GMKA
Підтримати

Консенсус щодо використання OncotypeDX тестування для пацієнтів з резектованим, HR-позитивним, HER2-негативним раком молочної залози на ранніх стадіях: оновлення критеріїв щодо тестування

Онкологія
Читати англійською
Вдячність Dario Trapani, MD, і Harold Burstein, MD, PhD за лідерство в консенсусних обговореннях та в написанні заяв.
Синопсис
Консенсус щодо тестування OncotypeDX в Інституті раку Dana-Farber
Клінічне питанняКонсенсусТестування
Чи можна застосовувати OncotypeDX для тестування пацієнтів віком 65 років і старше?Тест OncotypeDX застосовується для пацієнтів віком 65 років і старше з раннім, HR-позитивним і HER2-негативним раком молочної залози, але в кожному конкретному випадку вирішується питання доцільності його застосування. (Можуть застосовуватися обмеження Medicare).Ні
Чи варто застосовувати OncotypeDX для тестування пацієнтів із пухлинами pT1b G2-3 і pT1c G1?  Тестування OncotypeDX застосовується для пацієнтів із pT1c G1-3 pN0 HR-позитивним і HER2-негативним раком.

Тестування при пухлинах pT1b pN0 G2-3 розглядається у кожному  випадку окремо, або не розглядається взагалі.		Так


Ні
Чи варто проводити тестування OncotypeDX пацієнтам з більш ніж  трьома позитивними пахвовими лімфатичними вузлами?  Для пацієнтів із >3 позитивними пахвовими лімфатичними вузлами (тобто pT1-2, pN2) запит на OncotypeDX має бути персоналізованим, а не стандартним, з урахуванням конкретних потреб і уподобань пацієнта, необхідно прийняти спільне рішення щодо лікування шляхом ретельного обговорення застережень, характеру та обмежень наявних доказів.Ні
Нові інструменти, пов’язані з OncotypeDX. Рефлекторне використання (виконання тесту при первинній постановці діагнозу).

Чи варто застосовувати RSClin у клінічній практиці менеджменту раку молочної залози pN0?		Оцінка RSClin у клінічній практиці в поєднанні з оцінкою RS може надати рекомендації пацієнтам щодо ймовірних переваг лікування на основі клінічних і патологічних особливостей, допомагаючи спільно приймати рішення у конкретних випадках.  Ні
Чи варто відмовитися від тестування жінкам у період пременопаузи, особливо тим, у кого є 1-3 позитивні пахвові лімфатичні вузли?  Рефлекторне тестування( тестування при первинній постановці діагнозу) OncotypeDX показане жінкам у період пременопаузи з наявними 1-3 позитивними пахвовими вузлами, з метою надання інформації про прогноз та вибір хіміотерапії та/або OFS (супресія функції яєчників)Так
Чи впливає статегія хірургічного менеджменту пахвових лімфовузлів на модель тестування OncotypeDX при раку молочної залози pN1?    Тест OncotypeDX необхідно проводити як рефлекторне тестування для пацієнтів з раком молочної залози pN1a, незалежно від хірургічної стратегії менеджменту пахвової ділянки (або SLNB, або ALND).Так

Пояснення: OFS (ovarian function supression) = пригнічення функції яєчників,
RS (risk skore) = оцінка ризику, SLND (sentinel lymph-node biopsy) = біопсія сторожового лімфатичного вузла, ALND (axillary lymph-node dissection) = аксилярна лімфатична дисекція.
‡ RSClin® (Genomic Health, Редвуд-Сіті, Каліфорнія) — це інструмент, необхідний для надання детальних прогностичних оцінок для пацієнтів із раннім HR-позитивним та HER2-негативним раком молочної залози шляхом інтеграції клініко-патологічної та геномної (RS) інформації.

Вступ. Наукові дані щодо підтримки використання OncotypeDX у клінічній практиці

OncotypeDX® (визначення активності 21 гена) — лабораторно розроблений генетичний тест (Genomic Health, Redwood City, CA). Він сертифікований CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) та акредитований Колегією американських патологів.
Його застосовують для прогнозування та вибору методу лікування у пацієнтів із гормон-рецептор (HR) позитивним та рецептор 2-епідермального фактору росту людини (HER2) негативним раком молочної залози на ранніх стадіях.[1] OncotypeDX продемонстрував аналітичну валідність (за шкалою 100 одиниць), а також клінічну валідність та користь у контексті преклінічних оцінок, ретроспективних аналізів і, зрештою, у рандомізованих клінічних випробуваннях (A i B рівys модуляції лікування згідно з European Society for Medical Oncology (ESMO). [1,3,4,5,6,7,8,9,10]
У ключове клінічне дослідження 3 фази TAILORx було включено 10 273 жінок у віці від 18 до 75 років HR-позитивним/HER2-негативним, резектованим, pT1-2 pN0 раком молочної залози.
Пацієнток було розподілено на три групи в залежності від оцінки ризику рецидиву за допомогою OncotypeDX, а пацієнток із середнім ризиком (RS 11-25; 69% усієї популяції) було рандомізовано на групи для отримання хіміотерапії (ХТ) в поєднанні з ендокринною терапією (ЕT) або групу лише ендокринного лікування.[2]
Дослідження продемонструвало не меншу ефективність деінтенсифікованого ад’ювантного лікування з урахуванням ризику лише за допомогою ЕТ щодо ризику рецидиву інвазивного захворювання (коефіцієнт ризику [HaR] 1,08, 9% довірчий інтервал [ДІ] 0,94-1,24), результат якого засвідчив 9-річну безрецидивну виживаність без ознак інвазивного захворювання (invasive disease-free survival, iDFS) у 83,3% випадків з ET і 84,3% з ХT-ET у загальному генотипі відповідно.
Крім того, у рандомізованому клінічному дослідженні 3 фази RxPONDER, повідомлялося про клінічну цінність OncotypeDX в контексті позитивних пахвових лімфатичних вузлів. У цьому дослідженні брали участь пацієнтки з низьким та середнім RS (тобто 0-25) і кількістю позитивних пахвових лімфовузлів від 1 до 3; жінки були поділені на групи ендокринної терапії або ендокринної терапії в поєднанні з хіміотерапією (n=5018 жінок). Дослідження не показало додаткової користі від ад’ювантної хіміотерапії у загальній чисельності, з 5-річним показником iDFS 92,2% і 91% (HaR 0,86, ДІ 0,71-1,03). Однак було виявлено ефект вікових змін – основному для жінок в період менопаузи. [11,12,13,14,15,16]
Нині використання OncotypeDX схвалено провідними онкологічними організаціями, включаючи American Society of Clinical Oncology (ASCO) та ESMO, а також національними рекомендаціями щодо лікування раку молочної залози від National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Сучасна практика використання OncotypeDX в Інституті раку Dana Farber

