GMKA
Підтримати

Гастроінтестінальні стромальні пухлини

Онкологія

Автори

Expert image
Ashwyn K. Sharma, MD
Автор/-ка
Expert image
Jason K. Sicklick, MD
Автор/-ка
Expert image
Tannaz Ranjbarian, MD
Автор/-ка
Читати англійською

Вступ

Гастроінтестінальна стромальна пухлина (ГІСП) є найпоширенішою формою саркоми, щорічна захворюваність на яку становить від 2,1 до 19,7 нових випадків на мільйон осіб [1]. 80% всіх злоякісних мезенхімальних пухлин кишечника становить гастроінтестинальна стромальна пухлина, проте вона складає лише 1% від загальної кількості пухлин шлунково-кишкового тракту [2]. Середній вік встановлення діагнозу становить близько 60-ти років, але частіше хворіють та помирають чоловіки [3].
Більшість ГІСП виникає у шлунку (55-60%) і тонкому кишечнику (30%), менше їх зустрічається в прямій (4%) та товстій (1-2%) кишках відповідно і стравоході (0,5-1%) [2,4]. Окрім того, відомо, що ГІСП зустрічається і в позакишкових локалізаціях, зокрема в тазі, очеревині, брижі та сальнику [5].
Раніше побутувала помилкова думка про те, що гастроінтестинальна стромальна пухлина – це пухлина м’яких тканин гладком’язового походження (як-от лейоміома, лейоміобластома чи лейоміосаркома) або пухлина, що походить з клітин нервового гребеня (наприклад, пухлина нервової оболонки). Нині ГІСП вважається окремим підтипом саркоми м’яких тканин [6].
У 1983 році термін «стромальна пухлина» вперше був використаний для опису гастроінтестинальних стромальних пухлин, що визначило ці пухлини як окрему категорію. У 1990-х роках виявлено, що більшість (але не всі ГІСП) експресують CD34, антиген попередників клітин мієлоїдного ряду [7]. Однак покращити діагностику цих пухлин дозволило критично важливе відкриття – ГІСП експресують білкову тирозинкіназу KIT (відому як CD117) [8].
На основі цих відкриттів була висунута гіпотеза про те», що гастроінтестинальна стромальна пухлина походить від інтерстиціальної клітини Кахаля (ІКК), клітини з фібробластичним і гладком’язовим фенотипом, яка також експресує CD34 та KIT. Вперше описана в 1893 році Сантьяго Рамоном-і-Кахалом, ІКК відіграє важливу роль у перистальтиці і відома як «клітина-водій ритму» шлунково-кишкового тракту. Після встановлення гістопатологічних характеристик ГІСП численні дослідження були зосереджені на молекулярних механізмах її пухлиноутворення. Нині вважається, що більшість ГІСП виникає внаслідок посилення онкогенних мутацій в таких генах, як KIT, що в подальшому призводить до посиленої проліферації клітин [9].
Важливо зазначити, що, хоч >95% ГІСП і експресують KIT, це не є аксіомою щодо того, що конкретна пухлина має дану онкогенну мутацію. Утім, дане відкриття призвело до успішного застосування таргетної терапії проти ГІСП, а саме препаратів іматинібу, які пригнічують сигналізацію KIT. Це, у свою чергу, відкрило еру таргетної терапії щодо лікування солідних пухлин. Надалі в цьому огляді мова йтиме про те, що з метою оптимізації лікування пацієнтів діагностика та лікування гастроінтестинальна стромальна пухлина потребуватиме мультидисциплінарного підходу із залученням гастроентерологів, патологоанатомів, радіологів, хірургів-онкологів та медичних онкологів.

Симптоми

Симптоми, спричинені гастроінтестинальними стромальними пухлинами, дуже різноманітні. Такі пухлини у пацієнтів як правило безсимптомні, їх виявляють випадково під час візуалізаційних обстежень або під час обстеження з приводу інших медичних проблем. У пацієнтів із симптомними пухлинами початкові прояви можуть бути нечіткими і неспецифічними (найпоширенішими є помірний біль, здуття живота та/або рефлюкс). Під час прогресування та росту пухлини збільшення її маси може викликати наступні симптоми: анорексію, нудоту, блювання, проблеми з травленням, втрату ваги, відчуття переповнення в епігастральній ділянці та/або раннього насичення, можуть бути наявні також симптоми гострої шлунково-кишкової кровотечі, що включають мелену, гематохезію або гематемезис.
Окрім того, шлунково-кишкова кровотеча може бути прихованою чи хронічною, що призводить до появи проявів хронічної анемії, в тому числі запаморочення, нездужання, втомлюваності, головного болю, болю в грудях та задишки при фізичному навантаженні. Зрідка внаслідок перфорації пухлини та/або внутрішньочеревної кровотечі у пацієнтів може виникати перитоніт. Розташування пухлини та характер росту ГІСП також можуть призвести до різних клінічних проявів. Гастроінтестинальна стромальна пухлина стравоходу може призвести до дисфагії, тоді як ГІСП дванадцятипалої та товстої кишки викликають обструктивні симптоми, як-от жовтяницю або закреп відповідно [10], а ГІСП прямої кишки можуть спричиняти симптоми порушення сечовипускання.
У цілому, специфічні симптоми, за якими можна було б поставити діагноз ГІСП, відсутні, тому з метою уточнення та диференційної діагностики необхідно проводити додаткові обстеження.

