GMKA
Підтримати

Меланома: фактори ризику, діагностика та лікування

Онкологія
Читати англійською

Вступ

Злоякісна меланома (ЗМ) розвивається з клітин меланоцитів, що здатні виробляти пігмент меланін. Меланоцити розташовані в шкірі, слизовій оболонці, центральній нервовій системі та увеальному тракті ока. Найбільш часто діагностованим злоякісним новоутворенням у всьому світі є рак шкіри. За оцінками, у 2020 році було зафіксовано понад 1,5 мільйона нових випадків [1].
Саме злоякісна меланома шкіри (ЗMш) є причиною приблизно 1 з 5 випадків даного раку, причому в 2020 році в усьому світі зафіксовано приблизно 325 000 випадків [1]. Протягом останніх 50 років спостерігається стійка тенденція зростання частоти ЗМш, особливо серед населення зі світлою шкірою європейського походження [2, 3].
Ризик розвитку меланоми значно вищий у людей старшого віку, однак, слід зазначити, що ЗМш є одним з найпоширеніших видів раку у молодих людей [4]. Впровадження інноваційних методів лікування, таких як імунотерапія та таргетна терапія, забезпечили значне покращення клінічних результатів лікування.

Фактори ризику

До добре відомих факторів ризику ЗМш належать ультрафіолетове (УФ) випромінювання, сонячні опіки, численні диспластичні невуси та меланома в анамнезі [5].
Спадкові генетичні мутації, що сприяють розвитку меланоми можливі, однак такі випадки зустрічаються досить рідко. Слід враховувати спадкові генетичні захворювання в осіб із множинною ЗМш в анамнезі або з ЗМш у кількох членів сім’ї та/або у пацієнтів, які страждають на такі спадкові захворювання, як синдром сімейної атипової множинної меланоми (FAMMM)[6].
Приблизно від 35 до 40% сімейних меланом були пов’язані з мутаціями в генах CDKN2A/p16 і CDK4 [7].

Скринінг

Скринінг меланоми включає огляд шкіри на наявність аномальних уражень або «родимок». Щорічне обстеження шкіри обов’язкове для пацієнтів, які мають декілька факторів ризику.

Діагностика

Для ідентифікації потенційно підозрілого пігментного утворення шкіри, що підлягає біопсії, використовується «правило ABCD», яке включає 4 основні характеристики:
  1. асиметрія
  2. контур
  3. колір
  4. діаметр
Однак, нещодавно термін «діаметр» був замінений на «динаміка», оскільки сьогодні більшість первинних меланом мають діаметр <5 мм [8].
Динаміка стосується динаміки чи зміни в кольорі, рості або розмірі пігментного утворення шкіри, оскільки це може допомогти ідентифікувати швидко прогресуючі амеланотичні меланоми.
Діагностика ЗМш повинна ґрунтуватися на ексцизійній біопсії. Важливо, щоб матеріал був оброблений відповідно до міжнародних рекомендацій і досвідченим патологом. Серед ЗМш виділяють чотири найпоширеніших типи: поверхнево-поширену, нодулярну, меланому зі злоякісного лентиго та акральну лентигінозну меланому [9].

Стадіювання

Для класифікації меланоми шкіри використовують систему визначення стадій Американського об’єднаного комітету з онкології (англ. AJCC) [10].
Ця система включає в себе такі категорії: глибина пухлини за Бреслоу (T), залученість регіонарних лімфатичних вузлів (N), віддалені метастази (M), а також наявність або відсутність виразкування та мітотичний індекс.
  • Стадію пухлини (Т) встановлюють патоморфологічно на основі біоптату.
  • Вузлова стадія (N) визначається клінічно, якщо є лімфатичні вузли, що пальпуються, за допомогою методів візуалізації або патологічно під час операції.
  • Стадію метастазування (М) зазвичай визначають за допомогою методів візуалізації.