Наш практика в Інституті раку Dana-Farber рекомендує тестування OncotypeDX для визначення показника рецидиву у тих випадках, коли результати безпосередньо впливають на рекомендації щодо лікування. Загальне очікування полягає в тому, що в таких випадках результат <25 буде на користь ендокринного лікування без хіміотерапії, а оцінка >25 буде вказувати на необхідність хіміотерапії у більшості випадків.
У 2017 році в Інституті раку Dana-Farber була прийнята внутрішня рекомендація для стандартизації критеріїв щодо тестування з OncotypeDX17 [17], пізніше оновлена в 2019 році, для включення пухлин з позитивними лімфатичними вузлами та більших за розміром пухлини [18,19] на підставі наявних даних. Тестування OncotypeDX рекомендоване в наступних випадках:
Вік пацієнта ≤65 років та:
  • T1c N0 пухлини II-III стадії
  • T2 N0 пухлини будь-якої стадії
  • Т1-Т2 N1 пухлини будь-якої стадії
  • T3 N0/N1 пухлини будь-якої стадії
У березні 2022 року внутрішня оцінка шаблонів тестування OncotypeDX з метою покращення якості показала, що критерії тестування широко використовуються, проте в деяких з них виявлені розбіжності. Аналіз розбіжностей між встановленими критеріями та схемою використання OncotypeDX показав невідповідність у 36% тестувань (n=1687 запитів на тестування), отриманих з бази даних клінічних результатів (Clinical Outcomes Quality Database, COQD; січень 2019-2021; запит у березні 2022).
Причинами розбіжностей були вікові критерії та критерії, повʼязані зі стадією. 26% усіх випадків розбіжностей були пов’язані виключно із віком: для пацієнтів віком 65 років і старше середній вік становив 69 років (IQR (міжквартильний розмах): 67-72 роки). Серед пацієнтів у віці ≤65 років найпоширенішими випадками розбіжностей були класифікація за ступенем (pT1c pN0 G1; n=104) та розмір пухлини (pT1b будь-якого ступеня, pN0; n=86).
Рішення про ад’ювантне лікування, як виявилось, ґрунтувалося на результататах тестування OncotypeDX для більшості неузгоджених запитів на таке тестування.

Клінічні питання

1. Чи можна застосовувати OncotypeDX для тестування пацієнтів віком 65 років і старше?

Наукові дані. Ключові клінічні випробування TAILORx та RxPONDER включали пацієнтів у віці від 18 до 75 років, які отримували ET або ХТ у поєднанні з ЕТ. У TAILORx середній вік при включенні пацієнта в дослідження становив 55 років, з IQR 25-75 років: 27% пацієнтів з RS 11-25, які отримували ХТ у поєднанні з ЕТ, мали вік від 61 до 70 років, а 4% були віком 71 рік і старші. Аналіз підгруп для показників iDFS у пацієнтів віком >65 років не виявив розбіжностей порівняно із загальним генотипом.
У RxPONDER 30,6% пацієнтів, які брали участь у дослідженні, були віком 60-69 років, а 11,6% були ≥70 років. Аналіз підгруп для пацієнтів віком >65 років відповідав загальним результатам в даному генотипі. Прогностична інформація, отримана за допомогою OncotypeDX, все ще є цінною, і абсолютне протипоказання до хіміотерапії для пацієнтів віком 65 років і старше наразі не підтверджується рекомендаціями онкогеріатричних програм з лікування раку молочної залози, хоча таке спільне рішення[20] повинно бути враховане в контексті багатовимірної оцінки стану здоров’я, і толерантність до хіміотерапії може бути передбачена за допомогою перевірених інструментів (International Society of Geriatric Oncology (SIOG) та European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA).[21,22]
Справді клінічні дані свідчать про те, що хіміотерапія може покращувати показники безрецидивної виживаності (DFS) у пацієнтів літнього віку, тому вік не повинен бути єдиним визначальним фактором при виборі лікування.[23,24,25,26,27,28]
Необхідно відзначити, що нещодавно репрезентовані дані у жінок віком 70 років і старше не показали покращення результатів виживаності при застосуванні хіміотерапії порівняно з ендокринною терапією, включаючи випадки високого генетичного ризику.
Наприклад, у дослідженні ASTER у жінок віком 70 років і старше виявлено відсутність покращення виживаності після додавання ХТ до ЕТ. Однак, інтерпретація цих даних може потребувати додаткової уваги, враховуючи незначну користь, яку спостерігали серед тих, хто отримував призначене лікування.
Це дослідження було обмежено жінками віком 70 років або старше, які мали високий клінічно-генетичний ризик раку молочної залози [але визначений за допомогою іншого інструменту, не OncotypeDX, що є важливим зауваженням] (HR 0,85 [0,64-1,13], p=0,2538): 4-річна загальна виживаність становила 90,5% у групі ХТ у поєднанні з ЕТ і 89,7% у групі ЕТ.[29]
Аспекти страхування. Варто зазначити, що використання OncotypeDX у пацієнтів віком 65 років і старше, які перебувають на стаціонарному лікуванні після операції на рак молочної залози, регулюється положенням Medicare «правило 14 днів» для відшкодування витрат, яке належить до положення Centers for Medicare & Medicaid Services [CMS] щодо дати надання послуг (42 C.F.R. Розділ 414.510).[30]
Тест може бути оплачений CMS, якщо його замовив лікар пацієнта не раніше як через 14 днів після дати виписки пацієнта з лікарні у тих випадках, коли забір зразків неможливий в іншому місці.
OncotypeDX зазвичай застосовується до хірургічних зразків, отриманих під час стаціонарного лікування (наприклад, після операції на грудях), тому застосовується «Положення про дату надання послуг».
Консенсус 1.
Тест OncotypeDX може бути застосований для пацієнтів з раннім, HR-позитивним і HER2-негативним раком молочної залози віком ≤72 років (на підставі внутрішніх даних про обмеження використання OncotypeDX після 72 років і показання до хіміотерапії) у кожному конкретному випадку на основі багатовимірної геріатричної оцінки та спільного рішення.
Рефлекторне тестування для всіх пацієнтів віком 65 років і старше не рекомендоване.

2. Чи варто рекомендувати OncotypeDX для тестування пацієнтів із пухлинами pT1b G2-3 і pT1c G1?

