GMKA
Підтримати

Діагностика та лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози

Онкологія
Читати англійською

Вступ

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (pancreatic neuroendocrine tumors – PNET) виникають з ендокринних клітин, які іноді називають острівцевими клітинами підшлункової залози. Острівцеві клітини, що виробляють гормони, групуються в невеликі групи, відомі як острівці Лангерганса або просто острівці, локалізовані по всій підшлунковій залозі. Гормони, що виробляються острівцевими клітинами, включають глюкагон, інсулін, соматостатин, поліпептиди підшлункової залози та грелін.
Коли пухлини виникають з однієї з цих клітин, то вони називаються PNET. PNET зустрічаються відносно рідко, становлячи лише 1-2% усіх новоутворень підшлункової залози. Захворюваність PNET зростає протягом багатьох років. Вважається, що це пов’язано зі збільшенням випадкової ідентифікації PNET, виявлених на поперечному скануванні, яке проводили з іншого приводу. Більшість PNET повільно ростуть, але мають злоякісний потенціал.
PNET можуть бути функціональними або нефункціональними. Функціональні PNET пов’язані з гормонально-пов’язаними синдромами, вторинними по відношенню до секреції специфічного гормону, отриманого первинною острівцевою клітиною, яка трансформувалася та переросла в PNET. Нефункціональні PNET можуть все ще мати гормональну активність, але не виділяють достатньо високу концентрацію гормону, щоб створити клінічно значущий синдром. Нефункціональні пухлини становлять від 60% до 90% усіх PNET.
Незважаючи на те, що вони становлять більшість PNET, нефункціональні PNET зазвичай діагностуються на пізнішій стадії, ніж функціональні пухлини. Вважається, що це пов’язано з їх прихованим перебігом, відсутністю пов’язаного клінічно виявленого гормонального синдрому та повільною появою симптомів. Хоча більшість PNET є спорадичними, мутації зародкової лінії можуть призвести до добре описаних генетичних синдромів, включаючи синдром Гіппеля-Ліндау (VHL), нейрофіброматоз типу I (NF1) і туберозний склероз. Найбільш вивченою спадковою ендокринопатією є множинна ендокринна неоплазія типу 1 (MEN1), при якій у 80-100% осіб розвивається PNET.

Симптоми

Нефункціональні нейроендокринні пухлини підшлункової залози
Нефункціональні PNET не викликають гормональних синдромів. Тому вони можуть протікати безсимптомно або мати неспецифічні симптоми. Найпоширеніші симптоми включають біль у животі, втрату ваги, анорексію та нудоту, причому від 35% до 78% осіб мають біль у животі, від 20% до 35% мають втрату ваги та приблизно 45% осіб мають анорексію та нудоту. Рідше симптоми включають механічну жовтяницю (від 17% до 50%), внутрішньочеревну кровотечу (від 4% до 20%) або пухлину,що пальпується (від 7% до 40%).
Метастатичні нейроендокринні пухлини підшлункової залози
Найбільш поширеним місцем метастазування є печінка. Оскільки помітних симптомів немає, ці PNET часто діагностують на пізніх стадіях захворювання. З усіх PNET від 32% до 73% визначаються як метастатичні на момент діагностики. Алгоритми лікування наведені нижче.
Функціональні нейроендокринні пухлини підшлункової залози
Функціональні PNET визначаються пов’язаними з ними гормональними синдромами. Пухлини, що виробляють інсулін, також відомі як інсуліноми, викликають такі симптоми, як сплутаність свідомості, епізодична гіпоглікемія, зміни зору, зміна поведінки, серцебиття, патологічне потовиділення, кома, судоми та тремтіння. Новоутворення, що продукують гастрин, викликають синдром, відомий як синдром Золлінгера-Еллісона. Класичні прояви синдрому Золлінгера-Еллісона включають рецидиви пептичних виразок у дистальному відділі дванадцятипалої кишки та проксимальному відділі порожнистої кишки.
Синдром глюкагономи спричинений острівцевими пухлинами, що продукують глюкагон, і зазвичай проявляється утворенням, відомим як некролітична мігруюча еритема. Загальні прояви некролітичної мігруючої еритеми включають бульозні ураження, які утворюються з червоних папул уздовж кінцівок, ділянок навколо рота та геніталій. Інші поширені симптоми синдрому глюкагономи включають втрату ваги, цукровий діабет, тромбоз глибоких вен, депресію та хронічну діарею. Водяниста діарея, гіпокаліємія та ахлоргідрія є симптомами VIPом, які виникають внаслідок гіперсекреції вазоактивного інтестинального пептиду.

Діагностичне обстеження

Діагноз PNET, як правило, встановлюється із запізненням через неоднозначність симптомів, які можуть виникнути. Для точної діагностики PNET потрібні візуалізація та гістологічні дані з біопсії. Гормональне дослідження необхідне, якщо є клінічна підозра на основі анамнезу. Комп’ютерна томографія (КТ) є золотим стандартом візуалізації для PNETs. Підшлункову залозу слід досліджувати за допомогою внутрішньовенного йодовмісного контрасту, як правило, із застосуванням спеціалізованого протоколу КТ підшлункової залози, який включає три фази візуалізації: ранню та пізню артеріальну фази, які забезпечують найкращу візуалізацію паренхіми підшлункової залози, і венозну фазу, яка оптимально відображає функції печінки. Через відмінності між трьома фазами, пухлини підшлункової залози в першу чергу виявляються під час пізніх артеріальної та венозної фаз, як правило на зрізах розміром 0,5 мм. Було встановлено, що КТ має специфічність 96% і чутливість 73% для діагностики PNET.
Іншим корисним інструментальним дослідженням є магнітно-резонансна томографія (МРТ), оскільки її здатність диференціювати структури на основі характеристик інтенсивності сигналу дозволяє відрізнити нормальну тканину підшлункової залози від патологічно зміненої тканини. МРТ особливо корисна для виявлення метастазів у печінці.
Візуалізація PNET за допомогою методу, описаного вище, має відносно високий відсоток невдач. Золотим стандартом як для біопсії, так і для гістологічної діагностики є ендоскопічне ультразвукове дослідження, оскільки цей метод дуже чутливий до PNET. Корисним інструментом є сцинтиграфія рецепторів соматостатину. Обраним аналогом соматостатину є галій-68. 68-галій DOTATATE ПЕТ-КТ дозволяє отримати чіткіше зображення та вищу просторову роздільну здатність порівняно з іншими формами візуалізації як для низько-, так і для добре диференційованих пухлин.

Оцінка/Класифікація

Класифікація клінічної стадії нейроендокринних пухлин підшлункової залози Американського об’єднаного комітету з онкології (AJCC), 8-е видання, широко використовується для визначення стадії PNET і наведена в таблиці 1. Система AJCC TNM, яка включає розмір і розташування пухлини (T), наявність метастазів в лімфатичні вузлах (N), а також метастази у більш віддалені ділянки (M).
Таблиця 1
T1: пухлина, обмежена підшлунковою залозою, менше або дорівнює 2 смN0: немає метастазів у регіонарні лімфатичні вузлиM0: немає віддалених метастазів
T2: пухлина обмежена підшлунковою залозою 2-4 смN1: Метастази в регіонарні лімфатичні вузлиM1: віддалені метастази
T3: пухлина, обмежена підшлунковою залозою, > 4 см, або вражає дванадцятипалу кишку чи загальну жовчну протоку M1a: Метастази обмежені печінкою
T4: пухлина вражає сусідні структури M1b: Метастази принаймні в одній позапечінковій ділянці
  M1c: як печінкові, так і позапечінкові метастази
I стадія
T1, N0, M0		Пухлина менше 2 см і все ще обмежена підшлунковою залозою
II стадія
T2, N0, M0   T3, N0, M0		Розмір пухлини від 2 до 4 см обмежений підшлунковою залозою
АБО
Пухлина перевищує 4 см і або обмежується підшлунковою залозою, або поширюється на дванадцятипалу кишку чи загальну жовчну протоку
III стадія
Т4, N0, M0     Будь-який T, N1, M0    		Пухлина проросла в сусідні органи/великі кровоносні судини, але не поширилася на лімфатичні вузли чи віддалені частини тіла.
АБО
Пухлина поширилася на сусідні лімфатичні вузли, але не на віддалені ділянки тіла
ІV стадія
Будь-який T, будь-який N, M1  		Пухлина поширилася на віддалені частини тіла
Система класифікації визначається швидкістю проліферації та ступенем диференціювання. Схема класифікації до 2017 року визначала всі добре диференційовані пухлини як NET-G1 або NET-G2. Низькодиференційовані пухлини були визначені як NET-G3. Пізніше було з’ясовано, що деякі пухлини G3 були добре диференційованими та мали відносно кращий прогноз, ніж пухлини з низькодиференційованою гістологією. Таким чином, оновлена класифікація враховує погано диференційовані та добре диференційовані пухлини. Система оцінювання, яке використовується в AJCC Staging, розроблена Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ). Система оцінювання для PNET значно змінилася за останні кілька десятиліть. Найновішою редакцією є система ВООЗ 2017/2019, яка наведена в таблиці 2.
Таблиця 2
NET-G1: добре диференційований, мітотична кількість < 2/2 мм2, Ki-67 ≤ 2%
NET-G2: добре диференційований, мітотична кількість 2-20/2 мм2, Ki-67 3%-20%
NET-G3: добре диференційований, мітотична кількість > 20/2 мм2, Ki-67 > 20 %
NEC-G3: погано диференційований, мітотична кількість > 20/2 мм2, Ki-67 > 20 %

Менеджмент

Операбельні нейроендокринні пухлини підшлункової залози
Для пацієнтів, чиї пухлини піддаються резекції, хірургічне втручання має бути основним методом лікування. Вибір операції залежить від локалізації пухлини. Для пухлин шийки, тіла або хвоста підшлункової залози субтотальна або дистальна панкреатектомія є кращим варіантом. Дистальна панкреатектомія із збереженням селезінки може бути варіантом для інсуліном і при дуже низькому ступені злоякісного захворювання, хоча остання є суперечливою. Енуклеація або центральна панкреатектомія можуть бути прийнятними процедурами для інсуліном залежно від розташування пухлини. Однак, загалом, субтотальна та дистальна панкреатектомія зі спленектомією є основним вибором резекції для PNET через появу метастазів у лімфовузлах. Основним методом лікування є панкреатодуоденектомія, добре відома як процедура Уіппла, для пухлин, виявлених у голівці та гачкоподібному відростку підшлункової залози.
Відповідно до нещодавно опублікованих рекомендацій, усі операбельні функціональні PNET повинні піддаватися хірургічній резекції через пов’язані з ними гормональні синдроми. У рекомендаціях, опублікованих Північноамериканським товариством нейроендокринних пухлин, зазначено, що безсимптомні нефункціональні PNET менше 1 см можна спостерігати без негайного планування резекції. Ці пацієнти повинні проходити щорічне спостереження з візуалізацією, щоб переконатися, що PNET не збільшується в розмірах з часом. Для безсимптомних, нефункціональних PNET розміром від 1 до 2 см рекомендації щодо резекції повинні ґрунтуватися на індивідуальних факторах, причому резекція розглядається для тих PNET, які за розміром є ближчими до 2 см, оскільки у цих пацієнтів відома частота метастазів у вузлах. Загалом, для тих, хто має відповідний статус працездатності, усі PNETs розміром 2 см або більше повинні бути резектовані хірургічно, оскільки такі PNET мають більшу частоту метастазів у лімфатичні вузли і схильність до системного прогресування.
Поширені нейроендокринні пухлини підшлункової залози
Якщо це можливо, лікування метастатичних PNET передбачає резекцію первинної пухлини, уражених лімфатичних вузлів і метастазів. Зазвичай це корисно для пацієнтів із захворюванням на початковій стадії. Терапією першої лінії для метастатичних PNET є октреотид, який є фармацевтичним препаратом-аналогом соматостатину.
Для добре диференційованих пухлин показані такі засоби, як інгібітор рапаміцину (mTOR) у ссавців, еверолімус та інгібітор тирозинкінази сунітініб, щоб збільшити тривалість виживаності пацієнтів без прогресування. Для низькодиференційованих пухлин хіміотерапія є основною формою лікування. Для пухлин, які прогресують, незважаючи на початкове лікування, доступні численні системні методи лікування з різною ефективністю, такі як радіолігандна терапія пептидних рецепторів (PRRT), хіміотерапія, еверолімус і сунітініб. PRRT використовує аналоги соматостатину, мічені радіоактивним ізотопом, для націлювання на PNET, які не можна видалити хірургічним шляхом.
Симптоми гормональної секреції
Для лікування гіпоглікемії, пов’язаної з інсуліномами, частий прийом їжі та діазоксид можуть запобігти вивільненню інсуліну. Також було показано, що еверолімус зменшує гіпоглікемію у пацієнтів з інсуліномами. Пацієнтам із синдромом Золлінгера-Еллісона для запобігання гіперсекреції шлункової кислоти можна використовувати інгібітори протонної помпи або високі, часті дози антагоністів рецепторів гістаміну Н2. Для лікування VIP-ом рекомендуються аналоги соматостатину та заміна електролітів. Аналоги соматостатину також є препаратом вибору для лікування глюкагоном.

Висновок

Медикаментозне лікування PNET швидко змінюється. Хоча PNET є переважно млявим захворюванням, вони також можуть бути агресивними залежно від їх гістології. Відсутність розпізнаваних симптомів спричиняє пізню діагностику цього типу пухлини. В даний час доступно кілька діагностичних методів і різних форм лікування PNET.

Джерела

  1. Pancreatic neuroendocrine tumor. Johns Hopkins Medicine. (2019, November 19). Retrieved May 18, 2022, from https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/pancreatic-cancer/islet-cell-carcinoma
  2. Da Silva Xavier G. (2018). The Cells of the Islets of Langerhans. Journal of clinical medicine, 7(3), 54. https://doi.org/10.3390/jcm7030054
  3. Strosberg, J. R. (n.d.). Classification, epidemiology, clinical presentation, localization, and staging of pancreatic neuroendocrine neoplasms. UpToDate. Retrieved May 18, 2022, from https://www.uptodate.com/contents/classification-epidemiology-clinical-presentation-localization-and-staging-of-pancreatic-neuroendocrine-neoplasms#!
  4. Key statistics for pancreatic neuroendocrine tumor. American Cancer Society. (n.d.). Retrieved May 18, 2022, from https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-neuroendocrine-tumor/about/key-statistics.html
  5. Pancreatic neuroendocrine tumors: biology, diagnosis, and treatment Ro, C., Chai, W., Yu, V. E., & Yu, R. (2013). Pancreatic neuroendocrine tumors: biology, diagnosis,and treatment. Chinese journal of cancer, 32(6), 312–324. https://doi.org/10.5732/cjc.012.10295
  6. Falconi, M., Eriksson, B., Kaltsas, G., Bartsch, D. K., Capdevila, J., Caplin, M., Kos-Kudla, B., Kwekkeboom, D., Rindi, G., Klöppel, G., Reed, N., Kianmanesh, R., Jensen, R. T., & Vienna Consensus Conference participants (2016). ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology, 103(2), 153–171. https://doi.org/10.1159/000443171
  7. Ito, T., Igarashi, H. & Jensen, R.T. Therapy of metastatic pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs): recent insights and advances. J Gastroenterol 47, 941–960 (2012). https://doi.org/10.1007/s00535-012-0642-8
  8. Shin, J. J., Gorden, P., & Libutti, S. K. (2010). Insulinoma: pathophysiology, localization and management. Future oncology (London, England), 6(2), 229–237. https://doi.org/10.2217/fon.09.165
  9. Epelboym, I., & Mazeh, H. (2014). Zollinger-Ellison syndrome: classical considerations and current controversies. The oncologist, 19(1), 44–50. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2013-0369
  10. