GMKA
Підтримати

Фармакологічне лікування раку молочної залози

Онкологія
Читати англійською
Лікування раку молочної залози включає широкий спектр препаратів із різних груп залежно від рецепторного статусу раку. У розділі нижче буде обговорено доказові методи лікування раку молочної залози, включаючи гормональні засоби, таргетні (цільові) засоби (як пероральні, так і ін’єкційні), імунотерапію та хіміотерапію. Будь ласка, зверніться до гайдлайнів National Comprehensive Cancer (NCCN), щоб отримати найновіші рекомендації або конкретні вказівки з цього розділу, або вказівки щодо конкретної інформації з клінічних випробувань.

Гормональна терапія

Селективні модулятори естрогенових рецепторів (СМЕР)
Тамоксифен можна застосовувати як на ранній стадії, так і на стадії з проявами метастазів раку молочної залози, як монопрепарат або в комбінованій терапії. Він являється препаратом вибору як монотерапія для жінок у пременопаузі, якиим не проводилась терапія супресії яєчників. Тамоксифен можна комбінувати з Абемациклібом у якості ад’юванта на ранній стадії раку молочної залози, а також з Еверолімусом у метастатичній стадії. Тамоксифен не слід поєднувати з Рибоциклібом через підвищений ризик подовження інтервалу Q-T, що спостерігалося в дослідженні Monaleesa-7, яке буде розглянуто в розділі про інгібітори CDK 4/6.[1]
Тамоксифен конкурує з естрогеном і є антагоністом рецепторів естрогену в тканинах молочної залози. Також агоністичні ефекти проявляються в інших тканинах, таких як тканини матки та кісткова тканина. Перелік ліків, які приймає пацієнт, необхідно перевірити на предмет взаємодії. Зокрема, з інгібіторами або індукторами ферменту CYP (2D6 Cytochrome P450), оскільки тамоксифен зв’язується саме з цим ферментом для фармакологічної активності. Тамоксифен метаболізується до набагато більш активного метаболіту (ендоксифену) через CYP2D6 (Cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6), тому інгібітори можуть знизити ефективність, тоді як індуктори можуть збільшити токсичність. Серед відомих широкому загалу препаратів, які слід виключити: Флуоксетин, Дулоксетин, Бупропіон і Сертралін.
Якщо в лікуванні афективних розладів використовуються препарати з групи селективних інгібіторів серотоніну, препаратами вибору є Циталопрам, Есциталопрам, і Венлафаксин, оскільки вони не пригнічують CYP2D6 і не впливають на клінічну ефективність.[2,3,4]
Інгібітори ароматази (ІА)
Інгібітори ароматази запобігають перетворенню естрогену в організмі за допомогою ферменту ароматази. Вони використовуються для лікування як на ранніх стадіях раку молочної залози, так і на стадії метастазування у якості монотерапії, а також в якості комбінованої терапії. Ця група препаратів є ад’ювантною гормональною терапією вибору для жінок у постменопаузі. Пацієнтки в пременопаузі повинні отримувати супресивну терапію функції яєчників, або медикаментозно, або через двобічну оваріоектомію. Даний метод може бути розглянуто для пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію та молодші 35 років, що і спостерігалося в дослідженні SOFT-TEXT.[5]
Існує три препарати ІА для лікування раку молочної залози: Летрозол, Анастрозол і Екземестан. Зазвичай вони вважаються неоднозначними у лікуванні, хоча Екземестан, як препарат третього покоління, має більш міцну афінність та необоротне зв’язування з ароматазою, у порівнянні з препаратами другого покоління – летрозолом і анастрозолом. Може бути корисним залишити екземестан для подальшої терапії, оскільки його можна комбінувати з еверолімусом для лікування метастатичного раку молочної залози після прогресування на фоні попередньої терапії інгібіторами ароматази.[3,6]
Антиестрогенні засоби (АЕЗ)
Цей клас ліків працює, зменшуючи експресію рецепторів естрогену на поверхні ракових клітин. Фулвестрант є єдиним доступним на даний момент препаратом цього класу. Пероральні АЕЗ вивчаються, але поки що недоступні за межами клінічних випробувань.
Фулвестрант показаний жінкам у постменопаузі з метастазами як монопрепарат або в комбінації з різними таргетними препаратами (інгібітори циклін-залежних кіназ, mTOR інгібітори, PI3K інгібітори). Для жінок в пременопаузі, які отримують таку терапію, обов’язковою є медикаментозна супресія функції яєчників або двобічна оваріектомія.[7,8]
Побічні дії лікування гормональними препаратами
Побічні ефекти гормональної терапії дуже схожі до симптомів, що спостерігаються при менопаузі: припливи, нічна пітливість, міалгії, артралгії, зміни настрою та сухість слизової піхви. Багато з цих побічних ефектів можуть зменшитися з часом, хоча деякі пацієнтки можуть не переносити лікування незадежно від агресивності лікування. Такі ліки, як Венлафаксин або Оксибутинін, можуть полегшити прояви припливів та нічної пітливості.
Для зменшення проявів міалгії та артралгії можуть знадобитися НПЗП (нестероїдні протизапальні препарати) або Ацетамінофен, але подібні прояви можна контролювати за допомогою фізичних вправ, теплих ванн і масажу. Акупунктура може бути корисною для пацієнтів, які не реагують на дану методику, та застосовується для полегшення таких симптомів, як припливи жару, нічна пітливість, міалгії та артралгії. Також пов’язані з гормональними препаратами побічні ефекти, (перепади настрою, збільшення ваги та сухість піхви) можна контролювати за допомогою загальнозміцнюючих методів, включаючи когнітивну поведінкову терапію, фізичні вправи та дієту, лубриканти без вмісту естрогену відповідно. [9]
Кожна гормональна терапія додатково має свій унікальний профіль побічних ефектів. Досить рідко, але Тамоксифен може спричинити катаракту або жирову інфільтрацію печінки. Ще рідше може спричинити тромбоз глибоких вен (~2%), або карциному матки. Загальноприйнятий показник ризику раку матки збільшується на 0,5% за кожен рік прийому Тамоксифену. Інгібітори ароматази з часом зменшують щільність кісткової тканини через їх ефект депривації естрогену. Скринінг остеопорозу є обов’язковим раз на 2 роки, але можна проводити щороку. Бісфосфонати використовуються для профілактики або лікування остеопорозу у пацієнтів, у яких щільність кісткової тканини зменшується з часом або є значно низькою на початку лікування.
Крім того, інгібітори ароматази можуть дещо підвищити ризик серцево-судинної захворюваності та смертності, хоча це зазвичай стосується пацієнтів з ішемічною хворобою серця в анамнезі. Фулвестрант інколи може викликати дисфункцію печінки, але, як правило, добре переноситься. Пацієнти можуть скаржитися на біль або подразнення у місці ін’єкції через розмір голки шприца, необхідний для в/м введення даного препарату. Рекомендовано застосовувати холод на місце ін’єкції впродовж 10–15 хвилин для знеболення.[4,6-9] Дозування та застосування гормональних препаратів див. у таблиці 1.
Таблиця 1[4,6-8]
ПрепаратДозуванняСхема прийомуВведення
Тамоксифен20 мг1 раз на добуЗ іжею або без
Летрозол2.5 мг1 раз на добуЗ іжею або без
Анастрозол1 мг1 раз на добуЗ іжею або без
Ексеместан25 мг1 раз на добуЗ їжею
Фульвестрант500 мг розділених на 2 ін’єкції по 250мгНавантажувальна доза: 500 мг 1 раз кожні 2 тижні – 3 дози

Підтримувальна доза: 500 мг кожні 4 тижні		В/М

Таргет терапія (цільова терапія)

