Гематологічні розлади: оцінка периопераційного ризику та ведення пацієнтів

• Порушення згортання крові або надмірні кровотечі в анамнезі.
• Подовжений протромбіновий час (ПЧ) або активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), тромбоцитопенія або тробмоцитопатія.
• Операції з підвищеним ризиком кровотечі та недостатнім доступним запасом еритроцитарної маси.
• Серпоподібноклітинна анемія в анамнезі.
• Пацієнт відмовляється від переливання еритроцитарної маси з релігійних або культурних причин.

1. Гемостаз і коагуляція

2. Оцінка ризику периопераційної кровотечі

Рекомендації щодо скринінгу:

• Через низьку чутливість і специфічність коагуляційних тестів (тобто нормальний ПЧ і ЧТЧ не виключають наявність порушень згортання крові) не рекомендовано використовувати коагулограму для скринінгу порушень згортання крові у всіх пацієнтів перед операцією.¹
  • ПЧ і аЧТЧ мають чутливість 1,0-2,1% щодо виключення розладів згортання крові².
• Для оцінки ризику кровотечі анамнез пацієнта є найважливішим інструментом у визначенні претестової ймовірності порушення згортання крові, і настанови рекомендують робити це до операції^1,3.
• Питання повинні включати особистий та сімейний анамнез кровотеч, особливо попередні ускладнення при кровотечах, а також супутні захворювання, які можуть підвищити ризик кровотечі (Таблиця 3), тип запланованої операції та детальний анамнез прийому лікарських препаратів.
  • Інструменти оцінки ризику кровотечі (такі як ISTH або MCMDM-1, що були валідовані для розладів кровотечі).
  • Щодо інструменту оцінки ризику кровотечі, валідованого для периопераційних умов, див.: Koscielny J, Ziemer S, Radtke H, et al. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 2004; 10(3):195-204

3. Дефекти гемостазу

Порушення первинного гемостазу: Тромбоцитопенія

Специфічні причини тромбоцитопенії

Дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ)

• Клінічна підозра на ДВЗ при наявності захворювання, асоційованого з ДВЗ-синдромом (Табл. 5), а також тромбоцитопенія/подовжена коагуляція (за показниками МНВ/ПЧ, аЧТЧ) та гіпофібриногенемія.
• Розрахуйте показник ДВЗ за допомогою алгоритму ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis):
  • Оцінка≥ 5 балів має чутливість 93% та специфічність 98% щодо діагностики ДВЗ-синдрому.
  • Кількість балів за цією шкалою також є сильним предиктором смертності при сепсисі.
• Лікування
  • Слід лікувати основне захворювання.
  • Наявний тромбоз: терапевтична антикоагуляція.
  • Активна кровотеча або потреба в хірургічному втручанні: цільові показники переливання, наведені нижче:
    • Тромбоцити> 30-50
    • Кріопреципітат або концентрат фібриногену для підтримки рівня фібриногену сироватки ≥ 1,5 г/л
    • Вітамін К при підозрі на його дефіцит

H4 Гепарин-індукована тромбоцитопенія (ГІТ)

• Найчастіше виникає після застосування гепарину (зазвичай, серцево-судинна або судинна хірургія): типовим є ≥ 5 днів після початку введення гепарину, супроводжується тромбоцитопенією та тромбозом.
• При підозрі на ГІТ: припиніть введення гепарину з усіх джерел (включаючи промивання катетера) і підрахуйте бали за шкалою 4T.
• Якщо сума балів за шкалою 4Т вказує на низьку ймовірність розвитку ГІТ: можна відновити прийом гепарину.
• Якщо сума балів за шкалою 4T вказує на середню або високу ймовірність розвитку ГІТ:
  • Зверніться за консультацією до гематолога.
  • Виконайте аналіз для підтвердження (аналіз на вивільнення серотоніну тромбоцитами).
  • Профілактика або лікування тромботичних ускладнень фондапаринуксом, аргатробаном або прямими пероральними антикоагулянтам (спільно з гематологом).

