GMKA
Підтримати

Імунотерапія раку голови та шиї

Онкологія
Оториноларингологія

Автори

Expert image
Маріанн Чжао
Автор/-ка
Expert image
Равіндра Уппалурі
Автор/-ка

Вступ

Плоскоклітинний рак голови та шиї (англ., head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) є сьомим за поширеністю раком у світі з рівнем захворюваності 890 000 нових випадків на рік і рівнем смертності 450 000 випадків на рік, що становить приблизно 4,5% від усіх діагнозів раку та 4,6% усіх смертей від раку відповідно.[1] HNSCC походить із епітелію слизової оболонки ротової порожнини, глотки та гортані та є найпоширенішою злоякісною пухлиною голови та шиї, захворюваність якої зростає у всьому світі. У даний час визнано дві етіології HNSCC: пов’язані з онкогенними штамами ВПЛ, локалізованими в мигдаликах і основі язика, і пов’язані зі впливом канцерогенів, таких як куріння та вживання алкоголю.[2] ВПЛ-позитивне захворювання, як правило, пов’язане з кращим прогнозом і, з часом, його можна буде подолати за допомогою ефективних вакцинальних кампаній.
Пацієнти часто звертаються до лікаря на стадії місцево поширеного захворювання, і приблизно 15% хворих у Сполучених Штатах Америки звертається вже з метастатичним раком.[3] Хірургічне втручання є стандартним методом лікування раку ротової порожнини. Остаточна хіміопроменева терапія (ХПТ) розглядається у пацієнтів із захворюваннями глотки та гортані або при неможливості хірургічного лікування. Незважаючи на покращення показників виживаності пацієнтів з HNSCC, 5-річна виживаність пацієнтів з місцево поширеним HNSCC, не пов’язаним з ВПЛ, становить 40-50%, при цьому у багатьох пацієнтів розвивається рецидив або метастатичне захворювання.[4,5] До схвалення імунотерапії, першою лінією лікування рецидивів або метастатичних захворювань була хіміотерапія на основі платини в поєднанні з цетуксимабом, специфічним моноклональним антитілом до рецептора епідермального фактора росту (англ., epidermal-growth-factor-receptor, EGFR).[6] Друга лінія терапії складалася з цетуксимабу, метотрексату і таксану. Середня загальна виживаність (ЗВ) при рецидиві або метастатичному захворюванні становила 10-13 місяців.[5]
Імунотерапія зробила революцію в лікуванні раку за допомогою блокади імунних контрольних точок (англ. immune checkpoint blockade, ICB), яка є найбільш широко використовуваним шляхом активації терапевтичного протипухлинного імунітету. Препарати, які блокують білок програмованої клітинної смерті 1 (англ., programmed death, PD-1), наприклад пембролізумаб і ніволумаб, сприяли довгостроковому виживанню при різних пухлинах, включаючи метастатичну меланому, поширену нирково-клітинну карциному та недрібноклітинний рак легень.[7,8]
З 2016 року ICB використання досліджується для рецидивуючого та метастатичного HNSCC, і Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів (англ., Food and Drug Administration, FDA) США схвалило два моноклональних антитіла проти білка програмованої клітинної смерті (PD-1) для рецидивуючого та метастатичного HNSCC у пацієнтів, які не відповіли на лікування платиною. Подальші випробування у 2019 році привели до того, що FDA та Європейська комісія схвалили застосування інгібіторів PD1 у якості терапії першої лінії для лікування неоперабельних рецидивуючих або метастатичних захворювань.[4] Незважаючи на обіцяний ефект, лише частина пацієнтів отримує користь від терапії, при цьому частота відповіді становить 15-20%.[4] Постає необхідність кращого розуміння імунотерапії як передового методу лікування рецидивуючого або метастатичного HNSCC – від відбору пацієнтів та ідентифікації біомаркерів до інтеграції з іншими методами лікування. Метою даної статті є проведення огляду базових біологічних передумов блокади імунних контрольних точок і розгляд клінічного підходу до інтеграції імунотерапії в лікування пацієнтів з HNSCC.