Наукові дані. Ключове клінічне випробування TAILORx включало пацієнтів з пухлинами розміром 1-5 см (будь-якої стадії) і розміром 0,5-1 см 2-3 стадії або пацієнтів з лімфоваскулярною інвазією. Група пацієнтів із середнім значенням RS включала 423 пацієнти у групі ХТ у поєднанні з ЕТ і 446 пацієнтів у групі лише ЕТ при пухлинах pT1b pN0, що відповідає 13% від загального генотипу. Однак не було проведено дезагрегації на рівні аналізу підгрупи для порогового розміру пухлини розміром 1 см з метою аналізу виживаності.
Основне питання полягає в тому, чи деякі невеликі HR-позитивні пухлини молочної залози можуть мати агресивну біологічну поведінку і чи може ХТ призвести до значущої користі для iDFS у випадку RS>25. Докази з ретроспективних серій та реальної практики свідчать, що до 18% пухлин pT1b мають RS>25, що відповідає «високому ризику» рецидиву.[31]
Ця оцінка відповідає аналізу COQD для пухлин pT1b. У загальному наборі даних COQD, 818 пацієнтів мали пухлини pT1b pN0 (G1 = 383; G2 = 331; G3 = 104). З них тільки 97 були направлені на проведення OncotypeDX (11,9%), з RS>25, що було відзначено у 19,6% (n = 19). Для пухлин pT1b G1, RS>25 було виявлено у 9,1% протестованих пацієнтів, тоді як для G2 і G3 цей показник відповідно становив 13,3% і 60%. Хіміотерапію отримували 60 пацієнтів.
Визнається обмеження, пов’язане з невеликим обсягом протестованих пацієнтів. У літературі немає переконливих доказів чіткої користі ХТ при pT1b люмінальному раку молочної залози підтипу В. Однак основні рекомендації щодо лікування та консенсусні документи припускають можливість обговорення застосування ХТ для окремих пацієнтів з пухлинами pT1b “високого ризику”. [14]
Велике дослідження, проведене в США Національною комплексною базою даних про рак, показало високі показники виживаності при лікуванні пухлин типу pT1a-b молочної залози лише за допомогою ендокринної терапії (ЕТ).[32]
Однак незрозуміло, чи може потенційний ефект ХТ послаблюватись в історичних когортах, які не були повністю протестовані за допомогою OncotypeDX або інших геномних інструментів прогнозування. Потенційну оцінку ризику рецидиву та користі від ХТ для пухлин типу pT1b G2-3 можна отримати за допомогою інструментів, заснованих на OncotypeDX, як-от RSClin (про який буде детальніше розписано далі). Згідно з алгоритмом RSClin пацієнти з пухлинами типу pT1b можуть отримати значні переваги від ад’ювантної хіміотерапії, коли значення RS становить ≥25, зі стабільним зростанням виживаності без віддалених метастазів у понад 3% випадків (4-9%).
[Примітка: 3% вважається клінічним компромісом, що вказує на «прийнятну» втрату користі в дослідженнях з деінтенсифікацією лікування та покращенням профілю безпеки, як узгоджено в консенсусі багатьма зацікавленими сторонами, і застосовується до поточних досліджень: збільшення ризику віддалених метастазів вище 3% зазвичай вважається «неприйнятним» для деінтенсифікації лікування].[33,34,10]
Загалом для пухлин типу pT1c G1 було досягнуто консенсусу, і ці пухлини можуть підлягати тестуванню OncotypeDX. Однак визнається, що існують невизначеності щодо клінічно значущої користі хіміотерапії у пухлин типу pT1b pN0, оскільки наявні дані в основному є сумнівними або базуються на моделюванні. Тому варто розглядати кожен випадок індивідуально.
Оцінка користі від хіміотерапії щодо ризику віддаленого рецидиву в залежності від спектра значень OncotypeDX і розмірів пухлини. Оцінки базуються на моделі RSClin. Користь від ад’ювантної хіміотерапії у пухлин pT1b з RS>25 постійно перевищує 3%, наприклад, +4% для RS=28 та +9% для RS=40. Схожі розрахунки застосовуються і для пухлин pT1c G1 (дані не показані). Не можна виключити переоцінку користі.

Джерело: Sparano JA, Crager MR, Tang G, Gray RJ, Stemmer SM, Shak S.
Розробка та валідація інструменту, що об’єднує оцінку рецидиву повʼязаного з 21-им геном та клініко-патологічні ознаки для індивідуалізації прогнозу та прогнозування користі хіміотерапії при ранньому раку молочної залози. J Clin Oncol. 2021;39(6). doi:10.1200/JCO.20.03007. Передруковано за безкоштовною ліцензією Creative Commons https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Консенсус 2A
Тестування OncotypeDX застосовується для пухлин pT1c G1-3 pN0.
Консенсус 2B
Це тестування не застосовується для пухлин pT1b pN0 G2-G3, і рішення в таких випадках повинні прийматись індивідуальнов кожному окремому випадку.

3. Чи варто розглядати можливість тестування OncotypeDX у пацієнтів з >3 позитивними пахвовими лімфатичними вузлами?

Наукові дані. Немає доказів з рандомізованих, проспективних, контрольованих клінічних досліджень, які підтверджують прогностичну та передбачувану цінність OncotypeDX у пацієнтів із >3 позитивними лімфатичними вузлами. Ретроспективні трансляційні дослідження проспективних когорт свідчать про те, що розподіл оцінок RS не залежить від кількості залучених лімфатичних вузлів, що означає, що у пацієнтів з >3 лімфовузлами є ймовірність мати низький або проміжний RS, схожий до того, що мають пацієнти з pN0 раком молочної залози.[9]
Повторний аналіз клінічного дослідження SWOG-8814 (тамоксифен з ад’ювантною ХТ або без неї у пацієнтів з позитивними лімфовузлами; 34% мали більш ніж >3 позитивних лімфатичних вузлів) показав, що 40% пацієнтів із позитивними лімфатичними вузлами на момент встановлення діагнозу мали низький RS, а 28% – середній RS.[7]
Ретроспективний трансляційний повторний аналіз проспективної когорти з дослідження SWOG-8814 свідчить про прогностичну значущість OncotypeDX: 10-річний рівень DFS становив 60%, 49% і 43% для низького, середнього та високого RS відповідно. Крім того, ад’ювантна хіміотерапія не була пов’язана з виживанням за умови низького RS (визначеного тут як RS <18), але водночас мала потенційну користь при RS≥31 (log-rank p=0,033; HaR 0,59, 0,35-1,01) після коригування відповідно до кількості позитивних вузлів. У пацієнтів із >3 позитивними лімфатичними вузлами екстраполяція Каплана-Мейєра свідчить про те, що для пацієнтів з низьким ризиком користь від ХТ малоймовірна.
Показання до OncotypeDX у випадку >3 позитивних лімфатичних вузлів наразі відсутні у клінічних рекомендаціях і були відкликані в консенсусі ASCO через відсутність клінічної валідності у проспективних дослідженнях.[13] Тому наразі відзначається недоречність проведення рефлекторного тестування у цій групі пацієнтів.[18]
Консенсус 3.
Для пацієнтів із >3 позитивними пахвовими лімфатичними вузлами (тобто pT1-2 рN2) запит на OncotypeDX має бути персоналізованим, а не рефлекторним, з урахуванням конкретних потреб і уподобань пацієнта, необхідно прийняти спільне рішення щодо лікування шляхом ретельного обговорення застережень, характеру та обмежень наявних доказів.

4. Чи варто застосовувати RSClin у клінічній практиці при лікуванні раку молочної залози pN0?