Лікування локального та місцевопоширеного захворювання

Хірургічне лікування ЗМш передбачає широке локальне висічення первинної пухлини в межах 0,5 см для меланом in situ, 1 см для пухлин товщиною до 2 мм і 2 см для більших пухлин [11]. Біопсія сторожового лімфатичного вузла (SLNB) рекомендована для точнішого стадіювання пухлин розміром pT1b (за 8-им виданням класифікації AJCC), тобто пухлин товщиною >0,8 мм або товщиною <0,8 мм зі звиразкуванням [12].
БСЛВ передбачає введення синього барвника та/або радіоактивно міченого індикатора під час операції для виявлення перших (найближчих) дренуючих лімфатичних вузлів, які називаються сторожовими (сигнальними) лімфатичними вузлами (СЛВ).
Повна дисекція лімфатичних вузлів (ПДЛВ, англ.CLND)  у пацієнтів з позитивними сторожовими вузлами більше не рекомендована відповідно даних досліджень, які показали відсутність впливу на виживаність при ранній ПДЛВ порівняно зі спостереженням за позитивним СЛВ з періодичним ультразвуковим дослідженням [13, 14].
У разі виявлення ізольованих місцево-регіонарних метастазів у лімфатичні вузли, рекомендується терапевтична лімфатична дисекція після виключення віддалених метастазів за допомогою методів візуалізації з високою роздільною здатністю, таких як ПЕТ, КТ або МРТ.
Пацієнти з резектабельними сателітними або транзитними метастазами також можуть бути кандидатами на операцію. Хворим з неоперабельними сателітним або транзитним ураженнями показано використання місцевої терапії, яка включає в себе променеву терапію та/або новітні ін’єкційні препарати, наприклад, онколітичний вірус талімоген лагерпарепвек (talimogene laherparepvec або T-VEC) [15]. Однак проведення даного лікування варто обмежити центрами медичної допомоги, які мають досвід його застосування.
Для місцевого контролю пухлини також розглядається ад’ювантна променева терапія, але вона не рекомендована для рутинного використання, оскільки не впливає на безрецидивну (БРВ) та загальну виживаність при ЗМш [16].
Діагностика пухлини на наявність мутацій BRAFV600 у пацієнтів із ураженням лімфатичних вузлів та у пацієнтів із IV стадією захворювання зараз вважається обов’язковим. Залежно від можливостей та досвіду медичного закладу, вона може виконуватися за допомогою імуногістохімічних методів або секвенування нового покоління [17].
Ці результати використовуються для вирішення питання підбору системної терапії. Тестування на наявність інших генних мутацій, у тому числі в NRAS і c-kit, також часто проводяться, оскільки їх дедалі важливіше ідентифікувати для відбору пацієнтів для клінічних випробувань.
Стандартом лікування пацієнтів із ЗМш з мутацією BRAFV600 та позитивним СЛВ є ад’ювантна системна терапія інгібіторами PD-1 (рецептор програмованої клітинної загибелі-1) або таргетна терапія інгібіторами BRAF/MEK.
Інгібітор PD-1 ніволумаб продемонстрував значну перевагу безрецидивної виживаності при повністю видаленій меланомі на IIB/C та IV стадіях(7-ме видання AJCC) порівняно з ад’ювантною високою дозою іпілімумабу (відношення ризиків ВР(HR) = 0,66 для БРВ)[18]. Інгібітор PD-1 пембролізумаб порівнювали з плацебо у пацієнтів зі стадіями IIIA (СЛВ > 1 мм), B і C. Результат показав значно довшу БРВ, порівняно з плацебо з ВР рецидиву або смерті 0,57 [19].
У пацієнтів з меланомою з мутацією BRAFV600 комбінація таргетної терапії дабрафенібом і траметинібом при повністю видалених пухлинах на стадіях високого ризику IIIA (метастази LN > 1 мм), IIB або IIIC ЗМш (7-ме видання AJCC) асоціювалася зі значно вищим показником БРВ порівняно з плацебо з ВР 0,57 для рецидиву або смерті [20].

Лікування пізньої стадії/метастатичного захворювання

Пацієнтам з резектабельним метастатичним захворюванням слід розглянути можливість хірургічного видалення метастазів в поєднанні з ад’ювантною системною терапією з ніволумабом [18].
Для пацієнтів із немутантним диким типом BRAF та метастатичною або неоперабельною меланомою IV стадії можна розглянути можливість системної терапії комбінацією іпілімумабу та ніволумабу (бажано) або монотерапію ніволумабу чи пембролізумабу.
Пацієнтам з BRAFV600-мутованою меланомою можна запропонувати комбінацію інгібіторів BRAF/MEK або імунотерапію комбінацією іпілімумабу та ніволумабу, або ж монотерапію ніволумабом чи пембролізумабом. Проте два нещодавніх проспективних дослідження SECOMBIT (Ascierto та ін., представлені на ESMO 2021 abstr LBA40) і DREAMSeq (Atkins та ін., представлені на ASCO Plenary Series 2021 abstr 356154) показують перевагу використання комбінації препаратів імунотерапії – інгібіторів PD‑1 над таргетною терапією інгібіторами BRAF і MEK як першоі лінії лікування пацієнтів з нелікованою метастатичною меланомою з мутацією BRAFV600.
У пацієнтів із захворюваннями ЦНС перевага надається комбінованій імунотерапії іпілімумабом та ніволумабом [21, 22], враховуючи тривалість відповіді на терапію, подібну частоту екстракраніальної відповіді та відповіді з боку ЦНС. Таргетна терапія з інгібіторами BRAF/MEK також є варіантом для пацієнтів з пухлинами, що містять мутації BRAFV600, але тривалість відповіді в ЦНС є субоптимальною порівняно з екстракраніальними ділянками [23].
Для пацієнтів з метастазами в мозок на додаток до системної терапії, також слід розглянути первинну променеву терапію зі стереотаксичною радіохірургією або паліативну резекцію. Особливо це актуально для пацієнтів із симптоматичними метастазами в мозок.