Інгібітори циклінзалежної кінази (CDK) 4/6
Палбоцикліб
Палбоцикліб отримав схвалення в Сполучених Штатах як перший у своїй групі інгібіторів CDK 4/6 у 2015 році. До відомих досліджень належать серія досліджень PALOMA щодо лікування метастазів, а також дослідження PALLAS щодо ад’ювантного лікування раку молочної залози на ранніх стадіях. Дослідження PALOMA виявили переваги прийому препарату для продовження життя в ремісії, коли Палбоцикліб додавався до інгібітора ароматази або Фулвестранту в першій лінії у випадку метастазування, але отримано змішані результати щодо загальної виживаності. У дослідженні PALLAS не спостерігалось жодної клінічної користі для пацієнтів на ранній стадії.
Палбоцикліб приймають у дозі 125 мг, 100 мг або 75 мг перорально один раз на день впродовж 21 дня з наступною 7-денною перервою. Прийом продовжується до прогресування хвороби. Якщо необхідно подальше зниження дози на 75 мг дозуванні, графік можна змінити на 14-денний цикл терапії з 14-денною перервою. Палбоцикліб, як правило, найкраще переноситься серед даної групи препаратів, оскільки він не впливає на функцію печінки, підвищення креатиніну та не викликає діареєї, яку можуть спровокувати Рибоцикліб або Абемацикліб.[10-13]
Рибоцикліб
Рибоцикліб отримав схвалення в Сполучених Штатах як другий препарат з групи інгібіторів CDK 4/6 у 2017 році. До відомих випробувань належить серія випробувань MONALEESA на стадії метастазування. Ці дослідження показали покращення загальної виживаності пацієнтів, при додаванні Рибоциклібу до інгібітора ароматази або Фулвестранту у порівнянні з плацебо в першій лінії лікування хвороби на стадії метастазування. Рибоцикліб має унікальні дані для пацієнтів у пременопаузі, яких немає у Палбоциклібу та Абемациклібу.
Рибоцикліб приймають у дозі 600 мг, 400 мг або 200 мг перорально один раз на день впродовж 21 дня з наступною 7-денною перервою. Прийом цього препарату також продовжується до прогресування хвороби. На відміну від Палбоциклібу, немає жодних додаткових коригувань графіка при застосуванні найменшої доступної дози препарату. Рибоцикліб має токсичні ефекти, що провокує подовження інтервалу Q-Т, дисфункцію печінки та гостре ураження нирок. Незважаючи на отримання найкращих даних щодо покращення загальної виживаності, даний препарат несе в собі більше токсичності, що може бути перешкодою для пацієнток отримувати таку терапію довготривало.[1,14,15] 
Абемацикліб
Абемацикліб є останнім інгібітором CDK 4/6, який отримав схвалення в Сполучених Штатах. Унікальним є те, що абемацикліб має показання для монотерапії при метастазах після попередньої ендокринної терапії та хіміотерапії при метастазах згідно з дослідженням MONARCH 1, і для комбінованої терапії при лікуванні після операції та хіміотерапії згідно з дослідженням MONARCH E. Згідно з іншими дослідженнями MONARCH, Абемацикліб має ті ж показання, що й Палбоцикліб і Рибоцикліб, для застосування при першій лінії лікування метастазів в комбінації з інгібітором ароматази або Фулвестрантом. Абемацикліб також продемонстрував продовження життя пацієнтів, при використанні в якості першої терапії захворювання на стадії метастазування.
Абемацикліб має іншу схему дозування, ніж Палбоцикліб або Рибоцикліб. Дози становлять 50 мг, 100 мг і 150 мг перорально двічі на день безперервно при застосуванні в комбінації з інгібітором ароматази Фулвестрантом. При застосуванні в якості монотерапії дозу можна збільшити до 200 мг перорально двічі на день. Порівняно з Палбоциклібом і Рибоциклібом Абемацикліб з меншою частотою та інтенсивністю впливає на показники крові. Абемацикліб також несе в собі значний ризик токсичної діареї, яку деякі пацієнти не можуть перенести навіть за умови інтенсивного підтримуючого лікування або за умови зниження дози препарату. Також можуть виникнути порушення функція печінки. Через пригнічення транспортера в ниркових канальцях, Абемацикліб може викликати тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові. У пацієнтів з підвищенням рівня креатиніну використовують дослідження ШКФ, що допомагає отримати істинну оцінку функції нирок. Рідко Абемацикліб може викликати венотромбоемболію, що є показанням до негайного припинення лікування. Тромбоз слід лікувати відповідними антикоагулянтами. [15-20]
Моніторинг, токсичність і лікування:
Для моніторингу гематологічної токсичності, особливо нейтропенії, або анемії чи тромбоцитопенії, при використанні інгібіторів CDK 4/6 необхідно проводити розгорнутий аналіз крові кожні 2 тижні впродовж перших 2 місяців.
Рибоцикліб вимагає додаткового моніторингу показників функції печінки кожні 2 тижні впродовж перших двох місяців, а потім щомісяця впродовж наступних 4 місяців. Додаткові лабораторні дослідження включають контроль електролітів та креатиніну сироватки щомісяця впродовж перших 6 місяців терапії. Також слід контролювати ЕКГ на початку лікування, через 2 та 4 тижні від початку лікування Рибоциклібом. Моніторинг Абемациклібу повинен включати контроль функції печінки кожні 2 тижні впродовж перших двох місяців, надалі щомісяця впродовж наступних 2 місяців.[13,14,20]
Якщо абсолютна кількість нейтрофілів становить нижче 1*10*9/л, то терапію слід відтермінувати та перевірити кількість нейтрофілів повторно наступного тижня. Пацієнтка може продовжувати приймати ту саму дозу, при досягненні цього порогу. Якщо значення показника нейтрофілів залишається низьким, дозу препарату слід зменшити, щоб забезпечити відповідне відновлення показника. Пацієнткам з порушенням функції печінки слід припинити терапію до нормалізації печінкових проб, з наступним зниженням дози для підвищення переносимості.
Одним із рідкісних побічних ефектів даного класу є розвиток інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ) або пневмоніту. Як правило, припинення прийому препарату дозволяє повністю відновити легеневу функцію, разом із стероїдними препаратами або без них. Це можна спостерігати на комп’ютерній томографії ще до того, як у пацієнта з’являться такі симптоми, як постійний сухий кашель або задишка.[13,14,20]

Селективні інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавців)

Еверолімус
Еверолімус – селективний інгібітор mTOR (мішень рапаміцину), що є відомою складовою резистентності до гормональної терапії. Даний препарат показаний лише при позитивному гормональному рецепторі, HER-2-негативному раку молочної залози. Примітно, що його слід використовувати у комбінованій терапії з одним із таких засобів: Тамоксифен, Екземестан або Фулвестрант. Попередня історія лікування пацієнтки, а також потенційні протипоказання, засновані на анамнезі хвороби, повинні визначити, яку гормональну терапію вибрати для поєднання з Еверолімусом.
Найпомітнішим дослідженням щодо еверолімусу є дослідження III фази BOLERO-2, в якому зазначено, що використання препарату в комбінованій схемі з Екземестаном 11 місячним курсом дає кращі результати загальної виживаності без прогресування хвороби, в порівнянні з 4 місячним прийомом самого Екземестану. В цьому дослідженні пацієнти вже отримували раніше Летрозол або Анастрозол. Загалом, Еверолімус слід застосовувати лише при лікуванні метастазів як препарат другого ряду, через обмежену клінічну користь порівняно з інгібіторами CDK 4/6, однак він може бути застосований, якщо є відповідь на гормональну терапію, або якщо пацієнт хоче відкласти початок прийому традиційних хіміотерапевтичних засобів.[21,22]
Стандартна доза Еверолімусу становить 10 мг перорально один раз на день. Доступне зниження дози на 7,5 мг, 5 мг і 2,5 мг. Даний препарат має багато побічних ефектів, cеред яких стоматит, інфекції, висип на шкірі, пневмоніт, гіперглікемія, дисфункцію печінки або нирок. Зокрема, стоматит може потребувати додаткового лікування за допомогою стероїдних препаратів у вигляді розчину для полоскання ротової порожнини, як було зазнчено у клінічному дослідженні SWISH.[23] Якщо такі препарати недоступні, використовують домашні рецепти розчину для полоскання рота, як от розчинення ½ ч.л. харчової соди в 240 мл води, даний розчин може принести деяке полегшення.
Інші прояви токсичності вимагають тимчасового припинення лікування, з подальшим зниженням дози після відновлення. При подальшому зростанні токсичності до вихідного рівня або у разі тяжких проявів токсичності (таких як постійний пневмоніт), є необхідність остаточного припинення терапії.
Крім того, слід припинити прийом Еверолімусу щонайменше за тиждень до та два тижні після будь-якої інвазивної процедури через погіршення загоєння ран.[21]

a-специфічний інгібітор фосфатидилінозитол-3-кінази класу І (РІК3Са)

Алпелісиб є інгібітором фосфоінозитид-3-кінази. Необхідно, щоб пацієнт мав мутацію PIK3CA підтверджена генетичним секвенуванням пухлини, і пухлина має бути позитивною щодо гормонального рецептору і HER-2 негативною. Алпелісіб приймають перорально один раз на день під час їжі в дозах 300 мг, 250 мг і 200 мг. На даний момент використання Алеплісібу вимагає поєднання з Фулвестрантом. Тому дана схема є не прийнятною для пацієнтів, які застосовували Фулвестрант в попередніх схемах лікування. Дані щодо комбінованої терапії інгібіторами ароматази на даний момент ще вивчаються. В найбльш відомому дослідженні SOLAR-1 зазначено, що 11 місячний прийом препарату, в порівнянні з 6 місячним прийомом плацебо, збільшував тривалість життя без прогресування хвороби. На даний момент Алпелізиб рекомендований як терапія другої лінії, та як терапія при метастазах, і його слід використовувати після спроби застосування інгібітора CDK 4/6.
Значні токсичні ефекти, які можуть змусити припинити прийом, включають прояви гіперглікемії, висип на шкірі та токсичну діарею. Інші токсичні ефекти включають втомлюваність, стоматит, нудоту та блювання, а також облисіння. При гіперглікемії пацієнти можуть почати лікування Метформіном, якщо рівень глюкози в крові досягає 160 мг/дл. За необхідності можна застосовувати додаткові антигіперглікемічні препарати, такі як інгібітори SGLT2, сенсибілізатори інсуліну (тіазолідиндіони, інгібітори дипептидилпептидази-4) та агоністи GLP-1. Контроль рівня глюкози є обов’язковим, так як у 2/3 пацієнтів спостегігається гіперглікемія, в таких випадках слід залучати ендокринологів до моніторингу за станом пацієнта.
У пацієнтів може спостерігатися діарея впродовж перших двох місяців терапії. Для корекції даного стану застосовують прийом Лопераміду, врегулювання водного режиму та тимчасове призупинення терапії Алпелізибем. Для зменшення проявів висипки на шкірі, а також зменшення свербежу може застосовуватись профілактичний прийом антигістамінних препаратів (Лоратадин або Цетиризин).
Якщо висип прогресує до серйозної шкірної побічної реакції, такої як синдром Стівенса-Джонсона, мультиформної еритеми, токсичного епідермального некролізу, або значні зміни шкіри охоплюють понад 30% тіла, прийом препарату припиняють.