Наукові дані. RSClin® (Genomic Health, Redwood City, CA) — це інструмент, який має на меті надати детальну прогностичну оцінку для пацієнтів із раннім НR-позитивним і HER2-негативним раком молочної залози шляхом інтеграції клініко-патологічної та геномної (RS) інформації.[33]
RSClin був розроблений шляхом включення до RS прогностичних незалежних факторів, як-от ступінь злоякісності пухлини, розмір пухлини та вік пацієнта, на основі метааналізу TAILORx (усі групи), дослідження B-14 та B-20; інструмент було перевірено на зовнішній когорті із пересічного життя (Науково-дослідний інститут Клаліта, Ізраїль), що показало остаточну високу придатність. RSClin доступний через онлайн-інтерфейс і може надати прогностичні оцінки (ризик віддаленого рецидиву упродовж 10 років) та розраховувати на абсолютну користь ад’ювантної хіміотерапії для зниження ризику рецидиву.
Потенційне застереження щодо інструменту стосується моделі віку як прогностичного фактора: згідно з інформацією, наведеною у методичній статті, жінки в період пременопаузи отримували переважно тамоксифен як ад’ювантну терапію в контрольних когортах (тобто 50-60% пацієнток віком до 40 років отримували тільки тамоксифен): отже, інструмент може систематично оцінювати більшу користь від ХТ для жінок у період пременопаузи внаслідок OFS (детальніше розглядається нижче), як зазначено авторами в оригінальній публікації. RSClin може допомогти прийняти рішення щодо лікування, особливо за суперечливих сценаріїв (наприклад, при пухлинах pT1b).
Інструмент базується на моделюванні, отриманому на основі даних досліджень, але не має проспективної валідації («Рівень C» в рамках ESMO для зниження інтенсивності лікування). Слід зазначити, що OncotypeDX в RSClin представляється не у вигляді діапазонів показників, а як неперервний показник, і контекстуалізується у впровадженій багатозмінній прогностичній моделі з метою надання інформації, індивідуальної для кожного пацієнта.
Не було досягнуто чіткої згоди щодо звичного клінічного тестування RSClin через можливу переоцінку ефектів хіміотерапії, які базуються на методології розробки, механізмі оцінки користі від хіміотерапії та змішаних генотипів, а також включених методів лікування.
A: Симуляція, взята з RSclin, жінки в період постменопаузи з pT1c pN0 по всьому спектру класифікації пухлини. Алгоритм показує зростаючий ризик віддаленого рецидиву раку молочної залози високого ступеня злоякісності, що свідчить про те, що загальний результат може бути краще передбачений за допомогою моделі з багатьма змінними, а не виключно RS.
B: Абсолютна користь від ХТ може бути вищою, ніж очікувалось при використанні лише RS. Для пацієнта з пухлиною pT1c G3 і RS 23 (середнє значення) користь від ад’ювантної хіміотерапії у зниженні ризику віддаленого рецидиву оцінюється в 6%, що є перевагою, і при якій хіміотерапія зазвичай розглядається як варіант.
Джерело для A і B: Sparano JA, Crager MR, Tang G, Gray RJ, Stemmer SM, Shak S.
Розробка та валідація інструменту, що об’єднує оцінку рецидиву, повʼязаного із 21-им геном та клініко-патологічні особливості для індивідуалізації прогнозу та прогнозування користі хіміотерапії при ранньому раку молочної залози. J Clin Oncol. 2021;39(6). doi:10.1200/JCO.20.03007. Передруковано за безкоштовною ліцензією Creative Commons https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Консенсус 4
Оцінка RSClin у клінічній практиці у поєднанні з RS може інформувати про вподобання пацієнтів, презентуючи ймовірні переваги лікування на основі клінічних і патологічних особливостей.

5. Чи варто відмовитися від тестування на рецидив жінкам у період пременопаузи, особливо тим, у кого є 1-3 позитивні пахвові лімфатичні вузли?

Наукові дані. Використання OncotypeDX у жінок в період пременопаузи з відсутністю позитивних лімфатичних вузлів не суттєво відрізняється від такого застосування в період постменопаузи.[16]
Ретроспективні дослідницькі аналізи TAILORx свідчать, що поділ на групи відповідно ризику не може бути повністю відтвореним у жінок віком <50 років: було зазначено взаємодію між віком і користю від ХТ із збільшенням на 1,6% 9-річного показника iDFS для RS 16-20, і більш виразне збільшення цього показника при RS 21-25 (ΔiDFS: +6,5%), проте впливу на загальну виживаність (ЗВ) не спостерігалось.
Варто відзначити, що більшість пацієнток отримували тільки тамоксифен як ЕТ з використанням пригнічення функції яєчників (OFS) лише у 13% жінок у пременопаузі. Ретроспективний аналіз TAILORx показав, що деякі жінки з проміжним RS можуть отримувати користь від додавання ХТ.
У разі виявлення 1-3 позитивних лімфатичних вузлів дослідження RxPONDER аналізувало дані залежно від менопаузального статусу, що було фактором стратифікації для рандомізації. У групі «жінки у період постменопаузи» не було користі від додавання ХТ (HaR 1,02, 0,82-1,26), тоді як у жінок в період пременопаузи існували докази кращого iDFS, з 5-річним iDFS 93,9% проти 89% (HaR 0,60, 0,43-0,83). Аналіз підгруп за віковим діапазоном показав стабільні результати для пацієнтів віком <45 і 45-49 років і відсутність користі від неї після 50 років. Важливою інформацією є те, що OFS було застосовано у 6% у групі пацієнток у період пременопаузи, які отримували хіміотерапію, і у 20% у групі лише гормональної терапії. Не можна ігнорувати низьке використання OFS при визначенні потенційної абсолютної користі хіміотерапії для iDFS.[35,36]
Остаточні результати досліджень SOFT і TEXT [35], корейське дослідження ASTRRA [37,38] і нещодавно проведений метааналіз Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) [39] показали, що додавання OFS (у поєднанні з тамоксифеном або з інгібітором ароматази) пов’язане зі значним зниженням ризику iDFS. У метааналізі EBCTCG оцінюване абсолютне зниження ризику рецидиву захворювання упродовж 5 років при застосуванні OFS та інгібіторів ароматази становить 3,2%, з більш вираженою користю у пацієнтів з позитивними лімфатичними вузлами (+4%) порівняно з негативними (2,2%). У комбінованому аналізі досліджень SOFT і TEXT [35] жінки, які отримували тамоксифен з OFS, мали 8-річний показник DFS 83,2% порівняно з тамоксифеном у ролі монотерапії (8-річний DFS: 78,9%), з абсолютним приростом +4,2% (HRa 0,76; 0,62-0,93). Екземестан разом з OFS показали покращення iDFS упродовж 8 років на +7% (HaR 0,65; 0,53-0,81).
Також було показано покращення виживаності на 4,3% при додаванні OFS у дослідженні SOFT серед пацієнтів високого ризику раку після ХТ. Варто зазначити, що відповідність у дослідженнях SOFT і TEXT не була оптимальною, оскільки одна п’ята пацієнток припинила OFS раніше, а майже третина пацієнток не завершила п’ятирічний термін лікування екземестаном.
Викликана хіміотерапією аменорея має прогностичне значення у жінок з раннім раком молочної залози. Хіміотерапія може викликати OFS, що пояснює часткову користь для iDFS через ендокринний ефект, а не просто цитотоксичні властивості самої хіміотерапії. Наприклад:
  1. Хіміотерапія може спричиняти стійке пригнічення функції яєчників, яке описано в літературі в різних дослідженнях (наприклад, у 30-42% пацієнток спостерігається аменорея через 52 тижні після хіміотерапії, у 33% рівень антимюллерового гормону на рівні, що не визначається упродовж 2 років, у 73% не спостерігається повного відновлення функції яєчників через 2 роки) [40,41,42,43,44,45,46,47];