Діагностичне обстеження

Візуалізація
Належна діагностика гастроінтестинальної стромальної пухлини вимагає проведення візуалізації. Найкраще ГІСП можна діагностувати за допомогою поперечного сканування, як-от за допомогою комп’ютерної томографії (КТ). На КТ вони виглядають як тверді утворення з рівними контурами, які легко ідентифікуються за допомогою внутрішньовенного контрастування (Зображення 1). Більші утворення можуть мати ознаки крововиливу, некрозу та дегенеративних ділянок на КТ, утворюючи порожнини або кісти, що містять повітря, повітря і рідину або контрастну речовину. КТ-візуалізація також допомагає оцінити інвазію в сусідні органи та наявність метастазів [11].
ГІСП зазвичай виглядають як випинання, що походять зі стінки кишківника з ендофітним або екзофітним типом росту. У випадках, коли пацієнту неможливо провести внутрішньовенне контрастування або пацієнт має первинне утворення в прямій кишці, рекомендована магнітно-резонансна томографія (МРТ). Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або ПЕТ-КТ для оцінки ГІСП або передопераційної діагностики застосовується рідко. Однак ПЕТ-КТ має високу чутливість щодо моніторингу відповіді на лікування, особливо на медикаментозну терапію у пацієнтів з метастатичними гастроінтестинальними стромальними пухлинами [12]. Для спостереження за більшістю пацієнтів зазвичай цілком достатньо лише КТ за умови відсутності діагностичних сумнівів.
Зображення 1. Комп’ютерна томограма черевної порожнини та малого тазу з внутрішньовенним контрастуванням.
A: Гастроінтестинальна стромальна пухлина 6,8 см у панкреатодуоденальному згині, яка тісно пов’язана із другим та третім відділами дванадцятипалої кишки, а також головкою підшлункової залози.
В: Поліпоїдна гастроінтестинальна стромальна пухлина розміром 2,1 см у другому відділі дванадцятипалої кишки.
В: Екзофітна гастроінтестинальна стромальна пухлина розміром 4,3 на 4,8 см, що походить від великої кривизни шлунка.
Гістологія
Важливими інструментами для діагностики гастроінтестинальної стромальної пухлини є гістологічне та імуногістохімічне дослідження (ІГХ). Їх можна безпечно виконати за допомогою ендоскопічної ультрасонографії (ЕУС) з пункційною біопсією (перевага надається саме їй) або тонкоголковою аспіраційною біопсією (ТГА) ГІСП передньої або прямої кишок. За допомогою черезшкірної біопсії пухлин, недоступної для ЕУС, можна безпечно отримати зразок тканини пухлини із низькими ризиками обсіменіння оточуючих тканин клітинами пухлини.
При встановленні діагнозу ГІСП враховуються як морфологічні характеристики, так і імуногістохімічні особливості фарбування. Як правило, виділяють три основні гістологічні морфологічні підтипи гастроінтестинальної стромальної пухлини: веретеноклітинний, епітеліоїдний та змішаний (він містить як веретеноклітинні, так і епітеліоїдні ознаки). З метою встановлення чи виключення діагнозу ГІСП проводиться декілька імуноферментних аналізів. На даний час для діагностики ГІСП використовуються CD117 (тобто KIT або c-KIT) і CD34.
Більшість ГІСП також експресують ген DOG-1 (виявлений на GIST-1) – кальцій-активований хлорний канал, який також відомий як ANO1 або TMEM16A. Як правило, діагноз ГІСП встановлюється на основі поєднання позитивного імунозабарвлення на KIT і DOG-1. Зрештою, для виявлення можливих спадкових форм гастроінтестинальної стромальної пухлини важливе значення має імуноферментне дослідження сукцинатдегідрогенази В (СДГВ).
Як спадкові, так і неспадкові СДГ-дефіцитні ГІСП демонструють відсутність функціонального комплексу СДГ, що призводить до втрати здатності клітини перетворювати сукцинат на фумарат під час циклу Кребса [13]. Ці пухлини не забарвлюються на СДГБ, тому їх називають СДГ-дефіцитними.
Онкогенні мутації
Гастроінтестинальна стромальна пухлина демонструє складний молекулярно-біологічний та геномний спектри через існування різних підгруп з відмінними молекулярними ознаками. Вважалося, що майже всі ГІСП мають мутацію KIT. Однак, за останні два десятиліття було виявлено низку інших мутацій молекулярних факторів.
Найпоширенішою мутацією, відповідальною за ГІСП (70-80%), є KIT. Серед KIT-мутацій в ГІСП дві третини мають мутації в екзоні 11, 15% – в екзоні 9 і 1% – в екзонах 13, 17 або 18. Приблизно 10% спричинені активуючими мутаціями у PDGFRA. Приблизно 5-7,5% випадків ГІСП також можуть бути спричинені мутаціями в СДГ (субодиниці сукцинатдегідрогенази A, B, C і D). Мутації в RAS-шляху (тобто BRAF, KRAS і NF1) становлять відносно невелику частку пухлин (3-5%). Останніми роками були виявлені злиття генів (наприклад, ETV6-NTRK3, FGFR1-TACC1, FGFR1-HOOK3) як додаткові фактори ризику розвитку ГІСП [14].
Такі мутації призводять до різноманіття біології пухлин, що надалі впливає на прийняття терапевтичних рішень [15-17]. Враховуючи це, Національна комплексна онкологічна мережа (НКОМ) та Європейське товариство медичної онкології (ЄТМО) визнали мутаційний аналіз і генетичне тестування стандартною практикою з метою виявлення гастроінтестинальної стромальної пухлини. Обидві настанови наполегливо рекомендують включати ці тести в діагностичне обстеження при ГІСП, особливо у випадках, коли розглядається можливість системної терапії [18, 19].
Вивчалися також питання економічної ефективності панелей секвенування наступного покоління (NGS). Загалом, індивідуалізована NGS-терапія є більш економічно ефективною та корисною для пацієнтів з ГІСП, ніж емпіричний універсальний підхід [20]. Однак, не в усіх країнах пацієнти мають рівний доступ до молекулярного тестування. Отож, щоб виявити пухлини, які можуть мати мутації, відмінні від KIT, беруть до уваги додаткові клінічні фактори.
Кореляція між локалізацією пухлини та характером мутацій
Численні дослідження продемонстрували, що локалізація пухлини корелює з характером мутації гастроінтестинальної стромальної пухлини. На ГІСП шлунка переважно впливають мутації в генах KIT (екзон 11, веретеноподібна або змішана гістологія), PDGFRA (епітеліоїдна або змішана гістологія) і СДГх (епітеліоїдна або змішана гістологія). У той же час, ГІСП тонкої кишки частіше містить мутації в KIT (екзон 11 або 9), BRAF і NF1, а також злиття генів [21].
Колоректальна гастроінтестинальна стромальна пухлина – це майже виключно мутація KIT. Навіть у шлунку і тонкому кишечнику існують кореляції між локалізацією і характером мутації. В одному із досліджень зазначалося, що проксимальні пухлини кардіального відділу та дна шлунка переважно є мутаціями KIT, тоді як пухлини в дистальному відділі шлунка найчастіше є мутаціями PDGFRA або СDHх [22].
Доведено, що у тонкому кишечнику дуоденально-єюнальний згин (зв’язка Трейтца) є «гарячою точкою» для мутацій NF1 і BRAF [23]. Ці кореляції вказують на ймовірні відмінності в біології та гетерогенності пухлин, які ще досліджують.