Інгібітор PARP

Олапариб – інгібітор полі (АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який використовується при різноманітних солідних пухлинах. Інгібітори PARP викликають загибель клітин через руйнування дволанцюгових ДНК у пухлинних клітинах з дефіцитом BRCA 1/2 (ген раку молочної залози 1 або 2), що змушує пацієнтів експресувати мутацію BRCA – зародкової лінії. Мутації BRCA існують приблизно у 5% пацієнтів з раком молочної залози, їх можна оцінити за допомогою відповідного аналізу.[26]
Олапариб продемонстрував ефективність лікування як ранніх стадій, так і на стадії з наявністю метастазів.[26,27] Він використовується у таблетованій формі з стандартною дозою 300 мг перорально двічі на день. Капсули потенційно доступні, але мають інше дозування і не оцінювалися для лікування раку молочної залози. Олапариб метаболізується за допомогою CYP3A4, але не потребує жодної корекції дози стосовно негативного впливу на печінку. Лікарі повинні зменшити дозу з 300 мг до 200 мг двічі на день у пацієнтів зі зниженим кліренсом креатиніну (31-50 мл/хв).
Токсичність Олапарибу може включати панцитопенію, нудоту/блювання, втомлюваність та пневмоніт. Пацієнтів слід щомісяця контролювати на мієлосупресію та рекомендувати їм приймати протиблювотний засіб перед кожним прийомом препарату. Інгібітори PARP мають рідкісний ризик вторинної злоякісності, насамперед мієлодиспластичного синдрому/гострого мієлоїдного лейкозу, який може проявитися в середньому через 2 роки використання препарату.[26,27,28]
Талазопариб – інгібітор PAPR, який використовується для лікування раку молочної залози. Показаний лише для пацієнтів з раком молочної залози і метастазами, у яких виявлена мутація BRCA.
Приймається перорально по 1 мг один раз на день. Зменшення дози рекомендовано при кліренсі креатиніну менше 60 мл/хв, але не рекомендовано при порушеннях функції печінки. Він є субстратом p-глікопротеїну (Pgp), ефлюксного насосу, який може пригнічуватися іншими лікарськими засобами, тому слід брати до уваги взаємодію між медикаментами.
Токсичність Талазопарибу включає мієлосупресію, найчастіше анемію, нудоту/блювання, втомлюваність та діарею. Під час клінічного дослідження спостерігалося підвищення рівня цукру в крові, зниження функції печінки та зниження рівня кальцію. PARP також пов’язані з невисоким ризиком розвитку вторинної лейкемії, як згадувалося раніше з Олапарибом.
Талазопариб застосовувався в єдиному центрі дослідження, в якому оцінювалося його застосування як неоад’ювантний метод лікування BRCA-позитивних пацієнтів, але формально препарат не вивчався у великих клінічних дослідженнях.