Висновки та рекомендації

Системна терапія меланоми шкіри є галуззю медицини, що швидко розвивається. Існує багато нових варіантів лікування як на ранніх, так і на пізніхстадіях захворювання. Будь ласка, зверніться до рекомендацій Національної комплексної онкологічної мережі (NCCN), а також до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) та Європейського товариства медичної онкології (ESMO), щоб отримати найновіші рекомендації.

Література

  1. Arnold M, Singh D, Laversanne M, Vignat J, Vaccarella S, Meheus F, et al. Global Burden of Cutaneous Melanoma in 2020 and Projections to 2040. JAMA Dermatol. 2022;158(5):495-503.
  2. Erdmann F, Lortet-Tieulent J, Schuz J, Zeeb H, Greinert R, Breitbart EW, et al. International trends in the incidence of malignant melanoma 1953-2008–are recent generations at higher or lower risk? Int J Cancer. 2013;132(2):385-400.
  3. Arnold M, Holterhues C, Hollestein LM, Coebergh JW, Nijsten T, Pukkala E, et al. Trends in incidence and predictions of cutaneous melanoma across Europe up to 2015. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(9):1170-8.
  4. Fidler MM, Gupta S, Soerjomataram I, Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Bray F. Cancer incidence and mortality among young adults aged 20-39 years worldwide in 2012: a population-based study. Lancet Oncol. 2017;18(12):1579-89.
  5. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Zanetti R, Masini C, et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: III. Family history, actinic damage and phenotypic factors. Eur J Cancer. 2005;41(14):2040-59.
  6. Goldstein AM, Chan M, Harland M, Gillanders EM, Hayward NK, Avril MF, et al. High-risk melanoma susceptibility genes and pancreatic cancer, neural system tumors, and uveal melanoma across GenoMEL. Cancer Res. 2006;66(20):9818-28.
  7. Zuo L, Weger J, Yang Q, Goldstein AM, Tucker MA, Walker GJ, et al. Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nat Genet. 1996;12(1):97-9.
  8. Bono A, Tolomio E, Trincone S, Bartoli C, Tomatis S, Carbone A, et al. Micro-melanoma detection: a clinical study on 206 consecutive cases of pigmented skin lesions with a diameter < or = 3 mm. Br J Dermatol. 2006;155(3):570-3.
  9. Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian BC. The melanomas: a synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24(5):879-97.
  10. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, Sondak VK, Long GV, Ross MI, et al. Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):472-92.
  11. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet. 2005;365(9460):687-701.
  12. Han D, Zager JS, Shyr Y, Chen H, Berry LD, Iyengar S, et al. Clinicopathologic predictors of sentinel lymph node metastasis in thin melanoma. J Clin Oncol. 2013;31(35):4387-93.
  13. Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N, Berking C, et al. Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(6):757-67.
  14. Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, Andtbacka RH, Mozzillo N, Zager JS, et al. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med. 2017;376(23):2211-22.
  15. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2015;33(25):2780-8.
  16. Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers BM, et al. Adjuvant lymph-node field radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(9):1049-60.
  17. Michielin O, van Akkooi ACJ, Ascierto PA, Dummer R, Keilholz U, clinicalguidelines@esmo.org EGCEa. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-updagger. Ann Oncol. 2019;30(12):1884-901.
  18. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1824-35.
  19. Eggermont AMM, Robert C, Suciu S. Adjuvant Pembrolizumab in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018;379(6):593-5.
  20. Long GV, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandala M, Chiarion-Sileni V, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1813-23.
  21. Long GV, Atkinson V, Lo S, Sandhu S, Guminski AD, Brown MP, et al. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-81.
  22. Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, Hamid O, Hodi FS, Moschos SJ, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med. 2018;379(8):722-30.
  23. Davies MA, Saiag P, Robert C, Grob JJ, Flaherty KT, Arance A, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF(V600)-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):863-73.
Меланома: фактори ризику, діагностика та лікування Пухлини шкіри - GMKA - Global Medical Knowledge Alliance