Хірургічне лікування

Хірургічна резекція
Хірургічне втручання є основним методом лікування локалізованих та локально-розповсюджених гастроінтестинальних стромальних пухлин. Повна хірургічна резекція ГІСП може забезпечити довготривале виживання та відмінні результати. Метою резекції є досягнення повної гістологічної резекції пухлини з негативними мікроскопічними краями (резекція R0) і максимальне збереження органу. Окрім того, тотальна груба резекція повинна виконуватися без пошкодження цілісності пухлини. Оскільки гастроінтестинальна стромальна пухлина переважно поширюється гематогенно (виняток становлять СДГ-дефіцитні та генно-позитивні ГІСП, які можуть поширюватися через лімфатичні вузли), то лімфаденектомія, як правило, не рекомендується.
Хоча резекції R0 є оптимальними, позитивні мікроскопічні краї (резекції R1) не обов’язково вказують на негативний результат. Дослідження, яке аналізувало дані понад 800 пацієнтів, встановило, що, незалежно від того, чи призначалася післяопераційна (ад’ювантна) терапія пацієнтам з резекціями R1 або R0, – різниці у виживаності без рецидивів (ВБР) в обох групах пацієнтів немає [24]. Відповідно, у стандартній клінічній практиці не рекомендується проводити повторну резекцію матеріалу, який має мікроскопічно позитивні краї. Краще дотримуватися обережної вичікувальної тактики з системною ад’ювантною терапією або без неї.
Незважаючи на ці дані, важливо відзначити, що частка повних резекцій може знижуватися при наявності великих пухлин, які проростають в інші органи, а частота рецидивів може зростати через інтраопераційний розрив пухлини. Завдяки покращенню периопераційного догляду з’явилася можливість виконувати більш об’ємні операції, але одночасно збільшилася кількість ускладнень [25].
Таким чином, застосування неоад’ювантної терапії іматинібом (інгібітором тирозинкінази, ІТК) рекомендується пацієнтам з маргінально резектабельними пухлинами або супутніми захворюваннями, які обмежують обсяг хірургічного втручання. Цей підхід є способом досягнення резекції R0 за допомогою локальної резекції. Для забезпечення негативних хірургічних країв і мінімізації ризику розриву пухлини в цих випадках важливе значення має зменшення розмірів пухлини. Лікування необхідно продовжувати до досягнення максимальної відповіді або доти, доки подальше зменшення пухлини не призведе до зміни оперативного підходу. Хоча єдиної думки щодо оптимальної тривалості неоад’ювантної терапії іматинібом немає, у більшості досліджень використовувався курс лікування тривалістю від 3 до 12 місяців. Ми зазвичай практикуємо лікування упродовж 8-9 місяців.
Для пацієнтів із метастатичними гастроінтестинальними стромальними пухлинами рекомендована циторедуктивна операція, результат якої – покращення ВБР та збільшення загальної виживаності (ЗВ) за умови, якщо захворювання піддається медикаментозному лікуванню або є стабільним на фоні терапії ІТК. Циторедуктивна хірургія спрямована на видалення візуально видимої пухлини з метою продовження періоду, упродовж якого хвороба контролюється за допомогою ІТК.
Стратифікація та прогнозування післяопераційних ризиків
Важливо враховувати ризик рецидиву після хірургічної резекції. Після повної хірургічної резекції локалізованої гастроінтестинальної стромальної пухлини з метою прогнозування ризику рецидиву пропонувалось чимало рекомендацій та класифікаційних систем.
Fletcher та інші запропонували перші загальноприйняті прогностичні рекомендації для ГІСП у 2002 році, відомі як критерії Національного інституту охорони здоров’я (НІОЗ) [26]. Пухлини було поділено на чотири категорії ризику на основі розміру та мітотичної активності (МА): дуже низький ризик, низький ризик, проміжний ризик і високий ризик. Наступного року команда Міеттінен з’ясувала, що прогноз випадків ГІСП залежить від локалізації первинної пухлини, наголосивши на тому, що нешлункові пухлини мають більшу ймовірність рецидиву та метастазування у порівнянні з пухлинами шлунка. Саме тому і була розроблена система класифікації ризиків Інституту патології Збройних Сил США (ІПЗС США), яка включила цей висновок [27].
Пізніше виявили, що розрив пухлини призводить до гірших наслідків. Тому в 2008 році команда Joensuu запропонувала модифіковані критерії НІОЗ, які включають розмір пухлини, мітотичну активність, локалізацію пухлини (шлункова чи позашлункова) та наявність розриву пухлини [28] (Таблиця 1).
Таблиця 1. Огляд модифікованих критеріїв НІОЗ з метою оцінки ризику при гастроінтестінальних стромальних пухлинах, включаючи розмір пухлини, мітотичну активність, первинну локалізацію (шлункова чи позашлункова) та розрив пухлини
Характеристика пухлиниМодифікована оцінка ризику НІОЗ
Мітотична активність(на 50 HPFs)РозмірРозривШлунковаПозашлункова
≤ 5\50 HPF≤ 2 смНіДуже низькийДуже низький
ТакВисокийВисокий
> 2 см, ≤ 5 смНіНизькийНизький
ТакВисокийВисокий
> 5 см, ≤ 10 смНіПроміжнийВисокий
ТакВисокийВисокий
> 10 смНіВисокийВисокий
ТакВисокийВисокий
6-10\50 HPF≤ 2 смНіПроміжнийПроміжний
ТакВисокийВисокий
> 2 см, ≤ 5 смНіПроміжнийВисокий
ТакВисокийВисокий
> 5 см, ≤ 10 смНіВисокийВисокий
ТакВисокийВисокий
> 10 смНіВисокийВисокий
ТакВисокийВисокий
> 10\50 HPFБудь-якийНіВисокийВисокий
ТакВисокийВисокий
Незважаючи на те, що описані вище системи класифікації ризиків є достатньо точними, вони не дають кількісної оцінки пацієнту. Натомість вони класифікують кожного пацієнта відповідно до загального ризику рецидиву пухлини. Аби вирішити цю проблему, команда Gold розробила прогностичну номограму для ВБР, яка допомагає проводити індивідуальну оцінку ризику [29].
Однак, усі ці класифікаційні системи використовують категоріальні параметри для мітотичної активності та розміру пухлини. Такий підхід містить потенційні проблеми, оскільки невелика зміна одного з цих параметрів може призвести до дуже значної корекції прогнозованого ризику для пацієнта. Наприклад, ГІСП 5,0 см будь-якої локалізації з МА 5 вважається пухлиною низького ризику, а ГІСП 5,1 см будь-якої локалізації з МА 6 – пухлиною високого ризику. Тому для вирішення цієї проблеми були розроблені інші підходи. Замість того, щоб використовувати категоріальні параметри зі специфічними граничними значеннями 5 см і МА >5, команда Joensuu розглядала ці фактори як безперервні нелінійні змінні, а для прогнозування ризику рецидиву було розроблено контурні карти [30].
Встановлено, що цей метод є більш ефективним, ніж методика ІПЗС США або модифіковані критерії НІОЗ у прогнозуванні рецидиву у пацієнтів з первинним ГІСП, що перенесли хірургічну резекцію. Однак, навіть з урахуванням останніх досягнень, модифіковані критерії НІОЗ залишаються однією з найбільш широко прийнятих і використовуваних систем прогнозування і стратифікації ризику для пацієнтів з ГІСП.
Останній аспект, який необхідно враховувати, визначаючи ризик рецидиву, полягає в тому, що жодна з цих систем не вивчалася на пацієнтах, які отримували неоад’ювантну терапію. Тому для прогнозування післяопераційного ризику рецидиву у пацієнтів, які отримують неоад’ювантну ІТК перед резекцією, ці системи не можуть застосовуватися.
Ад’ювантна терапія при гастроінтестинальних стромальних пухлинах
Іматиніб – препарат, схвалений FDA для лікування гастроінтестинальної стромальної пухлини ад’ювантною терапією. Він ефективний для форм ГІСП з КІТ-мутаціями екзону 11 та екзону 9. Пацієнтам, які мають високий (а іноді і проміжний) ризик рецидиву, як описано вище, рекомендована ад’ювантна терапія. Доведено, що ад’ювантна терапія покращує ВБР та ЗВ у пацієнтів з ГІСП високого ризику, які перенесли повну хірургічну резекцію. У рандомізованому дослідженні 3-ї фази (SSGXVIII/AIO) порівнювали ад’ювантну терапію іматинібом впродовж 1 року і 3 років. Три роки ад’ювантної терапії іматинібом призвели до вищих показників ВБР (71,0% у порівнянні з 41,3%) та ЗВ (97,3% у порівнянні з 88,9%) [31].
Вторинний аналіз цього дослідження порівнював ад’ювантний прийом іматинібу упродовж 3 років та 1 року у пацієнтів з локалізованою ГІСП після макроскопічно повної резекції. Середній час спостереження за дослідженням становив 10 років: пацієнти, які отримували іматиніб упродовж 3 років, мали кращі показники ВБР та ЗВ порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб впродовж 1 року. Через 5 і 10 років спостереження ВБР становила 71,4% і 52,5% відповідно в групі трирічної ад’ювантної терапії і 53,0% і 41,8% в групі однорічної ад’ювантної терапії. Показники 5-річної та 10-річної ЗВ у трирічній групі становили 92,0% та 79,0% відповідно, а в однорічній групі – відповідно 85,5% та 65,3% [32].
Незабаром після цього було проведено дослідження PERCIST-5 – проспективне, одномоментне клінічне дослідження 2-ї фази. Це дослідження вивчало пострезекційну ВБР та ЗВ при ГІСП у пацієнтів, які отримували 5-річний курс ад’ювантної терапії іматинібом: пацієнти мали ВБР 90% та ЗВ 95% [33].
Незважаючи на такі дані, здебільшого частота рецидивів зростає через 8-12 місяців після припинення терапії, що свідчить про те, що ад’ювантне лікування лише пригнічує пухлину, але не виліковує її, тому пацієнтам з високим ризиком деякі експерти з ГІСП рекомендують довічне застосування іматинібу.