HER-2 таргетна терапія

Трастузумаб — це моноклональне антитіло, яке націлено на рецептор 2 людського епідермального фактора росту (HER-2neu).[31] Антитіло специфічно зв’язується з субдоменом 4 рецептору 2 епідермального фактору росту людини (HER2) і пригнічує димеризацію рецептора HER з іншими рецепторами родини HER (включаючи EGFR/HER-1, HER-3 та HER-4). Це сприяє посиленню антитілозалежної клітинної цитотоксичності та блокує передачу сигналів HER2, що пригнічує наступні сигнальні шляхи, такі як PI3K-Akt-mTOR або RAS-RAF-MAPK.[32] Трастузумаб також може посилювати клітинний апоптоз за допомогою хіміотерапевтичної сенсибілізації або інгібування ангіогенезу.[2]
Трастузумаб вводиться щотижня або один раз на 3 тижні з початковою навантажувальною дозою, та наступною підтримуючою дозою. Вибраний інтервал часто збігається з іншими препаратами в комбінованій терапії. При щотижневому введенні, Трансзумаб вводять 4 мг/кг в навантажувлаьній дозі, з наступною підтримуючою дозою 2 мг/кг. При застосуванні схеми введення 1 раз на три тижні, дозування становить 8 мг/кг навантажувальної дози, підтримуюча доза складає 6 мг/кг.[31]
Незалежно від схеми та навантажувальної дози, препарат слід вводити впродовж 90 хвилин, а підтримуючі дози – впродовж 30 хвилин (якщо початкова доза переноситься без реакції гіперчутливості). Трастузумаб має період напіврозпаду приблизно 28 днів (що займає ~ 4 дози), не піддається жодному метаболізму та розщеплюється шляхом регулярного розпаду білка. Згідно з інструкцією до препарату, Трастузумаб потребує повторного введення після однотижневої затримки дози. У клінічній практиці лікарем визначається, чи це доречно. Теоретично тривалий період напіввиведення трастузумабу підтримує терапевтичний рівень впродовж тривалого часу після пропуску дози. Враховуючи фармакокінетику Трастузумабу, пацієнти можуть не отримувати препарат 6-8 тижнів, без необхідності повторного введення. Трастузумаб вводиться до введення хіміотерапії, якщо його застосовують в той самий день.[31]
Існують додаткові форми та шляхи введення Трастузумабу, відомі як біосиміляри. На відміну від генериків для перорального застосування, біосиміляри повинні пройти клінічні випробування для оцінки ефективності та безпеки. Трастузумаб також можна вводити підшкірно з окремим препаратом під назвою Трастузумаб-гіалуронідаза. Цей препарат не має навантажувальної дози і вводиться по 600 мг/10 000 одиниць підшкірно кожні 3 тижні.[33]
Трастузумаб можна застосовувати в комбінації з багатьма хіміотерапевтичними засобами, такими як інгібітори мікротрубочок (Паклітаксел, Доцетаксел, Ерибулін, Вінорелбін), антиметаболітами (Капецитабін, Гемцитабін), іншими анти-HER2-препаратами (Пертузумаб, Тукатініб, Лапатиніб), або застосовується як монопрепарат.[2]
Трастузумаб не слід застосовувати одночасно з хіміотерапією антрациклінами через підвищений ризик кардіотоксичності. Під час терапії Трастузумабом пацієнтів слід контролювати на наявність кардіотоксичності за допомогою ЕХО-КГ або радіонуклідної дослідження серця (MUGA) кожні 3 місяці. Рівень кардіотоксичності є відносно низьким (~2%) при правильному застосуванні, але може виникнути в будь-який момент лікування.[34]
Зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) більше ніж на 16% від початкових значень або ФВЛШ нижче встановлених норм у поєднанні з абсолютним зниженням >10% є показаннями для припинення терапії Трастузумабом. Лікування має тривати щонайменше чотири тижні, а потім повторно оцінюватися для відновлення ФВ ЛШ.[31]
Трастузумаб має кілька важливих застережень безпеки застосування. Існують попередження щодо реакцій гіперчутливості, кардіотоксичності, пневмоніту та ембріофетальної токсичності.[31] Реакції гіперчутливості найімовірніше виникнуть під час першого, або другого прийому і можуть бути різними за проявом. Пацієнти можуть відчувати поширені симптоми, такі як біль у грудях, задишка, артралгії та прояви гіпотонії. Якщо виникають дані симптоми, лікування слід призупинити та застосувати стероїдні та антигістамінні препарати. Після зникнення симптомів пацієнтам можна відновити 1/2 дози. У вагітних або в період лактації слід уникати застосування будь-якої анти-HER2 терапії.
Пертузумаб — це моноклональне антитіло, яке діє подібно до Трастузумабу, але зв’язується з другим субдоменом HER-2, забезпечуючи більше стеричне інгібування. Він використовується в комбінації з Трастузумабом для забезпечення більш повного інгібування та підвищення ефективності. Він має подібне до трастузумабу топічне інгібування.
Слід зазначити, що Пертузумаб не продемонстрував ефективності в монотерапії і тому не повинен призначатись в якості монотерапії. Пертузумаб вводять у вигляді фіксованої дози один раз на 3 тижні з навантажувальною дозою 840 мг внутрішньовенно впродовж 60 хвилин. Підтримуюча доза становить 420 мг внутрішньовенно, і її можна вводити впродовж 30 хвилин. Період напіврозпаду Пертузумабу становить приблизно 18 днів і метаболізується як звичайний розпад білка. Пертузумаб слід повторно вводити, якщо інтервал перерви між дозами перевищує 6 тижнів.
Phesgo© – комбінований препарат Трастузумабу і Пертузумабу для підшкірного введення. Цей засіб призначають один раз на три тижні у вигляді одноразової дози, 1200 мг/600 мг/30 000 одиниць одноразово як навантажувальна доза, далі 600 мг/600 мг/20 000 одиниць як підтримуючу дозу. Якщо пацієнти раніше отримували Пертузумаб і Трастузумаб внутрішньовенно, їм не потрібна навантажувальна доза Phesgo© для продовження терапії.[36]
Профіль токсичності Пертузумабу подібний до Трастузумабу, і включає реакції гіперчутливості, кардіотоксичність, пневмоніт та ембріофетальну токсичність. Прояви токсичної діареї під час терапії Пертузумабом зазвичай зменшуються після гідратації та із застосуванням протидіарейних засобів.
Адо-трастузумаб емтанзин – це кон’югат антитіл, який поєднує цільову дію трастузумабу з антимікротрубочковою хіміотерапією, емтанзином (DM1). Після приєднання трастузумабу до позаклітинного рецептора HER2, препарат інтерналізується та лізується, що дозволяє емтанзину проявляти протипухлинну дію. Адо-трастузумаб емтанзин містить лінкер, який утримує молекулу DM1 приєднаною до трастузумабу, забезпечуючи доставку в клітини та мінімізуючи системну токсичність. Потрапляючи у внутрішньоклітинний простір, DM1 вивільняється через деградацію лізосом. Емтанзин діє подібно до алкалоїдів барвінку, пригнічуючи збірку мікротрубочок. Адо-трастузумаб емтанзин вводять один раз на три тижні, та навантажувальної дози він не потребує. Він не є взаємозамінним з іншими продуктами на основі Трастузумабу.
Для першої дози вводять 3,6 мг/кг внутрішньовенно впродовж 90 хвилин, при нормальній переносимості для наступних доз час інфузії можна скоротити до тридцяти хвилин.
Дозу адотрастузумабу емтанзину коригують залежно від функції печінки та параметрів лікування – таблиця 2. [37]
Таблиця 2
Корекція при печінкових порушеннях – ад’ювантна терапія
На початку лікуванняВід легкого до помірного (Чайлд-П’ю A або B): використовуйте з обережністю;
Тяжке порушення (Чайлд-П’ю C): застосування не вивчалося.
Гепатотоксичність під час лікуванняТрансамінази:
АСТ ступінь 2: припиніть введення препарату до досягнення 1 ступеня гепатотоксичності або нижче, потім відновіть введення препарату у тій самій дозі;
АСТ ступінь 3: припинення введення препарату до досягнення рівня 2, а потім відновіть прийом, зменшивши дозу на 1 рівень;
АЛТ ступінь 2-3 рази: припинення прийому, до досягнення 1 ступеня або нижче, потім відновіть прийом, зменшивши дозу на 1 рівень;
Ступінь 4: остаточно припинити прийом препарату.
Білірубін:
Загальний білірубін від >1 до <2x верхньої межі норми (ВМН): введення припиняється, поки не повернеться до <1x ВМН, потім відновіть зі зниженням дози на 1 рівень;
Загальний білірубін >2x ВМН: припинити лікування.
 Корекція дози при печінкових порушеннях – Метастатична стадія
На початку лікуванняВід легкого до помірного (Чайлд-П’ю A або B): використовуйте з обережністю;
Тяжке порушення (Чайлд-П’ю C): не вивчалося.
Гепатотоксичність під час лікуванняТрансамінази:
Ступінь 2: продовжуйте застосування з дозуванням на тому ж рівні;
Ступінь 3: зупинити введення, доки не повернеться до ступеню 2, а потім відновіть прийом зі зменшенням дози на 1 рівень;
Ступінь 4: остаточно припинити введення препарату.
Білірубін:
Ступінь 2-3 рази: зупинити введення, доки не повернеться до ступеню 1, а потім відновіть прийом зі зменшенням дози на 1 рівень;
Ступінь 4: остаточно припинити
Одночасне підвищення АЛТ/АСТ >3x ВМН та білірубіну >2x ВМН: припинити введення препарату.
Через хіміотерапевтичну частину, Адо-трастузумаб емтанзин виявляє додаткову токсичність порівняно з трастузумабом. Пацієнти повинні проходити моніторинг на кардіотоксичність за допомогою ЕХО-КГ кожні 3 місяці, та повинні розуміти можливі реакції гіперчутливості. Пацієнти з попередньою гіперчутливістю до трастузумабу мають підвищений ризик виникнення реакції на T-DM1. Додаткові токсичні ефекти включають прояви гепатотоксичності, нейтропенію, тромбоцитопенію та анемію, діарею та мукозит. Особливої уваги вимагають токсичні ефекти у вигляді ембріофетальної токсичності та гепатотоксичності. Пацієнтам контролюють функцію печінки та розгорнутий загальний аналіз крові під час кожного циклу лікування, щоб забезпечити безпечне застосування препарату.[37,38,39,40]
Фам-трастузумаб дерукстекан (T-Dxd)
Фам-трастузумаб дерукстекан (T-Dxd)— це кон’югат антитіл, який поєднує трастузумаб з новим інгібітором топоізомерази I під назвою Дерукстекан. Як і T-DM1, T-Dxd зв’язується з субдоменом IV рецептора HER2 і після інтерналізації вивільняє цитотоксичну сполуку.
Дерукстекан чинить дію, викликаючи розриви одноланцюгових ДНК, що призводить до апоптозу клітини. T-Dxd вводять один раз на три тижні у дозі 5,4 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії. Введення початкової дози триває 90 хвилин, наступні дози можна вводити впродовж 30 хвилин, якщо препарат гарно переноситься. Відсутні рекомендації щодо коригування дози при захворюваннях печінки чи нирок, оскільки його не вивчали у пацієнтів із печінковою та нирковою недостатністю.
Препарат може викликати кілька ключових токсичних ефектів. T-Dxd досить часто викликає блювання, тому вимагає застосування премедикації. У пацієнтів може спостерігатися мієлосупресія, насамперед нейтропенія, втомлюваність, алопеція, діарея та гіпокаліємія. Існують попередження про можливу ембріофетальну токсичність та розвиток інтерстиційного захворювання легень (ІЗЛ). У початковому дослідженні 3 фази T-Dxd приблизно у 15% пацієнтів спостерігалися ІЗЛ або пневмоніт різного ступеню, у тому числі спостерігались летальні випадки. Типовий початок ІЗЛ – в середньому через 2,8 місяців від початку лікування. Пацієнти повинні проходити обстеження легеневої функції на початку лікування та регулярно перевірятися на наявність симптомів ІЗЛ.
Маргетуксимаб
Маргетуксимаб — це моноклональне антитіло, яке зв’язується з субдоменом IV рецептора HER2. Він функціонує подібно до трастузумабу, але має модифікований Fc-фрагмент, яка сприяє антитілозалежній клітинній цитотоксичності та активації природних клітин-кілерів. Він використовується в поєднанні з різноманітними хіміотерапевтичними засобами в третій лінії або пізніше при лікуванні метастатичного раку молочної залози. Маргетуксимаб можна використовувати з Капецитабіном, Ерибуліном, Гемцитабіном або Вінорельбіном.[4]
Маргетуксимаб вводять у дозі 15 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні без навантажувальної дози. Як і інші анти-HER2 препарати, його початкове введення триває довше, щоб обмежити реакції, пов’язані з інфузією. Першу дозу слід вводити впродовж 120 хвилин, наступні дози – впродовж 30 хвилин. Послідовність введення Маргетуксимабу протилежна іншим анти-HER2 препаратам, і його слід застосовувати після завершення хіміотерапії. Маргетуксимаб має схожу токсичність з іншими анти-HER2 препаратами, включаючи реакцію гіперчутливості, кардіотоксичність, діарею та ембріофетальну токсичність.[42, 43]
Тукатиніб
Тукатиніб – пероральний інгібітор тирозинкінази, який є високоселективним до HER2-кіназного домену, пригнічуючи фосфорилювання та димеризацію HER2. Препарат випускається у вигляді таблеток по 150 мг і 50 мг, а доза становить 300 мг перорально двічі на день впродовж 21-денного циклу.
Наразі Тукатиніб використовується лише в комбінації з Капецитабіном і Трастузумабом. Така комбінація продемонструвала користь у пацієнтів з метастазами в мозок. Тукатиніб метаболізується в печінці за допомогою CYP2C8 і CYP3A4. Рекомендується уникати сильних індукторів та інгібіторів цих ферментів. Коригування дози тукатинібу базується на шкалі Чайлд-П’ю. Пацієнтам з ураженням печінки класа C потрібно зменшити початкову дозу до 200 мг перорально двічі на день.[44]
Токсичність Тукатінібу заключається в двох важливих проблемах – діареї та гепатотоксичності. Впродовж лікування, кожні 3 тижні пацієнтам слід контролювати печінкові проби. Зниження дози на один рівень, є необхідним, якщо рівень трансаміназ у 5 разів перевищує верхню межу норми або якщо білірубін у 3 рази перевищує верхню межу норми.[44,45]
Нератініб
Нератініб є пероральним інгібітором тирозинкінази, який зв’язується з рецепторами EGFR, HER3 і HER4. Він працює для блокування низхідних сигнальних шляхів. Нератініб зазвичай призначають як монопрепарат після завершення однорічного лікування Трастузумабом. Препарат випускається у вигляді таблеток по 60 мг, а його доза становить 240 мг перорально щодня незалежно від їжі.
Нератініб метаболізується в печінці за допомогою CYP3A4, тому слід уникати сильних індукторів та інгібіторів даних рецепторів. Інгібітори протонної помпи також можуть знижувати рівень нератінібу, тому слід уникати комбінації цих препаратів. Нератініб викликає значну діарею, і було показано, що він найкраще переноситься шляхом титрування дози впродовж кількох тижнів. У дослідженні Barcenas та ін. Було показано, що титрування дози в поєднанні з профілактичним прийомом Лопераміду може підвищити толерантність і запобігти відтермінуванню чергової дози, зменшенню дози та припиненню лікування. Пацієнтки повинні починати з прийому 120 мг нератінібу щодня впродовж одного тижня, а потім збільшити дозу до 160 мг щодня на другому тижні. На третій тиждень і вподальшому можна збільшити до 240 мг.[46,47]
Лапатиніб
Лапатиніб є пероральним інгібітором тирозинкінази, який внутрішньоклітинно впливає на EGFR і HER2. Його вводять у поєднанні з кількома іншими препаратами. Лапатиніб випускається у вигляді таблеток по 250 мг, прийом препарату не залежить від їжі. У таблиці 3 продемонстровано рекомендації щодо дозування в залежності від комбінованого препарату.
Лапатиніб метаболізується в печінці за допомогою CYP3A4, тому слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів та індукторів CYP3A4. Пацієнткам із ураженням печінки класу С за Чайлд-П’ю дозу слід зменшити на одну таблетку (250 мг). Лапатиніб може викликати тяжке ураження печінки, тому гепатотоксичність даного препарату слід контролювати кожні 6 тижнів. У пацієнтів може виникнути вугроподібна висипка, яку можна лікувати місцевими антибіотиками.[48]
Таблиця 3 [49,50,51]
Комбінований засібДоза лапатинібу
Летрозол1500 мг
Капецитабін1250 мг
Трастузумаб1000 мг

Імунотерапія

Пембролізумаб — це імунотерапевтичний препарат, який змушує імунну систему організму здійснювати пошук ракових клітин. Препарат пригнічує рецептор запрограмованої клітинної смерті (PD-1), запобігаючи пригніченню пухлиною Т-клітин і дозволяючи організму використовувати повний арсенал опосередкованого Т-клітинами імунітету.
В лікуванні раку молочної залози Пембролізумаб показав активність у комбінації з хіміотерапією у лікуванні раку на ранній стадії та лікування тричі-негативного метастатичного раку молочної залози. На ранній стадії тестування пухлини та предмет активності PD-1 не є потрібним, однак Пембролізумаб слід застосовувати лише пацієнтам, у яких розмір пухлини перевищує 2 см, або наявне збільшення лімфовузлів.
У випадку метастазування, Пембролізумаб із хіміотерапією слід застосовувати лише пацієнтам, чий бал за шкалою combine positive score (CPS) перевищує 10, що оцінюється патологоанатом в зразках біопсії. Крім того, є докази щодо використання як монотерапії при метастазуванні у пацієнтів з мікросателітною нестабільністю (MSI-H), дефіцитом білкової репаративної невідповідності (dMMR) або високим показником мутації пухлини (10 мутації на 100 пар основ) у пацієнток з метастазуванням незалежно від статусу рецептора.[52-56]
Пембролізумаб зазвичай призначають у дозі 200 мг кожні 3 тижні, дозу можна збільшити до 400 мг кожні 6 тижнів при клінічній доцільності. Час введення становить 30 хвилин для обох доз. Немає спеціального коригування дози для зменшення порушення функції нирок або печінки, або для зменшення токсичності.
Основним способом лікування токсичності є тимчасове припинення прийому Пембролізумабу із застосуванням звичайної підтримуючої терапії або початком терапії кортикостероїдами. Через особливості механізму дії Пембролізумабу можливе винекнення запального процесу органів і систем органів всього тіла, хоча запалення деяких з них зустрічаються рідше, ніж інших. Найпоширенішими побічними ефектами є висип на шкірі, втомлюваність, артралгії та міалгії, коліт різного локалізації (хоча може бути важко диференціювати, чи діарея спричинена хіміотерапією чи пембролізумабом). Засоби підтримуючої терапії, такі як Лоперамід або Дифеноксилат-атропін, здатні контролювати діарею, спричинену хіміотерапією. Коліт, спричинений імунотерапією, як правило, потребує посилення лікування кортикостероїдами. Тиреоїдит є досить поширеним побічним ефектом, контролюється шляхом прийому Левотироксину, з моніторингом рівнів тиреотропного гормону та вільного тироксину.
Більш рідкісні побічні ефекти включають пневмоніт, неврит зорового нерва, гіпофізіт, гепатит, нефрит, міокардит, міозит, панкреатит тощо. Крім проведення імунотерапії та початку лікування стероїдами, необхідно проконсультуватися з лікарями різних спеціальностей, для можливої корекції в лікуванні.

Інгібітори Trop-2

Сацитузумаб говітекан — це новий лікарський кон’югат антитіл, який націлений на рецептор антигену-2 клітини трофобласта (Trop-2), який продемонстрував надмірну експресію в кількох солідних пухлинах, включаючи рак молочної залози. Даний препарат продемонстрував помітну протиракову активність при потрійному негативному раку молочної залози, а до того також при застосуванні у пухлинах з позитивним підтипом естрогеннових рецепторів. Цей препарат поєднує моноклональне антитіло з пов’язаним інгібітором топоізомерази I, говітеканом, який викликає розриви одноланцюгової ДНК. Говітекан є активним метаболітом (SN-38) іринотекану, який вивільняється в мікрооточенні пухлини як внутрішньо-, так і позаклітинно. Сацитузумаб вводять у дозі 10 мг/кг у 1 і 8 день 21-денного циклу. Першу дозу слід вводити впродовж 3 годин через високу частоту реакції гіперчутливості.
Пацієнтам слід попередньо призначити антигістамінні препарати (блокатори H1 і H2) і Ацетамінофен з кортикостероїдами або без них, щоб обмежити частоту та тяжкість реакції. Немає рекомендованих коригувань дози для профілактики порушень функції нирок або печінки, але можна розглянути генотипування поліморфізму UGT1A1, що може свідчити про підвищену токсичність іринотекану в даному випадку. Цей тест не є загальноприйнятим, але його можна розглянути, якщо у пацієнта спостерігається надмірна токсичність (тривала нейтропенія, тривала діарея). Пацієнти з підвищеним рівнем білірубіну або трансаміназ потребують більш ретельного моніторингу, позаяк це може свідчити про знижену активність UGT1A1. Рекомендується уникати одночасного застосування Сацитузумабу та відомих інгібіторів або індукторів UGT1A1 – таблиця 4.
Загальні токсичні ефекти можуть включати нудоту/блювання, втомлюваність, прояви алопеції, зниження рівня електролітів (магнію, калію, фосфору) і мукозит. Найбільш небезпечними є нейтропенія та діарея. Іринотекан-асоційована дірея може вимагати різної підтримуючої терапії в залежності від початку симптомів: ранній (протягом 24 годин) або пізній (> 24 годин).
Рання діарея (до 24 год від початку застосування), в основному спричинена холінергічною реакцією та може супроводжуватись спазмами в животі, гіперемією шкіри та слинотечею. Антихолінергічні засоби, такі як Атропін (у поєднанні з Дифеноксилатом), можуть контролювати та полегшувати симптоми. Пізня діарея (більше 24 год від прийому), є багатофакторною, але головним чином спричинена прямим пошкодженням слизової оболонки. Лоперамід є стандартним варіантом лікування для усунення відтермінованої діареї. Звичайний моніторинг сацитузумабу включає повний аналіз крові та дослідження печінкових проб та електролітів. [58,59,60]
Таблиця 4
Індуктори UGT1A1Інгібітори UGT1A1
Фенітоїн
Фенобарбітал
Рифампін
Ламотриджин		Пропофол
Ерлотиніб
Сорафеніб