Біологія блокади імунних контрольних точок

Імунотерапія спрямована на посилення внутрішньої здатності імунної системи знищувати ракові клітини в організмі за допомогою різних способів, деякі з яких включають імунні ефекторні клітини, онколітичну вірусну терапію та моноклональні антитіла (англ., monoclonal antibodies, mAbs). Щоб відновити імунну відповідь проти раку, інгібітори імунних контрольних точок (англ., immune checkpoint inhibitors, ICI, зазвичай це mAbs) блокують «гальма», які стримували природні імунні реакції внаслідок захоплення їх раковими клітинами. Кінцева мета, тобто знищення пухлин Т-клітинами, є результатом впливу насамперед на етап праймінгу та на етап утворення синапсу Т-клітина-пухлина, причому ICI здатні впливати на один або на обидва ці етапи. Під час активації, яка потребує «подвійного сигналу», Т-клітина праймується пухлинною антиген-презентуючою клітиною (англ., antigen presenting cell, APC), яка [1] залучає рецептор Т-клітини, що розпізнає комплекс «білок MHC-антиген» на APC (MHC – major histocompatibility complex, головний комплекс гістосумісності), і [2] запускає процес, який називається костимуляцією, тобто молекула під назвою B7 на APC і молекула CD28 на Т-клітині взаємодіють, сприяючи праймінгу останньої. Комплекс B7:CD28, на який може націлюватися ICB, забезпечує додатковий стимулюючий сигнал Т-клітині, щоб підготувати її до готовності вбити свою мішень. Однак активовані Т-клітини можуть втратити свою функціональність в мікрооточенні пухлини через експресію контрольних точок, таких як PD-L1, на пухлинних клітинах. Таким чином, ICI можуть впливати на ці критичні етапи розвитку цитотоксичної Т-клітинної відповіді для посилення знищення пухлинних клітин.
Для багатьох типів раку FDA схвалило ICB, спрямовану на три молекули: цитотоксичний Т-лімфоцит-асоційований білок 4 (англ., cytotoxic T lymphocyte-associated protein, CTLA-4), білок програмованої клітинної смерті 1 (PD-1) та його ліганд PD-L1.[8] Хоча ще проводяться дослідження антитіл, які блокують кілька інших молекул, таких як LAG3 і TIM3, цей огляд буде зосереджений на інгібіторах PD-1, оскільки вони були схвалені для використання в HNSCC. Інгібітори CTLA-4 впливають на етап праймінгу під час активації Т-клітин і схвалені для лікування кількох типів злоякісних новоутворень. Проте при випробуванні інгібіторів CTLA-4 при HNSCC не було досягнуто кінцевих точок виживання.[9] PD-1 найбільше експресується на виснажених Т-клітинах, а також на інших активованих імунних клітинах, таких як макрофаги, дендритні клітини та В-клітини.[10] Коли PD-1 взаємодіє зі своїм лігандом PD-L1 і PD-L2, це призводить до пригнічення Т-клітин і захищає організм від аутоімунного захворювання. Ліганди зазвичай експресуються на ендотеліальних клітинах, антигенпрезентуючих клітинах і активованих лімфоцитах. Їх експресія індукується та посилюється у багатьох солідних і гематологічних злоякісних пухлинах, що призводить до ухилення раку від імунної відповіді.[11,12]
При HNSCC спостерігається кілька різних механізмів «імунної втечі», тобто уникнення імунної атаки, включаючи дефекти механізму презентації антигену (англ., antigen presentation machinery, APM), експресію молекул контрольних точок і залучення інгібіторних імунних клітин. Пухлинні клітини HNSCC геномно змінюють молекули APM, такі як HLA (Human Leukocyte Antigens – людські лейкоцитарні антигени), щоб уникнути розпізнавання Т-клітинами.[13,14] Вони також можуть експресувати імуносупресивні контрольні точки, такі як PD-L1, щоб сприяти дисфункції Т-клітин. Було відмічено, що у випадку HNSCC, позитивних щодо HPV (порівняно з негативними щодо HPV HNSCC) спостерігався більший рівень PD-1/PD-L1 та більша кількість цитотоксичних Т-лімфоцитів, які експресували PD-1.[15] Інший механізм, який спостерігається при HNSCC, це порушення регуляції цитокінів. Надмірна експресія трансформуючого фактора росту-ß (регуляторного цитокіну) може призвести до посилення проліферації епітеліальних клітин голови та шиї та посилення запалення.[16] При цьому, IL-6 пов’язаний із патернами інвазії та патологічним станом вузлів.[17] Нарешті, HNSCC залучає до мікрооточення пухлини імуносупресивні клітини, такі як Т-регуляторні клітини (англ., T regulatory cells, Tregs), мієлоїдні супресорні клітини (англ., myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) і асоційовані з пухлиною макрофаги.[18]

Блокада імунних контрольних точок при HNSCC

Імунотерапія, зокрема ICB, спрямована на PD-1, показала величезні перспективи щодо покращення виживаності пацієнтів з HNSCC. Тут ми підсумовуємо клінічні випробування, результатом яких стало схвалення ICB при HNSCC.
У 2016 році у двох визначних дослідженнях KEYNOTE-012 і CheckMate 141 оцінювалася ефективність моноклональних антитіл проти PD-1 – пембролізумабу та ніволумабу – в пацієнтів із рецидивуючим або метастатичним HNSCC відповідно. У фазу 1b багатоцентрового дослідження KEYNOTE-012 було включено пацієнтів із рецидивним або метастатичним HNSCC, які були поділені на дві когорти: у першій було 60 пацієнтів із PD-L1-позитивними пухлинами (пухлина або строма з експресією PD-L1 ≥ 1% за даними імуногістохімії), яким було призначено 10 мг/кг пембролізумабу кожні два тижні, а в другій було 132 пацієнтів, яким призначили, незалежно від рівня експресії PD-L1, 200 мг пембролізумабу кожні три тижні.[19] Результати показали, що загальна відповідь (за оглядом центральних зображень) становила 18 % (95% ДІ, 12-26).[20] У фазу 3 дослідження CheckMate 141 був включений 361 пацієнт з HNSCC з рецидивом захворювання, яке прогресувало після хіміотерапії препаратами платини.[21] Пацієнти були рандомізовані для отримання ніволумабу (3 мг /кг) або, за вибором дослідників, для проведення стандартного лікування одним із препаратів (метотрексат, доцетаксел або цетуксимаб). Пацієнти, які отримували ніволумаб, мали підвищену середню загальну виживаність (7,5 місяців проти 5,1 місяців) порівняно з пацієнтами, які отримували хіміотерапію. Через два роки спостереження результати продовжували підтверджувати, що ніволумаб збільшує виживаність незалежно від рівня експресії PD-L1.[22] На основі результатів цих двох досліджень Національна комплексна онкологічна мережа (англ., National Comprehensive Cancer Network, NCCN) офіційно включила пембролізумаб і ніволумаб до стандарту терапії другої лінії рецидивуючого або метастатичного HNSCC без можливих варіантів хірургічного втручання або опромінення. [23]
У 2019 році анти-PD-1 терапію схвалили як терапію першої лінії для рецидивуючого або метастатичного HNSCC. Фаза 3 дослідження KEYNOTE-048 включала 882 пацієнти, які не підходили за показаннями для місцевого остаточного лікування та не отримували системної терапії. Пацієнти були рандомізовані та отримували або лише пембролізумаб, або пембролізумаб та хіміотерапію (цисплатин або карбоплатин і 5-ФУ) або режим EXTREME хіміотерапії (цетуксимаб плюс цисплатин або карбоплатин і 5-ФУ) як першу лінію. Пембролізумаб і хіміотерапія покращили загальну виживаність (ЗВ) у всіх пацієнтів порівняно з режимом EXTREME (13,0 місяців проти 10,7 місяців, HR 0,77 [95% ДІ, 0,63-0,93]).[24] Монотерапія пембролізумабом також значно подовжила ЗВ для обох груп пацієнтів із кількістю балів за шкалою комбінованої позитивної оцінки (англ., combined positive score, CPS) ≥ 20 і ≥ 1 і мала ефективність подібно до режиму EXTREME незалежно від CPS, але з більшою тривалістю відповіді.[24] CPS кількісно визначає експресію PD-L1 на всіх клітинах зразка для біопсії (пухлинних клітинах, лімфоцитах та макрофагах) і ділить це число на загальну кількість живих пухлинних клітин, помножену на 100. У сукупності ці результати підтвердили рекомендацію щодо застосування пембролізумабу як терапії першої лінії для пацієнтів з рецидивуючим або метастатичним HNSCC, які не отримували хіміотерапію на основі платини.