Медикаментозне лікування

Метастатична гастроінтестинальна стромальна пухлина
Метастатична гастроінтестинальна стромальна пухлина становить приблизно 10-20% випадків. Більшість метастазів ГІСП на пізніх стадіях поширюються в печінку (50-65%) і очеревину (20-43%), рідше – в кістки (6%) та легені (2%) [34, 35]. Як уже було зазначено, ГІСП поширюється переважно гематогенним шляхом і рідко вражає лімфатичні вузли, за винятком ГІСП з дефіцитом СДГБ та ГІСП зі злиттям генів.
Основним методом лікування метастатичної ГІСП є системна медикаментозна терапія. Існує кілька препаратів, доступних для лікування метастатичної ГІСП. Вибір біологічного препарату залежить від особливостей мутації пухлини. Певні мутації драйверів чутливі до різних інгібіторів тирозинкінази (ІТК). Як наслідок: усім пацієнтам з метастатичним захворюванням, а також тим, хто проходить неоад’ювантну або ад’ювантну системну терапію, необхідно дослідити характер мутації пухлини з метою підбору відповідної схеми лікування.
Іматиніб (Gleevec/Gleevac)
У 2001 році команда Joensuu H повідомила, що препарат STI571 (пізніше названий іматинібом), який пригнічує активність тирозинкінази KIT, призвів до вираженої відповіді у пацієнта з поширеною ГІСП [36]. Таким чином, у 2002 році Demetri GD зі співавторами провели відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження щодо оцінки впливу іматинібу на поширену ГІСП. Пацієнтів рандомізували у групи призначення іматинібу у дозі 400 мг або 600 мг. Обидві дози мали однакову частоту відповіді. Загалом 79 пацієнтів (53,7%) мали часткову відповідь (ЧВ), тоді як 41 пацієнт (27,9%) мав стабільне захворювання (СЗ). Лікування не призвело до повної відповіді, а резистентність спостерігалася у 20 пацієнтів (13,6%) [37].
У результаті FDA схвалила іматиніб як препарат для лікування ГІСП. Примітним є той факт, що результати лікування іматинібом покращилися за останні два десятиліття. В одному дослідженні з метою оцінки виживаності без прогресування ВБР та ЗВ у пацієнтів з поширеним ГІСП використовувався Голландський реєстр гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГРГ); результати пацієнтів, які отримували іматиніб як терапію першої лінії, порівнювали з результатами перших рандомізованих досліджень, проведених 20 років тому. У цілому когорта ГРГ продемонструвала значно більшу тривалість ЗВ та ВБР порівняно з попередніми дослідженнями (медіана ЗВ 68 місяців проти 46,8 місяця; медіана ВБР 33 місяці проти 19,5 місяця) [38]. Незважаючи на свою ефективність, іматиніб є токсичним препаратом, побічна дія якого проявляється через периорбітальний набряк і припухлість, а також симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, біль у суглобах та мʼязах, артралгію, нечіткість зору, грипоподібні симптоми і біль у носових пазухах. Окрім того, пацієнти, які отримують іматиніб, потребують контролю через ймовірність розвитку гіпотиреозу.
Інші агенти ІТК для гастроінтестинальної стромальної пухлини
Незважаючи на ефективність іматинібу, у багатьох пацієнтів є пухлини, які або рефрактерні до іматинібу через первинну резистентність, або з часом розвивають вторинну резистентність через набуття додаткових мутацій в KIT. Зрештою, у 50% пацієнтів, первинно чутливих до іматинібу, виникне резистентність упродовж 2 років після початку терапії [39].
Сунітиніб (Sutent) був схвалений FDA у 2006 році як препарат другої лінії терапії для лікування ГІСП. У пацієнтів з резистентною до іматинібу формою ГІСП сунітиніб забезпечує більш тривалу виживаність, аніж плацебо. Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове, міжнародне дослідження (NCT00075218) продемонструвало, що сунітиніб ефективний у лікуванні поширеної ГІСП, резистентної до іматинібу. При лікуванні сунітинібом спостерігалася значна затримка прогресування пухлини: медіана ВБР становила 27,3 тижня (95% довірчий інтервал [ДІ] 16,0-32,1), тоді як при лікуванні плацебо – 6,4 тижня (95% ДІ 4,4-10,0) [40].
Пацієнтам з ГІСП рекомендується приймати сунітиніб у 6-тижневому циклі по 50 мг перорально один раз на добу упродовж 4 тижнів з наступною перервою на 2 тижні, доки не буде спостерігатися прогресування захворювання або токсичності [41]. Проте наявна і побічна дія даного препарату: біль у животі, тромбоцитопенія, кровотечі, синдром «рука-нога», запалення слизової оболонки, зміна кольору шкіри та стоматит.
Регорафеніб (Stivarga) був схвалений FDA у 2012 році як препарат третьої лінії і рекомендований для застосування пацієнтам з поширеним ГІСП, рефрактерним до іматинібу та сунітинібу. Схема лікування являє собою 28-денний цикл з пероральним прийомом 160 мг один раз на добу упродовж 21 дня з наступною тижневою перервою [42].
У міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження 3-ї фази GRID було залучено 240 пацієнтів з ГІСП з поширеними пухлинами і невдалою попередньою терапією іматинібом або сунітинібом для визначення їхньої відповіді на регорафеніб або плацебо [43]. Пацієнти, які отримували регорафеніб, мали покращену медіану ВБР (4,8 місяця проти 0,9 місяця для плацебо). Окрім того, 75,9% пацієнтів, які отримували регорафеніб, мали або ЧВ, або СЗ, порівняно з 38,4% у групі плацебо. Побічні ефекти включають біль (переважно абдомінальний), дисфонію, інфекції, гіпертензію, запалення слизової оболонки, висип та лихоманку.
Рипретиніб (Qinlock) – це новітній, схвалений FDA препарат для лікування дорослих пацієнтів з поширеними формами ГІСП, які раніше отримували 3 або більше ІТК. Рипретиніб є четвертою лінією лікування для пацієнтів з ГІСП, які не відповіли на три попередні лінії лікування. Він має інгібіторний механізм дії з ефектом подвійної «кишені перемикання», який блокує кіназу від досягнення активного стану. Вмикаючи та вимикаючи тирозинкіназу, рипретиніб пригнічує широкий спектр мутацій KIT та PDGFRA. Рекомендована доза – 150 мг один раз на добу. Ефективність рипретинібу оцінювали в дослідженні INVICTUS. У дослідженні брали участь пацієнти з ГІСП, які мали прогрес лікування попереднью терапією іматинібом, сунітинібом або регорафенібом [45].
Пацієнти, які отримували рипретиніб, продемонстрували збільшення медіани ВБР (медіана 6,3 місяця проти 1,0 місяця), збільшення ЗВ (медіана 15,1 місяця проти 6,6 місяця) та вищу загальну частоту відповіді (ЗЧВ) (9% проти 0%) порівняно з плацебо. Рипретиніб загалом добре переноситься. Однак, є ризик побічних реакцій, як-от алопеції, міалгії, зниженні апетиту та долонно-підошовну еритродизестезію. Підвищення рівня ліпази та зниження рівня фосфатів – найпоширеніші лабораторні відхилення 3 або 4 ступеня.
Особливі вказівки: Авапритиніб (Ayvakit)
Поширеність мутацій PDGFRA у пацієнтів з гастроінтестинальною стромальною пухлиною становить приблизно 10%. Найчастіше зустрічається мутація D842V екзону 18 PDGFRA, яка характеризується первинною резистентністю до іматинібу та сунітинібу. Тому не викликає здивування той факт, що виживаність цих пацієнтів з прогресуючим захворюванням раніше була вкрай низькою. Для боротьби з KIT та PDGFRA у ролі селективного ІТК був розроблений авапритиніб [45, 46].