    Ризик здається нижчим, але все ще значним із «сучасними» схемами хіміотерапії, як показано в проспективній когорті «Дослідження раку молочної залози у молодих жінок (HOHO)»: частота аменореї, пов’язаної з лікуванням хіміотерапією, була в діапазоні від 41 до 44% при застосуванні схем хіміотерапії TC (доцетаксел-циклофосфамід) або AC -Т (антрациклін-таксани).
  2. У прямому порівнянні на ранніх стадіях захворювання хіміотерапія та OFS (за допомогою регуляторів GnRH або оваріоектомії) демонструють однакову користь щодо DFS та загальної виживаності (ЗВ); [48,49,50]
  3. Існують докази того, що лише неоад’ювантна хіміотерапія може пригнічувати транскрипцію естрогензалежного гена у жінок у період пременопаузи, але не в період постменопаузи [51,52], що свідчить про те, що протипухлинна активність може бути зумовлена як цитотоксичним, так і ендокринним ефектом (виявлено в сучасних дослідженнях) [11,53,54].
  4. Жінки, які страждають на аменорею, спричинену хіміотерапією, мають кращі результати при наявному раку. [55,56] У дослідженні NSABP B-30 була протестована стратегія послідовного або одночасного застосування хіміотерапії з препаратами AC-T порівняно з препаратами лише AC, також було оцінено показники відносно стійкої аменореї, що виникла через 6 місяців після хіміотерапії.[54]

    Менопазуальний статус сам по собі не був визначальним для ефективності хіміотерапії, як для схем АС-Т, так і для АС. Проте аменорея, спричинена хіміотерапією, здається, корелювала з покращенням результату, визначаючи потенційний механізм, що впливає на результат (P-значення взаємодії в залежності від менопаузального статусу для OS та DFS коливалася від 0,08 до 0,47). В аналізі підпротоколу NSABP B-30, який називався «дослідження менструального циклу», були зібрані дані про 97% жінок у період пременопаузи, які брали участь у дослідженні (n=2343).

    Повністю скориговані аналізи показали покращення загальної виживаності (відносний ризик [ВР] 0,76, p=0,04) і DFS (ВР 0,70, р<0,001) для пацієнток, у яких відсутня менструація протягом ≥6 місяців протягом 24 місяців спостереження (панель C-D і E-F нижче). Застереження щодо упередженості на рахунок виживаності можуть бути розглянуті в аналізі цього типу. [57]

    Однак відсутність кореляції лише з менопаузальним статусом та сигнал значного покращення у пацієнток, які страждають на аменорею, спричинену лікуванням, може свідчити про механічний зв’язок покращення DFS із відомим ефектом хіміотерапії. Варто зазначити, що аменорея сама по собі все ще є лише показником оптимального пригнічення функції яєчників. Рівень естрадіолу в передменопаузальному діапазоні може бути виявлений у пацієнток з аменореєю, незважаючи на припинення менструації, що свідчить про збереження функції яєчників.[58,59]

    Кращого пригнічення яєчників можливо досягти за допомогою фармакологічного OFS або, на крайній випадок, оварієктомії. Зворотне відновлення або тривала менструація після хіміотерапії пов’язані з негативними показниками виживання.[44]
Дослідження NSABP B-30 [54], дані про ЗВ (C) і DFS (D) для жінок у період пременопаузи, які брали участь у піддослідженні «Історія менструального циклу». Аналізи коригуються за статусом ER, віком, станом лімфатичних вузлів, розміром пухлини та використанням ендокринної терапії.
Від: N Engl J, Swain SM, Jeong J-H, Geyer CE, Costantino JP, Pajon ER, Fehrenbacher L.
Більш тривала терапія, ятрогенна аменорея та виживаність при ранньому раку молочної залози. Червень 2010;362(22):2053–2065. Авторське право © (2022) Массачусетське медичне товариство. Передруковано з дозволу Массачусетського медичного товариства.
В діаграмах E та F наведено підгрупові аналізи для кількох потенційних факторів спотворення.
Від: N Engl J, Swain SM, Jeong J-H, Geyer CE, Costantino JP, Pajon ER, Fehrenbacher L.
Більш тривала терапія, ятрогенна аменорея та виживаність при ранньому раку молочної залози. Червень 2010;362(22):2053–2065. Авторське право © (2022) Массачусетське медичне товариство. Передруковано з дозволу Массачусетського медичного товариства.
Неможливо дійти висновку, але можна припустити, що вплив ад’ювантної ХТ на iDFS у жінок в період пременопаузи з 1-3 позитивними лімфатичними вузлами та раком молочної залози з RS низького-середнього значення в дослідженнях RxPONDER зумовлений ефектом пригнічення функції яєчників, що викликається хіміотерапією.
Варто зауважити, що використання OFS з гонадотропними агоністами GnRH (LHRH) або абляцією яєчників є дуже обмеженим у ключових дослідженнях для клінічної перевірки OncotypeDX, як для пацієнток, що отримували хіміотерапію в поєднанні з ендокринною терапією, так і для пацієнток, що отримували тільки ендокринну терапію, включаючи дослідження RxPONDER.
Відповідним чином можна припустити або, принаймні, сформулювати гіпотезу, що в період передменопаузи жінки з 1-3 позитивними лімфатичними вузлами і середніми значеннями RS можуть одержати порівняльну користь від хіміотерапії або загального пригнічення функції яєчників. Теоретично, абсолютна користь від хіміотерапії може бути мінімальною для пацієнток з позитивними лімфатичними вузлами та RS<11, хоча відносна користь може бути порівняльною (як виражено за допомогою HaR, наприклад, у RxPONDER).[19,60]
У дослідженні WSG PlanB 5-річна DFS для RS ≤ 11 становила 94% лише з ендокринною терапією (як у pN0, так і в pN1), що означає, що абсолютне покращення iDFS може бути незначним, враховуючи дані з дослідження RxPONDER (+40% відносне покращення), що, ймовірно, становило менше 3%.[61] Відповідно у дослідженні на основі SEER показано 5-річну канцер-специфічну виживаність у випадку pN0-1 (будь-який T) і RS<18 на рівні 97,2% – 99,7%.[62]
Консенсус 5
Тестування OncotypeDX застосовується у жінок в період пременопаузи з наявними 1-3 позитивними пахвовими вузлами з метою надання інформації щодо вибору хіміотерапії та/або OFS.

6. Чи впливає обрана стратегія хірургічного менеджменту аксілярної ділянки на модель тестування OncotypeDX при раку молочної залози pN1?