Використання біомаркерів при відборі пацієнтів

Незважаючи на прогрес у лікуванні HNSCC за допомогою імунотерапії, лише частка пацієнтів отримує користь від неї, з рівнем відповіді 15-20%.[21,24] Існує потреба в кращому розумінні біомаркерів для прогнозування результатів у пацієнтів, які будуть отримувати імунотерапію. Хоча дослідження біомаркерів пацієнтів, яких будуть лікувати ніволумабом або пембролізумабом, не вимагається, проте певні біомаркери все ж таки визначаються, зокрема PD-L1. Для пацієнтів з рецидивом HNSCC оцінка за CPS інформує клініцистів про те, чи слід використовувати лише пембролізумаб (CPS≥1), чи пембролізумаб у поєднанні з хіміотерапією (CPS=0) у якості лікування першої лінії. Зверніть увагу, що в KEYNOTE-048 85% пацієнтів мали CPS≥1.
У різних клінічних дослідженнях прогностична цінність експресії PD-L1 відрізняється та є суперечливою. Щоб зрозуміти, як вимірюють рівні експресії, необхідно визначити, яке антитіло використовується та чи проводяться вимірювання лише на пухлині (TPS) чи на пухлині та стромі (CPS), як описано раніше. Дослідження CheckMate 141 виявило, що перевага ніволумабу щодо ризику смерті у пацієнтів із PD-L1-позитивними пухлинами (≥ 1% експресії) зменшилася з часом під час дворічного спостереження порівняно з PD-L1-негативними пухлинами.[21,22]
У порівнянні з цим, дослідження KEYNOTE-048 виявило, що пацієнти з кількістю балів щодо PD-L1 за CPS ≥ 20 і ≥ 1 мали кращу ЗВ при лікуванні пембролізумабом з хіміотерапією або без неї порівняно з використанням лише хіміотерапії. [24] За допомогою імуногістохімічного фарбування PD-L1 не завжди можна надійно та точно передбачити відповідь на ICB, оскільки відомо, що HNSCC має внутрішньо- та міжпухлинну гетерогенність. Було припущено, що поєднання експресії PD-L1 в пухлинних клітинах з її експресією на лімфоцитах, що інфільтрують пухлину, дозволяє краще прогнозувати відповідь пухлини на ICB. Геномні та інші біомаркери залишаються предметом наукових досліджень і на даний момент не використовуються у клінічній практиці.