Схвалення FDA для авапритинібу відбулося у січні 2020 року. Рекомендовано пероральний прийом 300 мг один раз на добу. Дослідження NAVIGATOR було двокомпонентним, відкритим дослідженням фази 1, що включало 56 пацієнтів із мутантними пухлинами PDGFRA D842V [45].
Після лікування авапритинібом у когорті пацієнтів з PDGFRA D842V було досягнуто 89% ЗЧВ, 8% повної відповіді (ПВ) та 82% ЧВ, але не було досягнуто середньої тривалості відповіді (СТВ) (діапазон: від 1,9+ до 22+ місяців). Незважаючи на ефективність, існує кілька побічних ефектів, пов’язаних з авапритинібом, включаючи когнітивні порушення, зміни настрою, галюцинації, зміни кольору волосся, підвищену сльозотечу та біль у животі. Пацієнти потребують нагляду через загрозу розвитку внутрішньочерепних крововиливів.
Тканинна агностична терапія:
Ларотректиніб (Vitrakvi)/ Ентректиніб (Rozlytrek) та Дабрафеніб (Tafinlar)/ Траметиніб (Mekinist)
За останні 5 років з’явилося багато препаратів, які були схвалені на основі геномних альтерацій пухлини, а не тканини, з якої вона виникла. Ці своєрідні «тканинно-агностичні методи лікування» підкреслюють важливість характеристики гастроінтестинальної стромальної пухлини за специфічними геномними особливостями, наголошуючи на необхідності припинення розгляду ГІСП як одного «універсального» захворювання. Нижче наведено кілька таких препаратів або комбінацій препаратів, які можуть застосовуватися при ГІСП.
Злиття генів ETV6-NTRK3 і FGFR1 були визначені як потенційні мішені для лікування ГІСП [16]. Інгібітори сімейства білків ТРК, ларотректиніб (Vitrakvi) та ентректиніб (Rozlytrek) є низькомолекулярними інгібіторами з високою специфічністю. Схвалення ларотректинібу відбулося після дослідження команди Дрілона, у якому діти та дорослі з нерезектабельними, місцево-поширеними пухлинами солідних органів з виявленим злиттям генів NTRK отримували лікування ларотректинібом у незалежний від гістологічного заключення спосіб. Згідно з критеріями RECIST, ЗЧВ становила 75% (95% ДІ, 61-85%) [47].
FDA рекомендує 100 мг двічі на день і 100 мг/м2 двічі на день для педіатричних пацієнтів. Моніторинг є критично важливим для виявлення когнітивних порушень, переломів та токсичності для печінки. Можливе підвищення рівнів АЛТ, АСТ та лужної фосфатази. Анемія, гіпоальбумінемія, нейтропенія, лейкопенія, гіпокальціємія, лімфопенія та пірексія – інші побічні реакції.
Тим часом ентректиніб оцінювався в дослідженнях 1-ї та 2-ї фази (STARTRK-NG/NCT02650401, STARTRK-1/NCT02097810 та STARTRK-2/NCT02568267), де цим препаратом лікували пацієнтів з метастатичними або місцево поширеними солідними пухлинами, що містять пухлини зі злиттям NTRK1/2/3. Починаючи зі 100 мг на добу, дозу ентректинібу поступово збільшували до 1600 мг. У другому дослідженні застосовували 800 мг, а в третьому – 600 мг. Показники ЗЧВ були обнадійливими: 7% досягли ПВ, а 50% – ЧВ. Медіана СТВ становила 10 місяців [48]. FDA рекомендує 600 мг ентректинібу один раз на добу. Необхідно контролювати вплив препарату на серце та центральну нервову систему (ЦНС). Інші побічні ефекти включають розлади зору, артралгію, пірексію, когнітивні порушення та спотворення смаку.
Схвалена FDA комбінована терапія дабрафенібом (Tafinlar) і траметинібом (Mekinist) є одним з найновіших методів лікування, схвалених у 2022 році для нерезектабельних метастатичних масивних пухлин BRAF V600E, включаючи ГІСП, які не відповіли на попереднє альтернативне лікування, у дорослих і дітей віком від 6 років і старше. Клінічні дослідження продемонстрували ефективність цієї комбінованої терапії у пацієнтів з мутаціями BRAF V600E з різними гістологічними варіантами, включаючи масивні пухлини, які не відповіли або прогресували на попередній терапії. Загалом у дослідження BRF117019 (NCT02034110) був включений 131 пацієнт із солідними пухлинами, що мали мутацію BRAF V600E [49, 50] та NCI-MATCH [51], а також 36 пацієнтів дитячого віку – у дослідження CTMT212X2101 [52]. ЗЧВ становило 41% (n=54 пацієнти, 95% ДІ 33-50%) для дорослих пацієнтів і 25% (95% ДІ 12-42%) для пацієнтів дитячого віку.
Один пацієнт з ГІСП був включений в дослідження, але, з огляду на невелику вибірку, достовірних результатів не було отримано. Найпоширеніші побічні реакції на цю комбіновану терапію включають нові первинні злоякісні новоутворення (шкірні/нешкірні), кровотечі, кардіоміопатію, токсичні ефекти для очей/увеїт, серйозні шкірні токсичні ефекти, запалення або перфорацію шлунка чи кишечника та гіперглікемію. Унікальною побічною дією цих препаратів є стимуляція пухлин, коли інгібітори BRAF можуть парадоксальним чином посилювати сигналізацію мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK), тим самим сприяючи проліферації клітин пухлин без мутацій BRAF. Для дорослих рекомендовані дози траметинібу 2 мг перорально один раз на добу та дабрафенібу 150 мг перорально двічі на добу у вигляді двох капсул по 75 мг. Пацієнтам дитячого віку дабрафеніб і траметиніб призначають залежно від маси тіла. Пацієнтам з масою тіла менше 26 кг (57,3 фунтів) комбінація таких препаратів не рекомендована.
ГІСП-синдроми
Залежно від результатів дослідження близько 5-10% гастроінтестинальних стромальних пухлин можуть проявлятися як частина синдрому або спадкового захворювання.
Нейрофіброматоз типу 1
Нейрофіброматоз типу 1 (НФ-1) – це поширене генетичне захворювання, яке класично асоціюється з пігментними плямами «кава з молоком», веснянками в пахвових западинах, множинними шкірними нейрофібромами та очними гамартомами. Пацієнти з НФ-1 мають підвищений ризик розвитку деяких пухлин, включаючи гастроінтестинальну стромальну пухлину. Більшість ГІСП, пов’язаних з мутацією гена NF1, не мають мутацій в KIT або PDGFRA [53, 54].
НФ-1-асоційовані ГІСП зазвичай безсимптомні, невеликі, мітотично неактивні і мають тенденцію до мультифокального росту в тонкому кишечнику [55, 56]. Вони резистентні до вищезгаданих ІТК.
Синдром Карні-Стратакіса / Тріада Карні
СДГ-дефіцитна гастроінтестинальна стромальна пухлина може бути як спадковою (наприклад, синдром Карні-Стратакіса або синдром сімейної парагангліоми, асоційований з ГІСП), так і спорадичною (наприклад, тріада Карні або так званий СДГ-епімутант). Синдром Карні-Стратакіса – це аутосомно-домінантне захворювання з мутаціями в зародковій лінії СДГ-A, СДГ-B, СДГ-C або СДГ-D. Цей синдром вражає переважно підлітків та молодих людей, середній вік початку захворювання – 19 років, але може проявлятися упродовж усього життя. У пацієнтів може розвинутися ГІСП шлунка та/або парагангліоми.
Тріада Карні включає ГІСП шлунка, парагангліому та легеневу хондрому внаслідок епігенетичного пригнічення гена СДГ-C, зазвичай вони виникають у жінок у дитячому та підлітковому віці, поводяться неактивно та мають дуже низький рівень летальності [57].
Сімейна гастроінтестинальна стромальна пухлина
Сімейна ГІСП є результатом аутосомно-домінантної мутації в KIT або PDGFRA [58].У більшості випадків її діагностують у середньому віці, коли наявні множинні ГІСП, іноді дифузно розташовані. Пухлини можуть бути неактивними або агресивними, а пацієнти мають додаткові симптоми, як-от гіперпігментацію шкіри, мастоцитоз і дисфагію [59].