Хіміотерапія

Антрацикліни
Антрацикліни мають виняткову активність проти раку молочної залози, використовуються як для лікування пухлин, так і для лікування метастазів. Доксорубіцин і Епірубіцин зазвичай комбінують з Циклофосфамідом для покращення показників лікування на ранній стадії, тоді як ліпосомальний Доксорубіцин є препаратом, доступним для використання в якості монотерапії при метастазах. Антрацикліни вважаються неспецифічними препаратами хіміотерапії клітинного циклу. Вони працюють шляхом інтеркаляції між парами основ ДНК та інгібування як топоізомерази II, так і ДНК-гелікази, викликаючи апоптоз на всіх стадіях клітинного репродуктивного циклу.[61-63]
Доксорубіцин вводять у дозі 60 мг/м2 впродовж 15 хвилин і планують застосування кожні 2 або 3 тижні. При призначенні кожні 2 тижні в комбінації з Циклофосфамідом схема описується як «дозоущільнений режим АС», яка вимагає підтримки колонієстимулючого фактора росту для підтримки оптимального графіка лікування. Як правило, бажаною схемою є дозоущільнений режим, але пацієнтам, особливо літнього віку, або пацієнтам із попередніми епізодами нейтропенії чи фебрильної нейтропенії, може знадобитися подовження інтервалу дозування до 3 тижнів.
Доступ до центральної вени є обов’язковим для Доксорубіцину, щоб уникнути екстравазації, хоча в екстрених ситуаціях можна використовувати периферичні вени. Доксорубіцин метаболізується в печінці за допомогою CYP2D6 і 3A4.
Він також є субстратом р-глікопротеїну. Для пацієнтів з підвищеним рівнем трансаміназ або білірубіну слід проводити корекцію дози. Ліпосомальний доксорубіцин багато в чому відрізняється, особливо початковою дозою (40 мг/м2) та інтервалом дозування (кожні 4 тижні). Крім того, час інфузії для першої інфузії рекомендується встановлювати зі швидкістю 1 мг/хв, або його можна скоротити до 60 хвилин, якщо у пацієнта не виникає реакцій, пов’язаних з інфузією. Дозу ліпосомального Доксорубіцину також слід скорегувати при підвищенні білірубіну. Епірубіцин також поєднується з циклофосфамідом у лікувальних цілях. Його дозування становить 100 мг/м2 впродовж 15 хвилин і призначається раз на 3 тижні. На відміну від Доксорубіцину, Епірубіцин не метаболізується в печінці за допомогою ферментів цитохрому Р450 і не є субстратом р-глікопротеїну. Дози слід коригувати при підвищенні рівня білірубіну або трансаміназ через можливість прямого пошкодження печінки самим епірубіцином.[2,61-63]
Відомо, що група антрациклінів викликають відтерміновану кардіоміопатію I типу. Ризик у схемах лікування раку молочної залози із зазначеними вище дозами, як правило, становить 1–2%. Кардіоміопатії можуть проявлятися вже впродовж 1-го року після лікування, або через роки у вигляді серцевої недостатності. Рідко антрацикліни можуть викликати гостру аритмію або кардіотоксичність, підвищений ризик – у пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі. Перед початком лікування необхідно виконати ЕХО-КГ або радіонуклідне дослідження серця (MUGA) для оцінки ФВЛШ.[64]
Пацієнтів, у яких розвивається кардіотоксичність, слід спостерігати у кардіолога та призначати кардіопротекторні препарати, такі як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і відповідні бета-блокатори, щоб запобігти подальшому порушенню функцій серця. Як зазначалося, центральний доступ є кращим для всіх антрациклінів, хоча ліпосомальний Доксорубіцин можна безпечно вводити через периферичну вену.
Антрацикліни викликають нудоту. Ліпосомальний Доксорубіцин має помірну еметогенність, а Доксорубіцин і Епірубіцин мають високу еметогенність у поєднанні з Циклофосфамідом. Відповідна премедикація, яка зазвичай складається з антагоніста рецептора серотоніну, інгібітора нейрокініну-1 та кортикостероїду, необхідна для запобігання як гострої, так і відтермінованої нудоти та блювання.[65]
Через наявність інтеркаляції в ДНК, при застосуванні даних препаратів є ризик вторинних злоякісних новоутворень (0,25 – 1%)[66], таких як вторинні мієлодиспластичні синдроми та лейкемії (наслідок специфічної хромосомної транслокації). Пригнічення кісткового мозку може спричинити лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, що може призвести до зміни дози або схеми. Крім того, ліпосомальний Доксорубіцин може спричинити синдром «рука-стопа» (лущення, тріщини, почервоніння рук або ніг), який полегшується частим зволоженням шкіри (засобами без спирту та запаху).[2,61-63]
Таксани
Хіміотерапія таксанами є однією з двох основних категорій лікування раку молочної залози. В широкій практиці використовуються три препарати – Паклітаксел, Доцетаксел або Набпаклітаксел. Всі три препарати використовуються в монотерапії або в комбінації з іншими методами лікування.
Паклітаксел є антимікротрубочковим агентом, отриманим із тихоокеанського тису, який пригнічує розкладання мікротрубочок шляхом стабілізації існуючих мікротрубочок у метафазі. Його можна вводити щотижня, або кожні 3 тижні з однаковими результатами, але різними профілями токсичності. При щотижневому застосуванні Паклітаксел вводять у дозі 80 мг/м2 впродовж 60 хвилин впродовж максимум 12 тижнів на ранній стадії раку молочної залози. Якщо наявні метастази, пацієнти можуть продовжувати лікування необмежений час, а лікар може збільшити термін до 2 тижнів між введеннями препарату, аби збільшити до нього толерантність.
При введенні кожні три тижні Паклітаксел вводять у дозі 175 мг/м2 внутрішньовенно впродовж 3 годин кожен 21 день, або кожні 14 днів в цьому ж дозуванні, із підтримкою фактора росту. Паклітаксел метаболізується в печінці за допомогою CYP2C8 і 3A4. Коригування дози залежить від функції печінки, але рекомендації стосуються схеми прийому кожні 3 тижні.[67,68] Слід ретельно контролювати щотижневий графік прийому Паклітакселу в разі порушення функції печінки.
Набпаклітаксел поєднує традиційний Паклітаксел і розчиняє його в наночастинках, пов’язаних з альбуміном. При раку молочної залози він показаний у дозі 260 мг/м2 один раз на три тижні, але в клінічній практиці його частіше застосовують у дозі 100 мг/м2 на 1, 8 і 15-й дні 28-денного циклу. Набпаклітаксел також метаболізується в печінці, і не має жодних рекомендованих знижень для щотижневої дози.
Доцетаксел є напівсинтетичним аналогом паклітакселу, який використовується в багатьох сферах лікування раку молочної залози. Його можна використовувати в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, таргетною терапією HER-2 або як монопрепарат. Застосовується у дозі 75 мг/м2 впродовж 60 хвилин 1 раз на 3 тижні. Доцетаксел метаболізується в печінці за допомогою CYP3A4. Рекомендується уникати застосування Доцетакселу, якщо загальний білірубін або трансамінази в 1,5 рази перевищують верхню межу норми. Ретроспективний огляд застосування Доцетакселу у пацієнтів з печінковою дисфункцією дійсно дає деякі вказівки щодо відповідного зниження дози – таблиця 5.[70,71]
Таблиця 5
Рівень дозиПараметриДоцетаксел
(мг/м2)
Група ІЗаг.білірубін нормальний і АЛТ/АСТ 1,5-2,5 x ВМН та лужна фосфатаза (ЛФ) ≥ 2,5 x ВМН75
Група ІІЗаг.білірубін нормальний і АЛТ/АСТ 2,5-5 x ВМН та/або ЛФ ≥ 2,5 x ВМН за відсутності кісткових метастазів50
Група ІІІЗаг.білірубін 1,5-3 x ВМН та АЛТ/АСТ 1,5-2,5 x ВМН та/або ЛФ ≥ 2,5 x ВМН50
Група IVЗаг.білірубін 1,5-3 x ВМН та АЛТ/АСТ 2,5-5 x ВМН та/або ЛФ ≥ 2,5 x ВМН25
Група VЗаг.білірубін > 3 x ВМН та будь-який рівень АЛТ/АСТ/ЛФ або АЛТ/АСТ > 5 x ВМН та будь-який рівень заг.білірубіну або ЛФ12
Таксани як група препаратів можуть викликати різні побічні явища. Відомі токсичні ефекти включають алопецію (втрату волосся по всьому тілу), мієлосупресію, діарею, артралгії та міалгії, висип або зміни нігтів, периферичну нейропатію, втомлюваність та виразки в роті. Пацієнти, що отримують Паклітаксел, можуть мати дещо різні профілі токсичності залежно від схеми лікування. Пацієнти, які приймають Паклітаксел щотижня, частіше мають периферичну нейропатію, також спостерігаються зміни нігтів і виразки в роті через підвищений токсичний вплив.
При застосуванні препарату кожні 3 тижні, частіше спостерігаються нейтропенія, нудота або блювання. У пацієнтів обох груп можуть бути прояви артралгії або міалгії, які зберігаються до 48 годин. Периферична нейропатія є результатом кумулятивної токсичності, і її необхідно регулярно оцінювати, щоб переконатися, що вона не порушує повсякденну діяльність і не стає постійним ефектом.
Такі ліки, як Венлафаксин або Габапентин, можуть допомогти впоратися з нейропатичним болем, але зменшення дози та перерви в лікуванні є найефективнішим способом зменшення оніміння або поколювання.[67] 
Набпаклітаксел має подібну токсичність і частоту побічних явищ, як і Паклітаксел, але не пов’язаний з реакціями гіперчутливості через відсутність кремофора.[68] Доцетаксел частіше асоціюється з нейтропенією, за оцінками, частота фебрильної нейтропенії перевищує 20%. Через це всіх пацієнтів, які отримують Доцетаксел, слід вважати кандидатами на отримання фактора росту. У пацієнтів, що отримують доцетаксел, можуть також частіше виникати периферичний набряк або хімічний кон’юнктивіт. Набряки, як правило, є результатом сукупної токсичності, яка частіше виникає після застосування дози 400 мг/м2 впродовж тривалого часу. Для їх полегшення можуть бути призначені діуретики. Кон’юнктивіт, спричинений Доцетакселом, можна лікувати за допомогою штучної сльози та теплих компресів для очищення слізних проток, які можуть бути закупорені.[70]
Можуть виникнути реакції гіперчутливості, що вимагає премедикації. Більшість пацієнтів не мають істинної алергії на Паклітаксел, а скоріше мають алергію на речовину в розчиннику – касторову олію, під назвою кремофор. Вищі дози Паклітакселу містять більше кремофору, що підвищує ризик реакції, та вимагає більшого рівня премедикації. Якщо Паклітаксел вводиться щотижня, пацієнти починають з Дексаметазону 10 мг внутрішньовенно в перші три процедури, а потім 4 мг внутрішньовенно впродовж решти процедур. Якщо пацієнти отримують дозу Паклітакселу кожні 3 тижні, їм слід попередньо вводити 20 мг внутрішньовенно Дексаметазону, препаратів H1RA та H2RA.
Симптоми реакції гіперчутливості можуть включати почервоніння шкіри, свербіж, озноб, міалгії, задишку або біль у грудях. Якщо у пацієнтів виникає реакція, інфузію слід припинити та ввести додаткову підтримуючу терапію, наприклад Гідрокортизон і Дифенгідрамін. Коригування для майбутніх циклів може включати зменшення швидкості інфузії або додавання премедикації, якщо препарати вишезгаданих класів ще не були включені. Пацієнтам з анафілактичними реакціями препарат повторно не призначається.