Наукові дані. Дисекцію пахвових лімфатичних вузлів у випадку 1-2 позитивних сторожових лімфатичних вузлів можна сміливо пропустити для пацієнтів із раннім раком молочної залози cT1-2 cN0.[63,11,64]
Хірургічне клінічне дослідження ACOSOG Z0011 продемонструвало, що більш консервативне видалення сторожових лімфатичних вузлів (SLND – sentinel lymph node dissection) не поступається за результатами видаленню аксілярних лімфатичних вузлів (ALND – axillary lymph node dissection).[65]
Показники DFS за 10 років для SLND і ALND становили 86,3% і 83,6% (HaR 0,85, 0,10-1,6), з OS 80,2% і 78,2% (HaR 0,85, 0,62-1,17) відповідно. 10-річна кумулятивна частота місцево-регіонарних рецидивів і рецидивів у пахвових вузлах становила 5,3% / 1,5% з SLND і 6,2% / 0,5% з ALND.[65]
Попередні алгоритми до ACOSOG Z0011 показували, що передбачуваний ризик наявності додаткового лімфатичного вузла в пахвовій западині після SLNB (1 з 2 і 2 з 3) коливається від 3% до 21%, залежно від pT і ступеня пухлини.[66,67,68]
Оцінки візуалізацій отримані за допомогою алгоритму MSK (для ілюстративних цілей).[66,67,68]
Ключовим питанням у дослідженні RxPONDER є наслідки хірургічного менеджменту для результату та взаємодії з користю від лікування у пацієнтів з раком молочної залози pN1 та RS≤25. Тип пахвової хірургії (SLND [37,4% включеної популяції] проти ALND [62,6%]) став фактором стратифікації для рандомізації. У дослідженні не було виявлено різниці в результаті, незалежно від типу хірургічного менеджменту.
Консенсус полягав у тому, що не варто змінювати підхід до тестування на основі обраної стратегії хірургічного менеджменту пахвової ділянки.[69,70]
Від: N Engl J Med, From 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer, Kalinsky, M.D., Barlow WE. Gralow JR, Meric-Bernstam F, Albain KS та ін. 2021 рік; 385:2336-2347 DOI: 10.1056/NEJMoa2108873 Авторське право © (2022).
Массачусетське медичне товариство. Передруковано з дозволу Массачусетського медичного товариства.
Консенсус 6
Тест OncotypeDX варто проводити як рефлекторне тестування для пацієнтів, хворих на рак молочної залози pN1a, незалежно від хірургічної стратегії для менеджменту пахвової області.

Основні положення консенсусу

Рефлекторне (загальноприйняте) тестування застосовується у таких випадках:
Вік пацієнта ≤65 років, та:
  • Пухлини розміром від T1c до T3, N0-1, будь-який ступінь злоякісності, період пременопаузи і постменопаузи.
Запит на індивідуальне тестування може бути зроблений у таких випадках:
  • Вік пацієнта 66-72 роки
  • pT1b pN0 G2-3
  • pT1-2 pN2
  • Наразі не рекомендується звичне використання RSClin. Використання в конкретних випадках може бути розглянуте для прийняття рішення щодо лікування.

Розробка консенсусу

Підготовчі матеріали для групової дискусії були спочатку розроблені Dr. Trapani, Dr. Burstein і Dr. Tolaney; запити COQD надали Dr. Tarantino, Dr. Jin та Dr. Tayob. Координацію та редакційну підтримку здійснювали Mr. Scorzoni та Mrs. Bak.
Результати досліджень щодо підтримки та консенсусні положення були презентовані для обговорення мультидисциплінарній групі, до складу якої входили лікарі, медичні сестри, клінічні та лабораторні дослідники, дослідники в галузі трансляційних досліджень, адміністратори та представники пацієнтів, 15 квітня 2022 року та 1 червня 2022 року на щотижневому засіданні медичного штабу Центру раку молочної залози. Обговорення та пропозиції щодо вдосконалення були продовжені після засідання шляхом обміну електронними листами. У червні 2022 року було узагальнено остаточні консенсусні положення.
Ці положення можуть підлягати майбутнім змінам та періодичним оновленням на основі нових доказів та звітів з поточних клінічних досліджень. Тому інформацію, наведену в цьому документі, необхідно розглядати як неповну або як таку, яка не повністю включає всі відповідні оцінки, методи лікування чи догляду. Наведену інформацію не варто розглядати як офіційне положення щодо стандарту надання медичної допомоги.
Ця інформація не вимагає жодного конкретного курсу медичної допомоги і не призначена замінити незалежне професійне судження медичного працівника. Документ базується на думці мультидисциплінарної команди в інституті Dana-Farber, але не презентує офіційну інституційну позицію, тому в цілому має розглядатися як консенсус, заснований на позиціях і ідеях провайдерів інституту Dana-Farber.
Графічний матеріал з метою представлення даних було взято з рецензованих публікацій або створено наново.

Джерела:

  1. Trosman JR, Van Bebber SL, Phillips KA. Coverage policy development for personalized medicine: Private payer perspectives on developing policy for the 21-gene assay. J Oncol Pract. 2010;6(5). doi:10.1200/JOP.000075
  2. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):111-121. doi:10.1056/NEJMOA1804710/SUPPL_FILE/NEJMOA1804710_DISCLOSURES.PDF
  3. Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in NodePositive Breast Cancer. https://doi.org/101056/NEJMoa2108873. Published online December 1, 2021. doi:10.1056/NEJMOA2108873
  4. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, NodeNegative Breast Cancer. N Engl J Med. 2004;351(27). doi:10.1056/nejmoa041588
  5. Paik S, Tang G, Shak S, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with nodenegative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24(23). doi:10.1200/JCO.2005.04.7985
  6. Dowsett M, Cuzick J, Wale C, et al. Prediction of risk of distant recurrence using the 21-gene recurrence score in node-negative and node-positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen: A TransATAC study. J Clin Oncol. 2010;28(11). doi:10.1200/JCO.2009.24.4798
  7. Albain KS, Barlow WE, Shak S, et al. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11(1). doi:10.1016/S1470-2045(09)70314-6
  8. Cronin M, Sangli C, Liu ML, et al. Analytical validation of the oncotype DX genomic diagnostic test for recurrence prognosis and therapeutic response prediction in node-negative, estrogen receptorpositive breast cancer. Clin Chem. 2007;53(6). doi:10.1373/clinchem.2006.076497
  9. Buus R, Sestak I, Kronenwett R, et al. Molecular drivers of oncotype DX, prosigna, endopredict, and the breast cancer index: A TransATAC study. J Clin Oncol. 2021;39(2). doi:10.1200/JCO.20.00853
  10. Trapani D, Franzoi MA, Burstein HJ, et al. Risk-adapted modulation through de-intensification of cancer treatments: an ESMO classification. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. Published online May 2022. doi:10.1016/J.ANNONC.2022.03.273 1
  11. Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, et al. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021;32(10). doi:10.1016/j.annonc.2021.06.023
  12. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidel
  13. Andre F, Ismaila N, Henry NL, et al. Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-stage invasive breast cancer: ASCO clinical practice guideline updateintegration of results from TAILORx. J Clin Oncol. 2019;37(22). doi:10.1200/JCO.19.00945
  14. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Breast Cancer. V2-2022. Available at NCCN.org (last access 22 April, 2022).
  15. Burstein HJ. Systemic Therapy for Estrogen Receptor–Positive, HER2-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;383(26). doi:10.1056/nejmra1307118
  16. Sella T, Ruddy KJ, Carey LA, Partridge AH. Optimal Endocrine Therapy in Premenopausal Women: A Pragmatic Approach to Unanswered Questions. JCO Oncol Pract. 2022;18(3). doi:10.1200/op.21.00482
  17. Losk K, Freedman RA, Lin NU, et al. Implementation of Surgeon-Initiated Gene Expression Profile Testing (Onco type DX) Among Patients With Early-Stage Breast Cancer to Reduce Delays in Chemotherapy Initiation. J Oncol Pract. 2017;13(9):e815-e820. doi:10.1200/JOP.2017.023788
  18. Natsuhara KH, Losk K, King TA, et al. Impact of Genomic Assay Testing and Clinical Factors on Chemotherapy Use After Implementation of Standardized Testing Criteria. Oncologist. 2019;24(5):595- 602. doi:10.1634/THEONCOLOGIST.2018-0154
  19. Losk K, Freedman RA, Laws A, et al. Oncotype DX testing in node-positive breast cancer strongly impacts chemotherapy use at a comprehensive cancer center. Breast Cancer Res Treat. 2021;185(1). doi:10.1007/s10549-020-05931-9
  20. Minami CA, Freedman RA, Karamourtopoulos M, et al. Acceptability of a patient decision aid for women aged 70 and older with stage I, estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer. J Geriatr Oncol. 2021;12(5). doi:10.1016/j.jgo.2021.02.028
  21. Biganzoli L, Battisti NML, Wildiers H, et al. Updated recommendations regarding the management of older patients with breast cancer: a joint paper from the European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA) and the International Society of Geriatric Oncology (SIOG). Lancet Oncol. 2021;22(7). doi:10.1016/S1470-2045(20)30741-5
  22. Freedman RA, Winer EP. Adjuvant Chemotherapy for Older Patients with Breast Cancer: When Is the Pain Worth the Gain? J Natl Cancer Inst. 2020;112(6). doi:10.1093/jnci/djz192
  23. Kizy S, Altman AM, Marmor S, et al. 21-gene recurrence score testing in the older population with estrogen receptor-positive breast cancer. J Geriatr Oncol. 2019;10(2). doi:10.1016/j.jgo.2018.07.006
  24. Muss HB, Polley MYC, Berry DA, et al. Randomized trial of standard adjuvant chemotherapy regimens versus capecitabine in older women with early breast cancer: 10-year update of the CALGB 49907 trial. J Clin Oncol. 2019;37(26). doi:10.1200/JCO.19.00647
  25. Elkin EB, Hurria A, Mitra N, Schrag D, Panageas KS. Adjuvant chemotherapy and survival in older women with hormone receptor-negative breast cancer: Assessing outcome in a population-based, observational cohort. J Clin Oncol. 2006;24(18). doi:10.1200/JCO.2005.03.6053
  26. Giordano SH, Duan Z, Kuo YF, Hortobagyi GN, Goodwin JS. Use and outcomes of adjuvant chemotherapy in older women with breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24(18). doi:10.1200/JCO.2005.02.3028
  27. Tamirisa N, Lin H, Shen Y, et al. Association of Chemotherapy with Survival in Elderly Patients with Multiple Comorbidities and Estrogen Receptor-Positive, Node-Positive Breast Cancer. JAMA Oncol. 2020;6(10). doi:10.1001/jamaoncol.2020.2388
  28. Caputo R, Cianniello D, Giordano A, et al. Gene Expression Assay in the Management of Early Breast Cancer. Curr Med Chem. 2019;27(17). doi:10.2174/0929867326666191205163329
  29. E. B. Final results from a phase III randomized clinical trial of adjuvant endocrine therapy ± chemotherapy in women ≥ 70 years old with ER+ HER2- breast cancer and a high genomic grade index: The Unicancer ASTER 70s trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 500).
  30. 42 CFR 414.510 – Laboratory date of service for clinical laboratory and pathology specimens. 71 FR 69786, Dec. 1, 2006, as amended at 72 FR 66402, Nov. 27, 2007. Available at: https://www.cms.gov/Medicare/Medicare-Fee-for-Service-Payment/ClinicalLabFeeSch.
  31. Nguyen TTA, Postlewait LM, Zhang C, Meisel JL, O’Regan R, Badve S, Kalinsky K, Li X. Utility of Oncotype DX score in clinical management for T1 estrogen receptor positive, HER2 negative, and lymph node negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2022.
  32. Vaz-Luis I, Ottesen RA, Hughes ME, et al. Outcomes by tumor subtype and treatment pattern in women with small, node-negative breast cancer: A multi-institutional study. J Clin Oncol. 2014;32(20). doi:10.1200/JCO.2013.53.1608
  33. Sparano JA, Crager MR, Tang G, Gray RJ, Stemmer SM, Shak S. Development and Validation of a Tool Integrating the 21-Gene Recurrence Score and Clinical-Pathological Features to Individualize Prognosis and Prediction of Chemotherapy Benefit in Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2021;39(6). doi:10.1200/JCO.20.03007
  34. Piccart MJ, Hilbers FS, Bliss JM, et al. Road map to safe and well-designed de-escalation trials of systemic adjuvant therapy for solid tumors. J Clin Oncol. 2020;38(34). doi:10.1200/JCO.20.01382
  35. Francis PA, Pagani O, Fleming GF, et al. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(2). doi:10.1056/nejmoa1803164