Протиріччя щодо лікування гастроінтестинальних стромальних пухлин

В менеджменті ГІСП залишається кілька суперечливих питань. Нижче наведено кілька тем, які все ще потребують подальшого дослідження:
Тривалість ад’ювантної терапії іматинібом
Як уже зазначалося, ад’ювантна терапія іматинібом покращує результати лікування у пацієнтів з високим ризиком рецидиву. Однак тривалість терапії іматинібом після хірургічної резекції викликає дискусії. Дослідження SSGXVIII/AIO продемонструвало, що 3 роки ад’ювантного лікування іматинібом покращують ВБР та ЗВ [60]. Інше дослідження, PERCIST-5, випередило випробування SSGXVIII/AIO і вивчало 5 років ад’ювантну терапію іматинібом [33].
Хоча перші результати показали, що 5-річний курс терапії покращив результати: 5-річна ВБР становила 90%, а ЗВ – 95%, саме дослідження мало серйозні недоліки, включаючи відсутність структури рандомізації та відповідних контрольних груп, тим самим ускладнивши висновок про те, чи дійсно 5-річний курс терапії є кращим, ніж 3-річний [33]. Зрештою, хоча й 3 роки ад’ювантної терапії є золотим стандартом, багато експертів ГІСП виступатимуть за довічну ад’ювантну терапію для пацієнтів з високим ризиком. Ці стандарти можуть змінитися в найближчому майбутньому. Наразі тривають два клінічні дослідження, які мають на меті усунути недоліки дослідження PERCIST-5. В одному з них (NCT02413736) пацієнти з ГІСП високого ризику, які отримували ад’ювантну терапію іматинібом, будуть рандомізовані для лікування іматинібом упродовж 5-ти років у порівнянні зі стандартними 3-ма роками з метою порівняння ризику рецидиву. У другому дослідженні (NCT02260505) пацієнти будуть рандомізовані для отримання додаткових 3-х років терапії. Цікаво, що в цьому дослідженні також вивчатиметься, чи є повторне введення іматинібу при рецидиві для тих, хто припинив терапію, все ще ефективним методом лікування ГІСП.
Невеликі гастроінтестинальні стромальні пухлини
Невеликі ГІСП визначаються як гастроінтестинальні стромальні пухлини, розміром менше 2 см. Деякі дослідження вказують на те, що малі ГІСП являють собою неактивне захворювання, і лише в рідкісних випадках дають метастази або є злоякісними утвореннями. У результаті деякі експерти рекомендують спостереження. Однак, останні дані свідчать про те, що навіть невеликі ГІСП схильні до посиленого метастатичного росту [61].
Злоякісний потенціал невеликих ГІСП залежить від численних факторів, зокрема локалізації і характеристики при візуалізації або ЕУС. Невеликі ГІСП у шлунку без тривожних ознак можна періодично спостерігати; водночас ті, що знаходяться поза шлунком, потребують хірургічної резекції.
Циторедуктивна хірургія
Циторедуктивна хірургія (ЦРХ) – ще один суперечливий метод лікування метастатичної гастроінтестинальної стромальної пухлини. Вважається, що за допомогою ЦРХ можна зменшити загальний пухлинний тиск, знизити ризик розвитку мутацій вторинної резистентності, які можуть зробити ІТК неефективними, і таким чином «перезавантажити годинник» прогресування пухлини. Було проведено декілька досліджень, у яких вивчалася ефективність ЦРХ. Fairweather і співавтори досліджували 323 пацієнтів з метастатичним ГІСП, які отримували ІТК і пройшли курс ЦРХ. Пацієнти були класифіковані як такі, що мають реактивне захворювання (РЗ), стабільне захворювання (СЗ), уніфокальне прогресуюче захворювання (УПЗ) або мультифокальне прогресуюче захворювання (МПЗ) на основі КТ-зображень. Виявилося, що пацієнти з кращою рентгенологічною відповіддю на іматиніб мають довшу медіану ВБП (РЗ 36 місяців, СЗ 30 місяців, УПЗ 11 місяців, МПЗ 6 місяців) з моменту хірургічного втручання, а також покращену медіану ЗВ (РЗ не досягнута, СЗ 110 місяців, УПЗ 59 місяців, МПЗ 24 місяці) [62].
У іншому дослідженні було висунуло припущення, що ЦРХ може забезпечити довготривалий контроль захворювання, якщо можна виконати резекцію R0 або R1 (ЗВ 8,7 років у порівнянні з 5,3 років у пацієнтів без резекції R0/R1) [63]. Незважаючи на ці обнадійливі дослідження, рандомізовані клінічні дослідження здебільшого були невдалими через недостатній набір пацієнтів. Однак, дані свідчать про те, що пацієнтам з метастатичним ГІСП може бути рекомендована ЦРХ, особливо тим, хто на більш ранніх стадіях захворювання реагує на ІТК.