Пацієнти, які отримують Доцетаксел, також можуть мати реакції гіперчутливості через полісорбат 80. Профілактика подібна – пацієнтам слід проводити премедикацію Дексаметазоном. До схеми дозування можна застосовувати різні підходи. Пацієнти можуть отримати одноразову дозу Дексаметазону 20 мг внутрішньовенно перед кожною інфузією Доцетакселу або можуть отримати пероральний Дексаметазон на початку лікування. В останньому випадку пацієнти повинні отримувати 8 мг перорально двічі на день впродовж трьох днів (за день до хіміотерапії, в день проведення і на наступний день) з потенційною додатковою перевагою обмеження периферичного набряку, спричиненого Доцетакселом. Реакції на Доцетаксел проявляються подібно до Паклітакселу, тому пацієнтам з анафілактичною реакцією препарат повторно не призначається.
Набпаклітаксел не містить ні кремофору, ні полісорбату 80, і його можна розглядати як варіант для пацієнтів, які мали попередню реакцію на будь-який з таксанів. Слід подумати про застосування Набпаклітакселу, якщо у пацієнта раніше була анафілактична реакція, оскільки це може бути справжньою алергією на таксани.
Циклофосфамід є алкілуючим агентом, який метаболізується CYP3A4 до активних метаболітів. Ці метаболіти зшивають ланцюг ДНК і зменшують синтез ДНК як неспецифічного агента клітинного циклу. Циклофосфамід зазвичай використовується в лікувальних цілях у комбінації з Антрацикліном у дозі 600 мг/м2 впродовж 30 хвилин кожні 2-3 тижні.
Однак його також можна комбінувати з Метотрексатом і 5-фторурацилом у схемі що рідко використовується, яка передбачає або внутрішньовенне введення (600 мг/м2 у день 1 кожні 21 день), або пероральне введення (100 мг/м2/день у дні з 1 по 14 кожні 28 днів). Схема для лікування метастазів – 50 мг перорально щодня впродовж 21 дня, курсом кожні 28 днів, як правило, призначена для пацієнтів із поганими показниками, і не є преферованою схемою.
Існують рекомендовані корекції дозування при кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв, так і коригування дози при печінковій недостатності при підвищенні рівня білірубіну (3,1–5 мг/дл) і трансаміназ (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми). Багато специфічних токсичних ефектів Циклофосфаміду, включаючи Циклофосфамід-індуковану кардіоміопатію, синдром синусоїдальної обструкції, гіпонатріємію, пневмоніт і легеневий фіброз, а також геморагічний цистит, не спостерігаються в схемах лікування раку молочної залози через значно нижчу дозу порівняно з пацієнтами, які отримують Циклофосфамід за іншими показаннями, наприклад як лімфома, лейкемія або трансплантація стовбурових клітин.
Однак у пацієнтів все ще спостерігається пригнічення кісткового мозку та ризик вторинних злоякісних новоутворень, зокрема через неповну або повну делецію 5 або 7 хромосом.[72,73]
Карбоплатин є препаратом платини, який ковалентно зв’язується з ДНК і створює міжланцюгові поперечні зв’язки ДНК. Карбоплатин використовується як на ранній стадії, так і на стадії з метастазуванням. Як правило, застосовується в комбінованій хіміотерапії, у якості монотерапії може бути варіантом для пацієнтів, у яких є мутація BRCA. Карбоплатин поєднується з Доцетакселом, Трастузумабом і іноді Пертузумабом у HER2-позитивних варіантах пухлини. Його також поєднують з Паклітакселом і Пембролізумабом на ранній стадії тричі негативного варіанту. Його можна використовувати при метастазах у поєднанні з Гемцитабіном, з або без Пембролізумабу, при тричі негативному раку молочної залози. Його дозування визначається на основі вимірювання площі під кривою (AUC) та кліренсу креатиніну пацієнта за допомогою рівняння Калверта. Препарат застосовується щотижня або кожні 3 тижні, залежно від режиму.
Як правило, щотижневе дозування AUC коливається між AUC 1–2, тоді як кожні 3 тижні AUC дозування коливається між AUC 4–6. Рівняння Калверта за своєю суттю коригує дозу препарту відповідно до порушень функції нирок, спеціальних рекомендацій щодо корекції дози при порушенні функції печінки немає. Карбоплатин, як правило, вводять впродовж 30 хвилин і вимагає премедикації для запобігання нудоти. AUC 4 або більше вважається високоеметогенним, а AUC менше 4 вважається помірно еметогенним.
Уважності вимагає при щотижневому дозуванні Карбоплатину ризик виникнення реакцій гіперчутливості, оскільки зазвичай планується 12 тижневих доз карбоплатину для лікувального курсу хіміотерапії. Карбоплатин також може викликати втрату електролітів, найчастіше калій і магній, але також може включати кальцій, натрій і фосфор. Щоб запобігти гострому ураженню нирок, пацієнти повинні збільшити споживання рідини щонайменше до 2 літрів на день. Рідко карбоплатин може викликати шум у вухах, який може стати незворотним, якщо його не виявити на ранній стадії.
Якщо Карбоплатин недоступний, також можна використовувати Цисплатин, хоча він, як правило, вважається більш токсичним і складним у застосуванні при раку молочної залози.[53,74-76]
Капецитабін є проліками та пероральною формою 5-фторпіримідину. Він діє як антиметаболіт, який пригнічує тимідилатсинтетазу та блокує метилювання дезоксиурдилової кислоти до тимідилової кислоти. Він специфічний для фаз G1 і S клітинного циклу, під час реплікації ДНК.
Капецитабін використовується в якості ад’ювантної терапії при тричі негативному раку молочної залози, якщо після неоад’ювантної хіміотерапії є залишкове захворювання. Він також широко використовується при метастазуванні для всіх підтипів раку молочної залози, хоча його необхідно поєднувати з HER-2 таргетуючим препаратом для HER-2 позитивного раку молочної залози. Дозування становить 2500 мг/м2/день. У більшості пацієнтів слід розпочинати лікування з дози 2000 мг/м2/добу, оскільки доза 2500 мг/м2/добу більшістю пацієнтів погано переноситься через знижений рівень дигідропіримідиндегідрогенази, яка сприяє метаболізму 5-фторурацилу. Дозу ділять на 2 прийоми – ранкову та вечірню, які приймають впродовж 30 хвилин після їжі. Пацієнти повинні приймати таблетки впродовж 14 днів, потім 7 днів перерви впродовж 21-денного циклу.
Пацієнти, які приймають інгібітори протонної помпи, мають бути проінформовані щодо взаємодії між лікарськими засобами, оскільки препарати даної групи знижують абсорбцію Капецитабіну. Слід розглянути питання про припинення прийому інгібітора протонної помпи у пацієнта, щоб оптимізувати результати, але пацієнти з метастатичним раком молочної залози можуть мати інші проблеми з шлунково-кишковим трактом, коли користь від кислотосупресивної терапії може переважати ризик.[77,78]
Найпоширенішим побічним ефектом є долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), пацієнти повинні застосовувати зволожувальні засоби на руки та ноги принаймні 3–4 рази на день, щоб запобігти появі почервоніння, тріщин та сухості/лущення шкіри. Існують інші методи лікування, які не були так добре вивчені, і тому зазвичай не рекомендуються для лікування або профілактики долонно-підошвоного синдрому.[79]
Діарея та виразки в роті є іншими поширеними побічними ефектами, які можуть виникнути під час терапії. Одним із рідкісних побічних ефектів є здатність Капецитабіну спричиняти вазоспазми коронарних артерій. Зазвичай вони оборотні, але їх важко відрізнити від гострого інфаркту міокарду без проведення ЕКГ, тому пацієнтам слід порадити звернутися до центру невідкладної допомоги для обстеження, якщо вони відчують раптовий біль у грудях.[80]
Ерибулін – аналог галіхондрину B, антимікротубулярний препарат. Він запобігає утворенню мікротрубочок у фазах G2 і M мітозу, подібно до алкалоїдів барвінку. Його вводять у вигляді нерозведеного препарату в дозі 1,4 мг/м2 внутрішньовенно впродовж 2-5 хвилин на 1 і 8 день кожні 21 день. Він має незначний метаболізм, але у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю є необхідність зменшення дози.
Коригування порушень функції печінки базується на визначенні класу за Чайлда-П’ю. Пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–49 мл/хв також необхідна корекція дози. Ерибулін може викликати токсичність, подібну до інших інгібіторів мікротрубочок, наприклад мієлосупресію, периферичну нейропатію, втомлюваність, діарею/закреп, а в рідкісних випадках може викликати подовження інтервалу Q-T. Виконання ЕКГ перед початком лікування є обміркованим для пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі.[81]
Іксабепілон – аналог епітилону B, антимікротубулярний препарат. Він діє як інгібітор мікротрубочок, який зв’язується з мікротубулярною субодиницею бета-тубулінем, стабілізуючи її та запобігаючи руйнуванню в М-фазі. Його вводять у дозі 40 мг/м2 внутрішньовенно впродовж 3 годин один раз на 3 тижні. Іксабепілон містить кремофор (приблизно 1/10 від кількості, що міститься в паклітакселі), тому можливі реакції гіперчутливості, і стандартна попередня терапія повинна включати H1 та H2 антагоністи. Обидва препарати вводяться на розчині Рінгера лактат.
Іксабепілон метаболізується в печінці за допомогою CYP3A4, тому його дозу слід зменшити, якщо рівень АСТ та/або АЛТ перевищує верхню межу норми у 2,5 рази або рівень білірубіну перевищує верхню межу норми у 1,5 рази. Поширені токсичні ефекти Іксабепілону включають мієлосупресію (головним чином нейтропенію), втомлюваність, периферичну нейропатію та діарею. Іксабепілон раніше використовувався в комбінації з капецитабіном, але мав підвищений ризик смертельних випадків, пов’язаних з нейтропенією, і тому ця комбінація більше не є рекомендованою.[82]
Вінорельбін є похідним алкалоїду барвінку, який зв’язується з тубуліном і запобігає утворенню мікротрубочок. Застосовується у дозі 30 мг/м2 внутрішньовенно впродовж 10 хвилин щотижня до прогресування захворювання. Він метаболізується в печінці за допомогою CYP3A4, тому пацієнтам із порушенням функції печінки слід зменшити дозу. Рекомендується також зменшити дозу Вінорельбіну, якщо білірубін перевищує 2 мг/дл. Токсичні ефекти Вінорельбіну включають нейтропенію, діарею/закреп і периферичну нейропатію.[83]
Гемцитабін є аналогом Піримідину, антиметаболітом, який пригнічує синтез ДНК шляхом пригнічення ДНК-полімерази та рибонуклеотидредуктази. Його вводять у дозі 1000 мг/м2 внутрішньовенно впродовж 30 хвилин один раз на тиждень. Даний препарат можна використовувати в комбінації з Карбоплатином, або застосовувати в монотерапії.
Гемцитабін можна безпечно застосовувати пацієнтам із порушенням функції печінки та може бути препаратом вибору у пацієнтів зі значно підвищеним рівнем білірубіну. Токсичні ефекти, пов’язані з гемцитабіном, включають нейтропенію, тромбоцитопенію, периферичні набряки, втомлюваність та грипоподібні симптоми. Пацієнтам, що відчувають озноб, біль або субфебрильну температуру впродовж 24 годин після інфузії Гемцитабіну, можна запропонувати використовувати ацетамінофен для зменшення симптомів..[84]