  36. Pagani O, Francis PA, Fleming GF, et al. Absolute improvements in freedom from distant recurrence to tailor adjuvant endocrine therapies for premenopausal women: Results from TExT and Soft. J Clin Oncol. 2020;38(12). doi:10.1200/JCO.18.01967
  37. Kim HA, Lee JW, Nam SJ, et al. Adding ovarian suppression to tamoxifen for premenopausal breast cancer: A randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2020;38(5):434-443. doi:10.1200/JCO.19.00126
  38. Baek SY et al. Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormonesensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: 8- year follow-up of the randomized ASTRRA trial. Abstr #506 J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 506) DOI 101200/JCO 20224016_suppl506.
  39. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 wo.
  40. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al. Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the zoladex early breast cancer research association study. Int J Cl.
  41. Del Mastro L, Boni L, Michelotti A, et al. Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer: a randomized trial. JAMA. 2011;306(3):269–276.
  42. Moore HC, Unger JM, Phillips KA, et al. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2015;37210:923–932.
  43. Anderson RA, Su HI. The Clinical Value and Interpretation of Anti-Müllerian Hormone in Women With Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11. doi:10.3389/fendo.2020.574263
  44. Jacobson MH, Mertens AC, Spencer JB, Manatunga AK, Howards PP. Menses Resumption After Cancer Treatment-Induced Amenorrhea Occurs Early or Not At All. Fertil Steril (2016) 105(3):765–72. doi: 10.1016/J.Fertnstert.2015.11.020.
  45. Petrek JA, Naughton MJ, Case LD, Paskett ED, Naftalis EZ, Singletary SE, et al. Incidence, Time Course, and Determinants of Menstrual Bleeding After Breast Cancer Treatment: a Prospective Study. J Clin Oncol (2006) 24(7):1045–51. doi: 10.1200/JCO.2005.03
  46. Partridge AH, Ruddy KJ, Gelber S, Schapira L, Abusief M, Meyer M, et al. Ovarian Reserve in Women Who Remain Premenopausal After Chemotherapy for Early Stage Breast Cancer. Fertil Steril (2010) 94(2):638–44. doi: 10.1016/J.Fertnstert.2009.03.045.
  47. Dowsett M, Richner J. Effects of cytotoxic chemotherapy on ovarian and adrenal steroidogenesis in pre-menopausal breast cancer patients. Oncol. 1991;48(3). doi:10.1159/000226930
  48. Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, et al. Survival analyses from the ZEBRA study: Goserelin (ZoladexTM) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer. Eur J Cancer. 2003;39(12). doi:10.1016/S0959-8049(03)00392-7
  49. Adjuvant ovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausal women with pathological stage II breast carcinoma: the Scottish trial. Scottish Cancer Trials Breast Group and ICRF Breast Unit, Guy’s Hospital, London. Lancet. 1993 May 22;341(8856):1293-.
  50. Freedman RA, Partridge AH. Management of breast cancer in very young women. Breast. 2013;22(S2). doi:10.1016/j.breast.2013.07.034
  51. Chic N, Schettini F, Brasó-Maristany F, et al. Oestrogen receptor activity in hormone-dependent breast cancer during chemotherapy: ER activity in pre-menopausal HR+ breast cancer during CT. EBioMedicine. 2021;69. doi:10.1016/j.ebiom.2021.103451
  52. Enomoto Y, Morimoto T, Nishimukai A, Higuchi T, Yanai A, Miyagawa Y. Impact of biomarker changes during neoadjuvant chemotherapy for clinical response in patients with residual breast cancers. Int J Clin Oncol. 2016;21(2):254–261.
  53. Burstein HJ. Unmet challenges in systemic therapy for early stage breast cancer. The Breast. 2021;56. doi:10.1016/s0960-9776(21)00044-8
  54. Swain SM, Jeong J-H, Geyer CE, Costantino JP, Pajon ER, Fehrenbacher L. Longer therapy, iatrogenic amenorrhea, and survival in early breast cancer. N Engl J Med. 2010 Jun;362(22):2053–2065.
  55. Poorvu PD, Hu J, Zheng Y, Gelber SI, Ruddy KJ, Tamimi RM, Peppercorn JM, Schapira L, Borges VF, Come SE, Warner E, Lambertini M, Rosenberg SM, Partridge AH. Treatment-related amenorrhea in a modern, prospective cohort study of young women with breast canc.
  56. Del Mastro L, Venturini M, Sertoli MR, Rosso R. Amenorrhea induced by adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: prognostic role and clinical implications. Breast Cancer Res Treat. 1997 Apr;43(2):183-90. doi: 10.1023/a:1005792830054. PMID: 913.
  57. Yadav K, Lewis RJ. Immortal Time Bias in Observational Studies. JAMA. 2021;325(7):686-687. doi:10.1001/JAMA.2020.9151
  58. Durrani, Sajid, and Humariya Heena. “Controversies Regarding Ovarian Suppression and Infertility in Early Stage Breast Cancer.” Cancer management and research vol. 12 813-817. 5 Feb. 2020, doi:10.2147/CMAR.S231524.
  59. Tesch M et al. Estradiol (E2) levels in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) breast cancer (BC) on ovarian function suppression (OFS) with gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa). ASCO 2022 Abstr #524 J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 524).
  60. Laws A, Garrido-Castro AC, Poorvu PD, Winer EP, Mittendorf EA, King TA. Utility of the 21-gene recurrence score in node-positive breast cancer. Oncol (United States). 2021;35(2). doi:10.46883/ONC.2021.3502.0077
  61. Nitz U, Gluz O, Christgen M, et al. Reducing chemotherapy use in clinically high-risk, genomically lowrisk pN0 and pN1 early breast cancer patients: five-year data from the prospective, randomised phase 3 West German Study Group (WSG) PlanB trial. Breast Cancer Res Treat. 2017;165(3). doi:10.1007/s10549-017-4358-6
  62. Kantor O, King TA, Shak S, et al. Expanding Criteria for Prognostic Stage IA in Hormone Receptor– Positive Breast Cancer. JNCI J Natl Cancer Inst. 2021;113(12). doi:10.1093/jnci/djab095
  63. Brackstone M, Baldassarre FG, Perera FE, et al. Management of the Axilla in Early-Stage Breast Cancer: Ontario Health (Cancer Care Ontario) and ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021;39(27). doi:10.1200/JCO.21.00934
  64. Grossmith S, Nguyen A, Hu J, et al. Multidisciplinary Management of the Axilla in Patients with cT1-T2 N0 Breast Cancer Undergoing Primary Mastectomy: Results from a Prospective Single-Institution Series. Ann Surg Oncol. 2018;25(12). doi:10.1245/s10434-018-6525-3
  65. Giuliano AE, Ballman K V., McCall L, et al. Effect of axillary dissection vs no axillary dissection on 10- year overall survival among women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) randomized clinical trial. JAMA – J Am Med Assoc. 2017;318(10). doi:10.1001/jama.2017.11470
  66. Specht MC, Kattan MW, Gonen M, Fey J, Van Zee KJ. Predicting nonsentinel node status after positive sentinel lymph biopsy for breast cancer: clinicians versus nomogram. Ann Surg Oncol. 2005 Aug;12(8):654-9. doi: 10.1245/ASO.2005.06.037. Epub 2005 Jun 16. .
  67. Van Zee KJ, Manasseh DM, Bevilacqua JL, Boolbol SK, Fey JV, Tan LK, Borgen PI, Cody HS 3rd, Kattan MW. A nomogram for predicting the likelihood of additional nodal metastases in breast cancer patients with a positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol. .
  68. MSKCC. Nomogram for Breast Additional Non SLN Metastases. Avaiilable https//nomograms.mskcc.org/Breast/BreastAdditionalNonSLNMetastasesPage.aspx (last access June 23, 2022).
  69. Mittendorf EA, King TA, Tolaney SM. Impact of RxPONDER and monarchE on the Surgical Management of the Axilla in Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol. Published online June 8, 2022:JCO2200173. doi:10.1200/JCO.22.00173
  70. Kantor O, Weiss A, Burstein HJ, Mittendorf EA KT. Sentinel Lymph Node Biopsy Alone is Adequate for Chemotherapy Decisions in Postmenopausal Early-Stage Hormone-Receptor Positive, HER2-Negative Breast Cancer with 1-3 Positive Sentinel Lymph Nodes. Ann Surg Oncol [in Press.