Висновок

Гастроінтестинальна стромальна пухлина є найпоширенішою мезенхімальною пухлиною шлунково-кишкового тракту і являє собою геномно гетерогенну групу новоутворень, що потребують ретельної діагностики та визначення особливостей мутації перед початком лікування. Хоча хірургічне втручання є основою лікування, важливою залишається системна терапія, яка повинна бути максимально адаптована до характеру мутації самої пухлини.
Наше розуміння ГІСП кардинально змінилося за останні три десятиліття і дозволило застосувати високоточний міждисциплінарний підхід до лікування, покращивши тим самим результати терапії пацієнтів із цим захворюванням.

Джерела

  1. Coe TM, Fero KE, Fanta PT, Mallory RJ, Tang CM, Murphy JD, et al. Population-Based Epidemiology and Mortality of Small Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors in the USA. J Gastrointest Surg. 2016;20(6):1132-40.
  2. Ma GL, Murphy JD, Martinez ME, Sicklick JK. Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in the era of histology codes: results of a population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015;24(1):298-302.
  3. Rong J, Chen S, Song C, Wang H, Zhao Q, Zhao R, et al. The prognostic value of gender in gastric gastrointestinal stromal tumors: a propensity score matching analysis. Biol Sex Differ. 2020;11(1):43.
  4. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors–definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch. 2001;438(1):1-12.
  5. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol. 2006;23(2):70-83.
  6. Roland CL, BW F.  History of GIST. In: Scoggins CR, Raut CP, Mullen JT, eds.   Gastrointestinal Stromal Tumors: Bench to Bedside.   Springer International Publishing; 2017:1-5. Accessed July 1, 2021.
  7. Miettinen M, Virolainen M, Maarit-Sarlomo-Rikala. Gastrointestinal stromal tumors–value of CD34 antigen in their identification and separation from true leiomyomas and schwannomas. Am J Surg Pathol. 1995;19(2):207-16.
  8. Sarlomo-Rikala M, Kovatich AJ, Barusevicius A, Miettinen M. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathol. 1998;11(8):728-34.
  9. Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol. 2004;22(18):3813-25.
  10. Caterino S, Lorenzon L, Petrucciani N, Iannicelli E, Pilozzi E, Romiti A, et al. Gastrointestinal stromal tumors: correlation between symptoms at presentation, tumor location and prognostic factors in 47 consecutive patients. World J Surg Oncol. 2011;9:13.
  11. Tateishi U, Hasegawa T, Satake M, Moriyama N. Gastrointestinal stromal tumor. Correlation of computed tomography findings with tumor grade and mortality. J Comput Assist Tomogr. 2003;27(5):792-8.
  12. Heinicke T, Wardelmann E, Sauerbruch T, Tschampa HJ, Glasmacher A, Palmedo H. Very early detection of response to imatinib mesylate therapy of gastrointestinal stromal tumours using 18fluoro-deoxyglucose-positron emission tomography. Anticancer Res. 2005;25(6C):4591-4.
  13. Burgoyne AM, Somaiah N, Sicklick JK. Gastrointestinal stromal tumors in the setting of multiple tumor syndromes. Curr Opin Oncol. 2014;26(4):408-14.
  14. Shi E, Chmielecki J, Tang C-M, Wang K, Heinrich MC, Kang G, et al. FGFR1 and NTRK3 actionable alterations in “Wild-Type” gastrointestinal stromal tumors. Journal of Translational Medicine. 2016;14(1):339.
  15. Hechtman JF, Zehir A, Mitchell T, Borsu L, Singer S, Tap W, et al. Novel oncogene and tumor suppressor mutations in KIT and PDGFRA wild type gastrointestinal stromal tumors revealed by next generation sequencing. Genes Chromosomes Cancer. 2015;54(3):177-84.
  16. Shi E, Chmielecki J, Tang CM, Wang K, Heinrich MC, Kang G, et al. FGFR1 and NTRK3 actionable alterations in “Wild-Type” gastrointestinal stromal tumors. J Transl Med. 2016;14(1):339.
  17. Brenca M, Rossi S, Polano M, Gasparotto D, Zanatta L, Racanelli D, et al. Transcriptome sequencing identifies ETV6-NTRK3 as a gene fusion involved in GIST. J Pathol. 2016;238(4):543-9.
  18. Casali PG, Blay JY, Abecassis N, Bajpai J, Bauer S, Biagini R, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(1):20-33.
  19. Network NCC. Gastrointestinal Stromal Tumors (Version 1.2022) 2022 [Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gist.pdf.
  20. Banerjee S, Kumar A, Lopez N, Zhao B, Tang CM, Yebra M, et al. Cost-effectiveness Analysis of Genetic Testing and Tailored First-Line Therapy for Patients With Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors. JAMA Netw Open. 2020;3(9):e2013565.
  21. Szucs Z, Thway K, Fisher C, Bulusu R, Constantinidou A, Benson C, et al. Molecular subtypes of gastrointestinal stromal tumors and their prognostic and therapeutic implications. Future Oncol. 2017;13(1):93-107.
  22. Sharma AK, de la Torre J, IJzerman NS, Sutton TL, Zhao B, Khan TM, et al. Location of Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) in the Stomach Predicts Tumor Mutation Profile and Drug Sensitivity. Clin Cancer Res. 2021;27(19):5334-42.
  23. Burgoyne AM, Siena MD, Alkhuziem M, Tang C-M, Medina B, Fanta PT, et al. Duodenal-Jejunal Flexure GI Stromal Tumor Frequently Heralds Somatic NF1 and Notch Pathway Mutations. JCO Precision Oncology. 2017(1):1-12.
  24. McCarter MD, Antonescu CR, Ballman KV, Maki RG, Pisters PW, Demetri GD, et al. Microscopically positive margins for primary gastrointestinal stromal tumors: analysis of risk factors and tumor recurrence. J Am Coll Surg. 2012;215(1):53-9; discussion 9-60.
  25. Dematteo RP, Gold JS, Saran L, Gönen M, Liau KH, Maki RG, et al. Tumor mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST). Cancer. 2008;112(3):608-15.
  26. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol. 2002;33(5):459-65.
  27. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 2006;130(10):1466-78.
  28. Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor. Hum Pathol. 2008;39(10):1411-9.
  29. Gold JS, Gonen M, Gutierrez A, Broto JM, Garcia-del-Muro X, Smyrk TC, et al. Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10(11):1045-52.
  30. Joensuu H, Vehtari A, Riihimäki J, Nishida T, Steigen SE, Brabec P, et al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts. Lancet Oncol. 2012;13(3):265-74.
  31. Joensuu H, Wardelmann E, Sihto H, Eriksson M, Sundby Hall K, Reichardt A, et al. Effect of KIT and PDGFRA Mutations on Survival in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors Treated With Adjuvant Imatinib: An Exploratory Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017;3(5):602-9.