Джерела

  1. Im S-A, Lu Y-S, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2019;381:307-16.
  2. Breast Cancer (Version 4.2022). 2022. (Accessed June 30, 2022,
  3. Tremont A, Lu J, Cole JT. Endocrine Therapy for Early Breast Cancer: Updated Review. The Ochsner journal 2017;17:405-11.
  4. Tamoxifen Citrate [prescribing information]. Parsippany, NJ: Teva Pharmaceuticals; February 2022.
  5. Francis PA, Pagani O, Fleming GF, et al. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2018;379:122-37.
  6. Buzdar AU, Robertson JFR, Eiermann W, Nabholtz J-M. An overview of the pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane. Cancer 2002;95:2006-16.
  7. Croxtall JD, McKeage K. Fulvestrant. Drugs 2011;71:363-80.
  8. Faslodex (fulvestrant) [prescribing information]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; January 2021.
  9. Condorelli R, Vaz-Luis I. Managing side effects in adjuvant endocrine therapy for breast cancer. Expert Review of Anticancer Therapy 2018;18:1101-12.
  10. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2018;379:1926-36.
  11. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2016;375:1925-36.
  12. Mayer EL, Dueck AC, Martin M, et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. The Lancet Oncology 2021;22:212-22.
  13. Ibrance (palbociclib) [prescribing information]. New York, NY: Pfizer Labs; November 2019.
  14. Kisqali (ribociclib) [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; December 2021.
  15. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2019;382:514-24.
  16. Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study.
  17. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR(+)/HER2(-) Metastatic Breast Cancer.
  18. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. npj Breast Cancer 2019;5:5.
  19. Sledge GW, Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology 2020;6:116-24.
  20. Verzenio (abemaciclib) [prescribing information]. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC; October 2021.
  21. Afinitor and Afinitor Disperz (everolimus) [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; February 2022.
  22. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2011;366:520-9.
  23. Rugo HS, Seneviratne L, Beck JT, et al. Prevention of everolimus-related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer using dexamethasone mouthwash (SWISH): a single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2017;18:654-62.
  24. Piqray (alpelisib) [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; May 2022.
  25. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2019;380:1929-40.
  26. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2021;384:2394-405.
  27. Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine 2017;377:523-33.
  28. Lynparza (olaparib) capsules [prescribing information]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals; October 2017.
  29. Talzenna (talazoparib) [prescribing information]. New York, NY: Pfizer Labs; September 2021.
  30. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation.
  31. Herceptin (trastuzumab) [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech Inc; 2021.
  32. Browne BC, O’Brien N Fau – Duffy MJ, Duffy Mj Fau – Crown J, Crown J Fau – O’Donovan N, O’Donovan N. HER-2 signaling and inhibition in breast cancer. 2009;9(3):419-38.
  33. Herceptin HYLECTA [prescribing Information]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc. 2019.
  34. Babar T, Blomberg C, Hoffner E, Yan X. Anti-HER2 cancer therapy and cardiotoxicity. Current pharmaceutical design 2014;20:4911-9.
  35. Perjeta (pertuzumab) [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech Inc; February 2021.
  36. Phesgo (pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase) [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech Inc; June 2020.
  37. Kadcyla (ado-trastuzumab) [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech Inc; April 2022.
  38. III HAB, Rugo HS, Vukelja SJ, et al. Phase II Study of the Antibody Drug Conjugate Trastuzumab-DM1 for the Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) –Positive Breast Cancer After Prior HER2-Directed Therapy. Journal of Clinical Oncology 2011;29:398-405.
  39. von Minckwitz G, Huang C-S, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2018;380:617-28.
  40. Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan) [prescribing information]. Basking Ridge, NJ: Daiichi Sankyo Inc; May 2022.
  41. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2019;382:610-21.
  42. Margenza (margetuximab) [prescribing information]. Rockville, MD: MacroGenics Inc; December 2020.
  43. Rugo HS, Im S-A, Cardoso F, et al. Efficacy of Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With Pretreated ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology 2021;7:573-84.
  44. Tukysa (tucatinib) [prescribing information]. Bothell, WA: Seagen Inc; March 2022.
  45. Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2019;382:597-609.
  46. Nerlynx (neratinib) [prescribing information]. Los Angeles, CA: Puma Biotechnology Inc; June 2021.
  47. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2016;17:367-77.
  48. Tykerb (lapatinib) [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; February 2021.
  49. Johnston S, Jr JP, Pivot X, et al. Lapatinib Combined With Letrozole Versus Letrozole and Placebo As First-Line Therapy for Postmenopausal Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2009;27:5538-46.
  50. Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. The Lancet Oncology 2013;14:64-71.
  51. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet 2012;379:633-40.
  52. Keytruda (pembrolizumab) [prescribing information]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co Inc; March 2022.
  53. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2022;386:556-67.
  54. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2020;38:1-10.
  55. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. The New England journal of medicine 2015;372:2509-20.
  56. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. The Lancet 2020;396:1817-28.
  57. Network NCC. Management of Immunotherapy-Related Toxicities (Version 1.2022).
  58. Trodelvy (sacituzumab govitecan) [prescribing information]. Morris Plains, NJ: Gilead Sciences Inc; June 2022.
  59. Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2019;380:741-51.
  60. Richardson G, Dobish R. Chemotherapy induced diarrhea. Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners 2007;13:181-98.
  61. Doxorubicin [prescribing information]. New York, NY: Pfizer Labs; March 2020.
  62. Epirubicin hydrochloride injection [prescribing information]. Lake Forest, IL: Hospira Inc; November 2007.
  63. Doxil (doxorubicin [liposomal]) [prescribing information]. Horsham, PA: Janssen Products LP; August 2019.
  64. Cardinale D, Iacopo F, Cipolla CM. Cardiotoxicity of Anthracyclines. Frontiers in cardiovascular medicine 2020;7:26.
  65. Network NCC. Antiemesis (Version 2.2022).
  66. Praga C, Bergh J, Bliss J, et al. Risk of Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome in Trials of Adjuvant Epirubicin for Early Breast Cancer: Correlation With Doses of Epirubicin and Cyclophosphamide. Journal of Clinical Oncology 2005;23:4179-91.
  67. Paclitaxel [prescribing information]. Piscataway, NJ: Novadoz Pharmaceuticals LLC; June 2020.
  68. Sparano JA, Zhao F, Martino S, et al. Long-Term Follow-Up of the E1199 Phase III Trial Evaluating the Role of Taxane and Schedule in Operable Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2015;33:2353-60.
  69. Abraxane (paclitaxel protein bound) [prescribing information]. Summit, NJ: Celgene Corporation; August 2020.
  70. Docetaxel injection [prescribing information]. E. Windsor, NJ: AuroMedics Pharma LLC; February 2021.
  71. Eckmann K, Michaud LB, Rivera E, et al. Pilot study to assess toxicity and pharmacokinetics of docetaxel in patients with metastatic breast cancer and impaired liver function secondary to hepatic metastases. Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners 2014;20:120-9.
  72. Cyclophosphamide injection [prescribing information]. BluePoint Laboratories; October 2020.
  73. Emadi A, Jones RJ, Brodsky RA. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Nature Reviews Clinical Oncology 2009;6:638-47.
  74. Carboplatin [prescribing information]. Orlando, FL: Ingenus Pharmaceuticals; August 2017.
  75. Go RS, Adjei AA. Review of the Comparative Pharmacology and Clinical Activity of Cisplatin and Carboplatin. Journal of Clinical Oncology 1999;17:409-.
  76. Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2018;19:115-26.
  77. Kim SY, Lee JS, Kang J, et al. Proton Pump Inhibitor Use and the Efficacy of Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Post Hoc Analysis of a Randomized Phase III Trial (AXEPT). The Oncologist 2021;26:e954-e62.
  78. Viñal D, Rodriguez-Salas N, Perez-Wert P, Higuera O, Ghanem I, Feliu J. Efficacy of capecitabine when used concomitantly with proton pump inhibitors in cancer patients: a systematic review. Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico 2020;22:1288-94.
  79. Kwakman JJM, Elshot YS, Punt CJA, Koopman M. Management of cytotoxic chemotherapy-induced hand-foot syndrome. Oncology reviews 2020;14:442.
  80. Xeloda (capecitabine) [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech USA Inc; May 2021.
  81. Halaven (eribulin) [prescribing information]. Nutley, NJ: Eisai Inc; December 2021.
  82. Ixempra (ixabepilone) [prescribing information]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; January 2022.
  83. Navelbine (vinorelbine) [prescribing information]. Parsippany, NJ: Pierre Fabre Pharmaceuticals Inc; January 2020.
  84. Gemcitabine [prescribing information]. Manalapan, NJ: Armas Pharmaceuticals Inc; January 2020.
Фармакологічне лікування раку молочної залози Пухлини молочної залози - GMKA - Global Medical Knowledge Alliance