Порушення первинного гемостазу: фактор Віллебранда

Хвороба Віллебранда (ХВ)⁵

• Епідеміологія
  • Найпоширеніший спадковий розлад згортання крові, на який страждає до 1% населення.
• Патофізіологія
  • Викликає порушення адгезії та агрегації тромбоцитів.
• Симптоми
  • Найчастіше спричиняє кровотечу зі слизових оболонок (наприклад, при стоматологічних процедурах), менорагію та рідко - шлунково-кишкову кровотечу внаслідок ангіодисплазії.
  • Рідко може проявлятися глибокою тканинною кровотечею (напр., тип 3 ХВ).
• Типи
  • Тип 1 (кількісний дефіцит фактора Віллебранда):
    • Найпоширеніший тип
    • Зазвичай викликає легку кровотечу
  • Тип 2 (якісний дефект фактора Віллебранда):
    • Кровотечі можуть бути різними
  • Тип 3: (відсутність фактора Віллебранда):
    • Симптоматика як при гемофілії А через низький рівень фактора VIII
• Діагностика
  • Скринінг: антиген до фактора Віллебранда, активність зв'язування фактора Віллебранда з тромбоцитами (аналіз активності кофактора ристоцетину) та активність фактора VIII.
  • Класифікація підтипів вимагає спеціалізованого тестування.
• Профілактика на передопераційному етапі
  • Уникати травм, уникати антитромбоцитарних препаратів, підвищити рівень фактора Віллебранда перед операцією/процедурою.
• Лікування під час епізодів кровотеч вимагає нормалізації рівнів фактора Віллебранда та фактора VIII (за допомогою десмопресину або екзогенного фактора Віллебранда).
• Принципи лікування кровотечі
  • Слід зв’язатися з гематологічним відділенням або зателефонувати в центр лікування гемофілії (лікарня св. Михайла – тут: для канадських лікарів).
  • Загальні заходи для зупинки кровотечі
    • Місцевий гемостаз
    • Транексамова кислота 25 мг/кг перорально кожні 8 годин (зазвичай, доза = 1-1,5 г) або 10 мг/кг внутрішньовенно при кровотечі зі слизових оболонок
  • Лікування кровотечі залежить від її тяжкості та підтипу захворювання
    • Тип 1:
      • Якщо відомо, що даний пацієнт чутливий до дії десмопресину: десмопресин 0,3 мкг/кг/дозу в/в або п/ш (максимальна разова доза в Канаді - 20 мкг)
      • Якщо відомо, що пацієнт не чутливий до десмопресину або чутливість не відома: концентрат ФВ/F-VIII (Humate-P або Wilate)
  • Тип 2 і тип 3:
    • зазвичай, пацієнт потребує концентрату ФВ/F-VIII: доза залежить від бажаного рівня активного ФВ.

Порушення вторинного гемостазу: Дефіцит факторів згортання крові

Гемофілія⁶

• Х-зчеплений дефіцит фактору VIII (гемофілія А) або дефіцит фактору IX (гемофілія В)
  • Жінки є переважно носіями, проте можуть мати і симптоми
  • Ступінь тяжкості залежить від вихідного рівня фактора VIII або фактора IX
    • Тяжкий< 0,01 МО/мл (<1%)
    • Помірний 0,01-0,04 (1-4%)
    • Легкий >0,05-0,40 (5-40%)
• Клінічна картина
  • Класично - крововиливи в суглоби, м’які тканини та м'язи, надмірна післяопераційна кровотеча
• Профілактика на передопераційному етапі
  • Уникати травм, уникати призначення  антитромбоцитарних препаратів та НПЗП; профілактична замісна терапія концентратом фактора згортання крові (ФЗК)
• Принципи лікування кровотечі
  • Слід зв’язатися з гематологічним відділенням або зателефонувати в центр лікування гемофілії (лікарня св. Михайла – тут: для канадських лікарів)
  • 1. Загальні гемостатичні заходи
    • Місцевий гемостаз
    • Транексамова кислота 25 мг/кг п/о кожні 8 годин (зазвичай, доза = 1-1,5 г) або 10 мг/кг в/в при кровотечі зі слизових оболонок
  • 2. Лікування кровотечі: замісна терапія концентратом ФЗК
    • 1 МО/кг фактора VIII підвищує його рівень в сироватці на ~ 2%à доза для тяжкої гемофілії А= 50 МО/кг
    • 1 МО/кг фактора IX підвищує його рівень в сироватці на ~ 1%à доза для тяжкої гемофілії В = 100 МО/кг
    • Десмопресин 0,3 мкг/кг в/в або п/ш (максимальна разова доза в Канаді - 20 мкг) може застосовуватися при легкій формі гемофілії А
• Ведення пацієнтів, у яких присутні інгібітори (антитіла) до ФЗК
  • Приблизно у 30% пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А утворюються інгібітори до замісного фактора VIII
  • Примітка: набуті інгібітори фактора VIII = набута гемофілія А
  • Лікування таких пацієнтів дійснюється з використанням «обхідних агентів»:
    • рекомбінантний фактор VIIa
    • FEIBA (англ., Factor Eight Bypassing Agent - обхідний агент фактора VIII – фактори II, VII, IX, X та активований фактор VII)
    • Обізур (рекомбінантний свинячий фактор VIII) (доступний не всюди)

