/sj.bjc.6603988
  112. Scorsetti M, Comito T, Tozzi A, et al. Final results of a phase II trial for stereotactic body radiation therapy for patients with inoperable liver metastases from colorectal cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2015;141(3):543-553. doi:10.1007/s00432-014-1833-x
  113. Scorsetti M, Comito T, Clerici E, et al. Phase II trial on SBRT for unresectable liver metastases: long-term outcome and prognostic factors of survival after 5 years of follow-up. Radiat Oncol. 2018;13:234. doi:10.1186/s13014-018-1185-9
  114. Petrelli F, Comito T, Barni S, Pancera G, Scorsetti M, Ghidini A. Stereotactic body radiotherapy for colorectal cancer liver metastases: A systematic review. Radiotherapy and Oncology. 2018;129(3):427-434. doi:10.1016/j.radonc.2018.06.035
  115. Hong TS, Wo JY, Borger DR, et al. Phase II Study of Proton-Based Stereotactic Body Radiation Therapy for Liver Metastases: Importance of Tumor Genotype. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2017;109(9):djx031. doi:10.1093/jnci/djx031
  116. van der Pool AEM, Méndez Romero A, Wunderink W, et al. Stereotactic body radiation therapy for colorectal liver metastases. British Journal of Surgery. 2010;97(3):377-382. doi:10.1002/bjs.6895
  117. Keall PJ, Barton M, Crozier S. The Australian Magnetic Resonance Imaging–Linac Program. Seminars in Radiation Oncology. 2014;24(3):203-206. doi:10.1016/j.semradonc.2014.02.015
  118. Lagendijk JJW, Raaymakers BW, Raaijmakers AJE, et al. MRI/linac integration. Radiotherapy and Oncology. 2008;86(1):25-29. doi:10.1016/j.radonc.2007.10.034
  119. Allen PJ, Nissan A, Picon AI, et al. Technical Complications and Durability of Hepatic Artery Infusion Pumps for Unresectable Colorectal Liver Metastases: An Institutional Experience of 544 Consecutive Cases. Journal of the American College of Surgeons. 2005;201(1):57-65. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2005.03.019
  120. Brajcich BC, Bentrem DJ, Yang AD, et al. Short-Term Risk of Performing Concurrent Procedures with Hepatic Artery Infusion Pump Placement. Ann Surg Oncol. 2020;27(13):5098-5106. doi:10.1245/s10434-020-08938-0
  121. Buisman FE, Galjart B, van der Stok EP, et al. The impact of hepatic arterial infusion pump chemotherapy on hepatic recurrences and survival in patients with resected colorectal liver metastases. HPB (Oxford). 2020;22(9):1271-1279. doi:10.1016/j.hpb.2019.11.013
  122. Gholami S, Kemeny NE, Boucher TM, et al. Adjuvant Hepatic Artery Infusion Chemotherapy is Associated with Improved Survival Regardless of KRAS Mutation Status in Patients with Resected Colorectal Liver Metastases: A Retrospective Analysis of 674 Patients. Ann Surg. 2020;272(2):352-356. doi:10.1097/SLA.0000000000003248
  123. Groot Koerkamp B, Sadot E, Kemeny NE, et al. Perioperative Hepatic Arterial Infusion Pump Chemotherapy Is Associated With Longer Survival After Resection of Colorectal Liver Metastases: A Propensity Score Analysis. J Clin Oncol. 2017;35(17):1938-1944. doi:10.1200/JCO.2016.71.8346
  124. Albert M, Kiefer MV, Sun W, et al. Chemoembolization of colorectal liver metastases with cisplatin, doxorubicin, mitomycin C, ethiodol, and polyvinyl alcohol. Cancer. 2011;117(2):343-352. doi:10.1002/cncr.25387
  125. Martin RC, Robbins K, Tomalty D, et al. Transarterial chemoembolisation (TACE) using irinotecan-loaded beads for the treatment of unresectable metastases to the liver in patients with colorectal cancer: an interim report. World J Surg Oncol. 2009;7:80. doi:10.1186/1477-7819-7-80
  126. Ren Y, Chen L, Huang S, et al. Transarterial chemoembolization of unresectable systemic chemotherapy refractory liver metastases: a retrospective single-center analysis. Abdom Radiol. 2020;45(9):2862-2870. doi:10.1007/s00261-020-02584-6
  127. Gruber-Rouh T, Naguib NNN, Eichler K, et al. Transarterial chemoembolization of unresectable systemic chemotherapy-refractory liver metastases from colorectal cancer: Long-term results over a 10-year period. International Journal of Cancer. 2014;134(5):1225-1231. doi:10.1002/ijc.28443
  128. Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M, et al. Intra-arterial infusion of irinotecan-loaded drug-eluting beads (DEBIRI) versus intravenous therapy (FOLFIRI) for hepatic metastases from colorectal cancer: final results of a phase III study. Anticancer Res. 2012;32(4):1387-1395.