Побічні реакції, пов’язані з імунною системою

Незважаючи на величезні переваги ICB, імунотерапія має відомий ризик розвитку в пацієнтів імунозалежних побічних ефектів (англ., immune related adverse events, irAE). irAE можуть виникнути практично в кожній системі організму, спричиняючи прояви різної інтенсивності: від легкого висипу до важкого коліту, міокардиту і до різних автоімунних захворювань, таких як діабет 1 типу.[8,25] Слід зазначити, що терапія інгібіторами PD1 добре переноситься, порівняно з хіміотерапією і навіть з лікуванням іншими інгібіторами імунних контрольних точок, таких як анти-CTLA4.[26,27] Спочатку вважалося, що irAE виникає виключно в ранньому періоді імунотерапії, але з’являється все більше доказів того, що побічні ефекти можуть виникнути навіть через кілька місяців або років після імунотерапії.[28]
Оцінка безпеки інгібіторів PD1, пембролізумабу та ніволумабу, виявила сприятливі профілі щодо обох препаратів. Дослідження CheckMate 141 показало, що рівень побічних ефектів 3-го та 4-го ступенів, зумовлених ніволумабом, був меншим порівняно з хіміотерапією (13% проти 35%), за визначенням Загальної термінології побічних ефектів Національного інституту раку (версія 4.0).[21]
Не зважаючи на меншу кількість несприятливих подій з боку шлунково-кишкового тракту, у групі лікування ніволумабом спостерігалось підвищення частоти інших irAE, таких як висип і гіпотиреоз порівняно з групою хіміотерапії. У дослідженні KEYNOTE-012, у пацієнтів, що отримували пембролізумаб, побічні ефекти 3 і 4 ступеня виникали з однаковою частотою (17%), і у п’ятої частини цих пацієнтів спостерігалися irAE (пневмоніт, цукровий діабет, коліт, ураження печінки).[19,20] Для порівняння, дослідження KEYNOTE-048 продемонструвало, що при монотерапії пембролізумабом спостерігалося менше загальних побічних ефектів 3-го ступеня або вище, ніж при комбінації пембролізумабу та хіміотерапії або цетуксимабу та хіміотерапії, хоча частота побічних ефектів була вищою в усіх групах (55%, 85% і 83% відповідно) порівняно з попередньо згаданими дослідженнями.[24]
Було виявлено, що пацієнти, які отримували пембролізумаб, мали більший ризик розвитку гіпотиреозу як побічного ефекту, ніж ті, котрі отримували цетуксимаб плюс хіміотерапію, що узгоджується з результатами попередніх досліджень. У той час, як пембролізумаб у поєднанні з хіміотерапією був пов’язаний з вищим ризиком розвитку гіпотиреозу та кашлю, цетуксимаб з хіміотерапією асоціювався зі збільшенням частоти висипів та акнеподібних дерматозів.[24] Враховуючи ризики розвитку irAE, зазвичай, рекомендують проводити огляд пацієнтів щодо виникнення побічних явищ принаймні один раз на місяць, та розглядати питання припинення терапії залежно від ступеня побічного ефекту.[4]
Хоча більшість рекомендує продовжувати лікування при irAE 1 ступеня, багато хто пропонує припиняти імунотерапію при виникненні irAE 2 ступеня і вище, а також госпіталізувати пацієнтів у випадку irAE 3 ступеня з наступним призначенням кортикостероїдів, хоча ці рекомендації не мають загального консенсусу серед спеціалістів.

Вимірювання реакції

Імунотерапія має кінетику, відмінну від традиційних препаратів, і, таким чином, створює нові виклики для вимірювання відповіді на лікування. На відміну від хіміотерапії або таргетної терапії, пацієнти, які отримують імунотерапію, можуть мати відстрочені радіографічні ознаки відповіді на неї. Тривають дебати щодо найкращих критеріїв вимірювання відповіді з огляду на унікальність кінетики та сценаріїв, що спостерігаються при імунотерапії. У клінічних випробуваннях часто використовують Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), засновані на результатах вимірювання візуалізованих анатомічних ділянок для оцінки змін розміру пухлини. Однак цей метод не враховує певні явища, які часто спостерігаються при імунотерапії, такі як псевдопрогресія та гіперпрогресія. Псевдопрогресія – це початкове збільшення діаметра ураження внаслідок запалення або навіть розростання пухлини перед тим, як спостерігатиметься зменшення її розмірів.[29]
З іншого боку, гіперпрогресія – це коли після початку терапії спостерігається швидкий ріст пухлини, внаслідок чого розмір пухлини перевищує початковий мінімум удвічі.[30] Згідно із критеріями RECISTv1.1 – настановами, які використовувалися для кількох досліджень інгібіторів PD1 при HNSCC, збільшення розміру пухлини або поява нових уражень повинні вважатися прогресуванням захворювання, незважаючи на стабілізацію захворювання після загострення/стану максимальної інтенсивності хвороби («спалаху»). Отож, були розроблені вдосконалені показники, які враховують атиповий перебіг, що спостерігається при імунотерапії. Вони були названі Критерії оцінки імунозалежної відповіді при солідних пухлинах (англ., immune-related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, irRECIST).[31]
Відповідно до irRECIST, зміни розміру пухлини через початкові «спалахи» перед її зменшенням документуються як непідтверджене прогресування імунного захворювання, що дозволяє точніше представити відповіді пацієнтів. Хоча модифіковані критерії, такі як irRECIST, були затверджені, вони ще мають бути прийняті широким загалом, оскільки поточні клінічні випробування імунотерапії були розроблені з використанням версій RECIST. Після того, як у пацієнтів спостерігається повна відповідь, типовою рекомендацією є продовження терапії ICB протягом щонайменше 2 років. Для тих, хто перебуває у стадії ремісії, розглядається додатково один або два роки імунотерапії за умови відсутності будь-якої токсичності або прогресування під час лікування, хоча повного консенсусу серед фахівців немає.[4]

Підсумок

Рецидивуючий і метастатичний HNSCC є одним із клінічно найскладніших щодо лікування захворювань. Блокада імунних контрольних точок, націлена на PD-1, зробила революцію в лікуванні цих пацієнтів, покращивши загальну виживаність. Незважаючи на величезний прогрес, все ще існує потреба краще розуміти, як визначати пацієнтів, які відповідатимуть на лікування, за допомогою біомаркерів або геномних сигнатур, а також оцінювати відповідь пацієнтів на імунотерапію та оптимізувати лікування побічних ефектів. І нарешті, критично важливою є потреба в додаткових підходах для покращення відповіді на імунотерапію.

Конфлікт інтересів

Ravindra Uppaluri є членом консультативних рад компаній Merck, Regeneron і Daichi-Sankyo.

Джерела:

  1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49.
  2. Johnson DE, Burtness B, Leemans CR, Lui VWY, Bauman JE, Grandis JR. Head and neck squamous cell carcinoma. Nat Rev Dis Primer. 2020 Nov 26;6(1):1–22.
  3. Barsouk A, Aluru JS, Rawla P, Saginala K, Barsouk A. Epidemiology, Risk Factors, and Prevention of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Med Sci. 2023 Jun 13;11(2):42.
  4. Cohen EEW, Bell RB, Bifulco CB, Burtness B, Gillison ML, Harrington KJ, et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC). J Immunother Cancer. 2019 Dec;7(1):184.
  5. Ionna F, Bossi P, Guida A, Alberti A, Muto P, Salzano G, et al. Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Big and Intriguing Challenge Which May Be Resolved by Integrated Treatments Combining Locoregional and Systemic Therapies. Cancers. 2021 May 14;13(10):2371.
  6. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al. Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116–27.
  7. Johnson DB, Nebhan CA, Moslehi JJ, Balko JM. Immune-checkpoint inhibitors: long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Apr;19(4):254–67.
  8. Bagchi S, Yuan R, Engleman EG. Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Cancer: Clinical Impact and Mechanisms of Response and Resistance. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2021;16(1):223–49.
  9. Veigas F, Mahmoud YD, Merlo J, Rinflerch A, Rabinovich GA, Girotti MR. Immune Checkpoints Pathways in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Cancers. 2021 Mar 1;13(5):1018.
  10. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, et al. Tumor antigen–specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood. 2009 Aug 20;114(8):1537–44.
  11. Kleffel S, Posch C, Barthel SR, Mueller H, Schlapbach C, Guenova E, et al. Melanoma Cell-Intrinsic PD-1 Receptor Functions Promote Tumor Growth. Cell. 2015 Sep 10;162(6):1242–56.
  12. Du S, McCall N, Park K, Guan Q, Fontina P, Ertel A, et al. Blockade of Tumor-Expressed PD-1 promotes lung cancer growth. OncoImmunology. 2018 Apr 3;7(4):e1408747.
  13. Mizukami Y, Kono K, Maruyama T, Watanabe M, Kawaguchi Y, Kamimura K, et al. Downregulation of HLA Class I molecules in the tumour is associated with a poor prognosis in patients with oesophageal squamous cell carcinoma. Br J Cancer. 2008 Nov 4;99(9):1462–7.
  14. Ogino T, Shigyo H, Ishii H, Katayama A, Miyokawa N, Harabuchi Y, et al. HLA Class I Antigen Down-regulation in Primary Laryngeal Squamous Cell Carcinoma Lesions as a Poor Prognostic Marker. Cancer Res. 2006 Sep 18;66(18):9281–9.
  15. Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, Taube JM, Westra WH, Akpeng B, et al. Evidence for a role of the PD-1:PD-L1 pathway in immune resistance of HPV-associated head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res. 2013 Mar 15;73(6):1733–41.
  16. Lu SL, Reh D, Li AG, Woods J, Corless CL, Kulesz-Martin M, et al. Overexpression of Transforming Growth Factor β1 in Head and Neck Epithelia Results in Inflammation, Angiogenesis, and Epithelial Hyperproliferation. Cancer Res. 2004 Jul 1;64(13):4405–10.
  17. Shinagawa K, Yanamoto S, Naruse T, Kawakita A, Morishita K, Sakamoto Y, et al. Clinical Roles of Interleukin-6 and STAT3 in Oral Squamous Cell Carcinoma. Pathol Oncol Res. 2017 Apr 1;23(2):425–31.
  18. Davis RJ, Van Waes C, Allen CT. Overcoming barriers to effective immunotherapy: MDSCs, TAMs, and Tregs as mediators of the immunosuppressive microenvironment in head and neck cancer. Oral Oncol. 2016 Jul;58:59–70.
  19. Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, Weiss J, Berger R, Eder JP, et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2016 Jul 1;17(7):956–65.
  20. Chow LQM, Haddad R, Gupta S, Mahipal A, Mehra R, Tahara M, et al. Antitumor Activity of Pembrolizumab in Biomarker-Unselected Patients With Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Results From the Phase Ib KEYNOTE-012 Expansion Cohort. J Clin Oncol. 2016 Nov 10;34(32):3838–45.
  21. Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1856–67.
  22. Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al. Nivolumab vs investigator’s choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression. Oral Oncol. 2018 Jun;81:45–51.
  23. Adelstein D, Gillison ML, Pfister DG, Spencer S, Adkins D, Brizel DM, et al. NCCN Guidelines Insights: Head and Neck Cancers, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw. 2017 Jun 1;15(6):761–70.
  24. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, Soulières D, Tahara M, de Castro G, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Lond Engl. 2019 Nov 23;394(10212):1915–28.
  25. Das S, Johnson DB. Immune-related adverse events and anti-tumor efficacy of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2019 Nov 15;7:306.
  26. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):23–34.
  27. Magee DE, Hird AE, Klaassen Z, Sridhar SS, Nam RK, Wallis CJD, et al. Adverse event profile for immunotherapy agents compared with chemotherapy in solid organ tumors: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2020 Jan;31(1):50–60.
  28. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, Lacchetti C, Adkins S, Anadkat M, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073–126.
  29. Wang Q, Gao J, Wu X. Pseudoprogression and hyperprogression after checkpoint blockade. Int Immunopharmacol. 2018 May;58:125–35.
  30. Saâda-Bouzid E, Defaucheux C, Karabajakian A, Coloma VP, Servois V, Paoletti X, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1605–11.
  31. Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, Ford R, Schwartz LH, Mandrekar S, et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol. 2017 Mar 1;18(3):e143–52.