Периопераційний менеджмент пацієнтів з цирозом печінки

Оцінка ризику кровотечі

• Лабораторні показники згортання крові зазнають помітних змін при прогресуванні захворювання печінки.
• Незважаючи на підвищений МНВ та тромбоцитопенію, загальні гемостатичні аналізи свідчать про стан гіперкоагуляції.
  • Показники ПЧ/МНВ неадекватно відображають стан коагуляції при цирозі печінки; крім цього, відсутня кореляція між рівнем ПЧ/МНВ та ризиком кровотечі під час втручання.
• Тромбоцитопенія зустрічається у 80% пацієнтів з цирозом печінки, однак її рівень також не корелює з кровотечами.
• Більшість кровотеч у пацієнтів з цирозом печінки розвиваються у шлунково-кишковому тракті та є вторинними до портальної гіпертензії; отже, дані анамнезу щодо кровотеч ще до розвитку цирозу печінки можуть бути більш корисними для виявлення фонового спадкового порушення згортання крові.

Ведення пацієнтів:

• Немає рекомендацій щодо застосування свіжозамороженої плазми (СЗП) для профілактичної корекції патологічних показників коагуляції в перипроцедурний період за відсутності застосування варфарину.
  • СЗП має вищий ризик розвитку пов'язаного з трансфузією гострого пошкодження легень, а додатковий об'єм рідини може також збільшити ризик виникнення пов'язаного з трансфузією перевантаження кровообігу; зокрема, додатковий об'єм може підвищити портальний тиск і парадоксальним чином збільшити ризик кровотечі.
• Аналогічно, немає рекомендацій щодо концентрату протромбінового комплексу (КПК) або rFVIIa.
• Можна призначити вітамін К у дозі 10 мг з огляду на низький профіль побічних ефектів.
• Немає рекомендацій щодо профілактичної трансфузії тромбоцитів, за винятком їх переливання в межах однієї години після операції у випадку втручань з дуже високим ризиком (наприклад, нейрохірургічних).
  • Застереження: хоча настанови не рекомендують профілактичну трансфузію, слід обговорити це з хірургічною командою, оскільки переливання тромбоцитів може бути доцільним, якщо їх кількість < 20.
• Стратегія ведення повинна бути спрямована на зменшення модифікованих факторів ризику кровотечі, таких як прийом антитромботичних препаратів та порушення функції нирок.

4.  Реверсія дії антикоагулянтів

Загальні принципи:

1. Припинити прийом всіх антикоагулянтів та провести заходи ресусцитації за показаннями.
2. Забезпечити місцевий гемостаз, якщо необхідно
3. Призначити загальний аналіз крові, ПЧ/МНВ, аЧТЧ, креатинін та розрахувати кліренс креатиніну (потрібно знати точну вагу), рівень ПОАК, якщо це доступно/доцільно.
4. Визначити, який антикоагулянт приймає пацієнт
5. Визначити час прийому останньої дози
6. Визначити ймовірну наявність препарату та очікувану швидкість виведення на основі вищезазначеної інформації (час прийому останньої дози, рівень препарату, кліренс креатиніну)
7. Переглянути, які ще препарати приймає пацієнт (антитромбоцитарні, НПЗП)
8. Оцінити серйозність кровотечі
9. Вирішити, чи показане проведення реверсії коагуляції: зазвичай, її залишають для серйозних, загрозливих для життя кровотеч у критично важливі органи.
10. Розглянути призначення транексамової кислоти: може посилити протромботичний ефект при застосуванні з іншими протромботичними препаратами
11. Мультидисциплінарний підхід: ендоскопія, хірургія, процедурні втручання.

5.  Реверсія дії антитромбоцитарних препаратів

• Дослідження PATCH рандомізувало пацієнтів, які отримували антиагреганти, на дві групи: одній проводили трансфузію тромбоцитів, а другій — ні. У першій групі спостерігався шкідливий вплив (підвищення рівня смертності). Переливання тромбоцитів НЕ рекомендоване, якщо не планується хірургічне втручання.
• Розгляньте можливість трансфузії тромбоцитів, якщо планується нейрохірургічне втручання, оскільки ці пацієнти були виключені з дослідження.
• Розгляньте призначення транексамової кислоти: мета-аналіз 7 досліджень із застосуванням транексамової кислоти для зменшення хірургічної кровотечі, пов'язаної з монотерапією антитромбоцитарним препаратом або ПАТТ, показав зменшення крововтрати, повторних операцій та потреби в переливанні крові/тромбоцитарної маси.
• Розгляньте призначення десмопресину: невелика кількість досліджень показали вплив десмопресину на аспірин і кровотечу.