  129. Kennedy A, Nag S, Salem R, et al. Recommendations for radioembolization of hepatic malignancies using yttrium-90 microsphere brachytherapy: a consensus panel report from the radioembolization brachytherapy oncology consortium. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68(1):13-23. doi:10.1016/j.ijrobp.2006.11.060
  130. Hickey R, Lewandowski R, Salem R. Yttrium-90 Radioembolization is a Viable Treatment Option for Unresectable, Chemorefractory Colorectal Cancer Liver Metastases: Further Evidence in Support of a New Treatment Paradigm. Ann Surg Oncol. 2015;22(3):706-707. doi:10.1245/s10434-014-4165-9
  131. Benson AB, Geschwind JF, Mulcahy MF, et al. Radioembolisation for liver metastases: Results from a prospective 151 patient multi-institutional phase II study. European Journal of Cancer. 2013;49(15):3122-3130. doi:10.1016/j.ejca.2013.05.012
  132. Bester L, Meteling B, Pocock N, et al. Radioembolization versus Standard Care of Hepatic Metastases: Comparative Retrospective Cohort Study of Survival Outcomes and Adverse Events in Salvage Patients. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2012;23(1):96-105. doi:10.1016/j.jvir.2011.09.028
  133. Cosimelli M, Golfieri R, Cagol PP, et al. Multi-centre phase II clinical trial of yttrium-90 resin microspheres alone in unresectable, chemotherapy refractory colorectal liver metastases. Br J Cancer. 2010;103(3):324-331. doi:10.1038/sj.bjc.6605770
  134. Kennedy AS, Coldwell D, Nutting C, et al. Resin 90Y-microsphere brachytherapy for unresectable colorectal liver metastases: Modern USA experience. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2006;65(2):412-425. doi:10.1016/j.ijrobp.2005.12.051
  135. Saxena A, Bester L, Shan L, et al. A systematic review on the safety and efficacy of yttrium-90 radioembolization for unresectable, chemorefractory colorectal cancer liver metastases. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(4):537-547. doi:10.1007/s00432-013-1564-4
  136. El-Shami K, Oeffinger KC, Erb NL, et al. American Cancer Society Colorectal Cancer Survivorship Care Guidelines. CA Cancer J Clin. 2015;65(6):428-455. doi:10.3322/caac.21286
  137. Hardiman KM, Felder SI, Friedman G, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines for the Surveillance and Survivorship Care of Patients After Curative Treatment of Colon and Rectal Cancer. Diseases of the Colon & Rectum. 2021;64(5):517-533. doi:10.1097/DCR.0000000000001984
  138. Dasari A, Morris VK, Allegra CJ, et al. ctDNA applications and integration in colorectal cancer: an NCI Colon and Rectal–Anal Task Forces whitepaper. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(12):757-770. doi:10.1038/s41571-020-0392-0
  139. Tie J, Kinde I, Wang Y, et al. Circulating tumor DNA as an early marker of therapeutic response in patients with metastatic colorectal cancer. Annals of Oncology. 2015;26(8):1715-1722. doi:10.1093/annonc/mdv177
  140. Reinert T, Henriksen TV, Christensen E, et al. Analysis of Plasma Cell-Free DNA by Ultradeep Sequencing in Patients With Stages I to III Colorectal Cancer. JAMA Oncology. 2019;5(8):1124-1131. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0528
  141. Vidal J, Muinelo L, Dalmases A, et al. Plasma ctDNA RAS mutation analysis for the diagnosis and treatment monitoring of metastatic colorectal cancer patients. Annals of Oncology. 2017;28(6):1325-1332. doi:10.1093/annonc/mdx125