  32. Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, Reichardt A, Hermes B, Schütte J, et al. Survival Outcomes Associated With 3 Years vs 1 Year of Adjuvant Imatinib for Patients With High-Risk Gastrointestinal Stromal Tumors: An Analysis of a Randomized Clinical Trial After 10-Year Follow-up. JAMA Oncol. 2020;6(8):1241-6.
  33. Raut CP, Espat NJ, Maki RG, Araujo DM, Trent J, Williams TF, et al. Efficacy and Tolerability of 5-Year Adjuvant Imatinib Treatment for Patients With Resected Intermediate- or High-Risk Primary Gastrointestinal Stromal Tumor: The PERSIST-5 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4(12):e184060.
  34. Li B, Chen H, Yang S, Chen F, Xu L, Li Y, et al. Advances in immunology and immunotherapy for mesenchymal gastrointestinal cancers. Mol Cancer. 2023;22(1):71.
  35. Yu X, Liang X, Wen K. Clinical characteristics and prognosis of gastrointestinal stromal tumors with rare site metastasis (Review). Oncol Lett. 2022;24(6):453.
  36. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med. 2001;344(14):1052-6.
  37. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, Van den Abbeele AD, Eisenberg B, Roberts PJ, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med. 2002;347(7):472-80.
  38. Mohammadi M, IJzerman NS, Hollander DD, Bleckman RF, Oosten AW, Desar IME, et al. Improved Efficacy of First-Line Imatinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): The Dutch GIST Registry Data. Target Oncol. 2023;18(3):415-23.
  39. Gramza AW, Corless CL, Heinrich MC. Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Gastrointestinal Stromal Tumors. Clin Cancer Res. 2009;15(24):7510-8.
  40. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, Blackstein ME, Shah MH, Verweij J, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368(9544):1329-38.
  41. Goodman VL, Rock EP, Dagher R, Ramchandani RP, Abraham S, Gobburu JV, et al. Approval summary: sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2007;13(5):1367-73.
  42. Ben-Ami E, Barysauskas CM, von Mehren M, Heinrich MC, Corless CL, Butrynski JE, et al. Long-term follow-up results of the multicenter phase II trial of regorafenib in patients with metastatic and/or unresectable GI stromal tumor after failure of standard tyrosine kinase inhibitor therapy. Ann Oncol. 2016;27(9):1794-9.
  43. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, Blay JY, Rutkowski P, Gelderblom H, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):295-302.
  44. Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, Zalcberg J, Bauer S, Gelderblom H, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):923-34.
  45. Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, Schoffski P, Serrano C, Kang YK, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):935-46.
  46. Jones RL, Serrano C, von Mehren M, George S, Heinrich MC, Kang YK, et al. Avapritinib in unresectable or metastatic PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumours: Long-term efficacy and safety data from the NAVIGATOR phase I trial. Eur J Cancer. 2021;145:132-42.
  47. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-9.
  48. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-82.
  49. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, Cho JY, Schellens JHM, Soria JC, et al. Dabrafenib and Trametinib Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic BRAF V600-Mutant Anaplastic Thyroid Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(1):7-13.
  50. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, Gazzah A, Lassen U, Stein A, et al. Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial. Nat Med. 2023;29(5):1103-12.
  51. Salama AKS, Li S, Macrae ER, Park JI, Mitchell EP, Zwiebel JA, et al. Dabrafenib and Trametinib in Patients With Tumors With. J Clin Oncol. 2020;38(33):3895-904.
  52. Site NI. NCT02124772
    Study to Investigate Safety, Pharmacokinetic (PK), Pharmacodynamic (PD) and Clinical Activity of Trametinib in Subjects With Cancer or Plexiform Neurofibromas and Trametinib in Combination With Dabrafenib in Subjects With Cancers Harboring V600 Mutations. Phase 1|Phase 2. ClinicalTrialgov. July 14, 2021.
  53. Andersson J, Sihto H, Meis-Kindblom JM, Joensuu H, Nupponen N, Kindblom LG. NF1-associated gastrointestinal stromal tumors have unique clinical, phenotypic, and genotypic characteristics. Am J Surg Pathol. 2005;29(9):1170-6.
  54. Kinoshita K, Hirota S, Isozaki K, Ohashi A, Nishida T, Kitamura Y, et al. Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours from neurofibromatosis type 1 patients. J Pathol. 2004;202(1):80-5.
  55. Yantiss RK, Rosenberg AE, Sarran L, Besmer P, Antonescu CR. Multiple gastrointestinal stromal tumors in type I neurofibromatosis: a pathologic and molecular study. Mod Pathol. 2005;18(4):475-84.
  56. Ylä-Outinen H, Loponen N, Kallionpää RA, Peltonen S, Peltonen J. Intestinal tumors in neurofibromatosis 1 with special reference to fatal gastrointestinal stromal tumors (GIST). Mol Genet Genomic Med. 2019;7(9):e927.
  57. Carney JA. Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney Triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence. Mayo Clin Proc. 1999;74(6):543-52.
  58. Nishida T, Hirota S, Taniguchi M, Hashimoto K, Isozaki K, Nakamura H, et al. Familial gastrointestinal stromal tumours with germline mutation of the KIT gene. Nat Genet. 1998;19(4):323-4.
  59. Beghini A, Tibiletti MG, Roversi G, Chiaravalli AM, Serio G, Capella C, et al. Germline mutation in the juxtamembrane domain of the kit gene in a family with gastrointestinal stromal tumors and urticaria pigmentosa. Cancer. 2001;92(3):657-62.
  60. Eisenberg BL. The SSG XVIII/AIO trial: results change the current adjuvant treatment recommendations for gastrointestinal stromal tumors. Am J Clin Oncol. 2013;36(1):89-90.
  61. Blackstein ME, Blay JY, Corless C, Driman DK, Riddell R, Soulières D, et al. Gastrointestinal stromal tumours: consensus statement on diagnosis and treatment. Can J Gastroenterol. 2006;20(3):157-63.
  62. Fairweather M, Balachandran VP, Li GZ, Bertagnolli MM, Antonescu C, Tap W, et al. Cytoreductive Surgery for Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Treated With Tyrosine Kinase Inhibitors: A 2-institutional Analysis. Ann Surg. 2018;268(2):296-302.
  63. Bauer S, Rutkowski P, Hohenberger P, Miceli R, Fumagalli E, Siedlecki JA, et al. Long-term follow-up of patients with GIST undergoing metastasectomy in the era of imatinib — analysis of prognostic factors (EORTC-STBSG collaborative study). Eur J Surg Oncol. 2014;40(4):412-9.
Гастроінтестінальні стромальні пухлини Загальна онкологія - GMKA - Global Medical Knowledge Alliance