6.  Переливання крові

• Показання: значна кровотеча з МНВ >1,8 або велике хірургічне втручання при МНВ >1,8 (слід обирати розумно)
• Доза становить 15 мл/кг = приблизно 3-5 ОД на дорослого пацієнта (зазвичай, 4)

7.  Збереження крові

Альтернативи переливанню еритроцитів у пацієнтів з анемією⁸

• Окремі пацієнти можуть відмовитися від переливання еритроцитів та інших препаратів крові через культурні або релігійні причини (свідки Єгови).
  • Важливо чітко визначити, які препарати будуть прийнятні або не прийнятні для пацієнтів
  • Як правило, наступні препарати НЕ будуть прийнятними:
    • Цільна кров, еритроцитарна маса, плазма, тромбоцити, лейкоцити, аутологічні препарати
  • Зазвичай, прийнятними для пацієнтів будуть наступні препарати:
    • Аутологічна «врятована» кров, альбумін, кріопреципітат, гемостатичні засоби, десмопресин, кристалоїдні або колоїдні розчини
• Тому у таких пацієнтів абсолютно необхідно визначати гематологічний ризик (бажано щонайменше за 2 тижні до запланованого хірургічного втручаннях), а також розглянути можливість застосування альтернативних стратегій кровозбереження, якщо ризик кровотечі є високим.

Стратегії зі збереження крові включають (залежно від доступності)

• Передопераційні стратегії збільшення маси еритроцитів:
  • Еритропоетин 150-300 МО/кг підшкірно, 6 доз протягом 3 тижнів або 600 МО/кг, 3 дози протягом 7-10 днів¹
  • Залізо 100-300 мг/день, фолієва кислота 5 мг/день, вітамін В12 - 1000 мг/день
• Передопераційне донорство аутологічної крові:
  • За кілька тижнів до операції у пацієнта збирають цільну кров, зберігають її, а потім використовують повторно, якщо це необхідно під час або після операції. Ця практика може бути прийнятною не для всіх свідків Єгови, тому її слід розглядати індивідуально.
• Гостра нормоволемічна гемодилюція:
  • Цільна кров пацієнта збирається під час індукції анестезії з одночасним введенням колоїдних або кристалоїдних розчинів. Потім кров пацієнта може бути повторно перелита за необхідності у вигляді безперервного контура під час або після операції.
• Інтраопераційний порятунок клітин:
  • Ця практика передбачає аспірацію крові з операційного поля та додавання її до гепаринізованого фізіологічного розчину з подальшою фільтрацією та центрифугуванням, аби можна було переливати власні еритроцити пацієнта.
• Інтраопераційна контрольована гіпотензивна анестезія:
  • Контрольоване зниження систолічного артеріального тиску до 80-90, середнього артеріального тиску до 50-65 або зниження вихідного середнього артеріального тиску на 30% з метою зменшення серцевого викиду та подальшої крововтрати.
• Інтраопераційна гіпотермія або гіпероксична вентиляція
• Застосування гемостатичних засобів (антифібринолітиків)
• Переносники кисню на основі гемоглобіну

Література:

1. Chee YL, Crawford JC, Watson HG, Greaves M. Guidelines on the assessment of bleeding risk prior to surgery or invasive procedures. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2008;140(5):496-504.
2. Hayward CP, Moffat KA, Liu Y. Laboratory investigations for bleeding disorders. Semin Thromb Hemost. 2012;38(7):742-752.
3. Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P, et al. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol. 2013;30(6):270-382.
4. Levi M, Scully M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood. 2018;131(8):845- 854. 
5. Adapted from St. Michael’s Hospital von Willebrand Disease Treatment Protocol.
6. Adapted from St. Michael’s Hospital Hemophilia Treatment Protocol.
7. Samuelson Bannow BT, Lee A, Khorana AA, et al. Management of cancer-associated thrombosis in patients with thrombocytopenia: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;16(6):1246-1249.
8. Lin ES, Kaye AD, Baluch AR. Preanesthetic Assessment of the Jehovah's Witness Patient. Ochsner J. 2012;12(1):61-69.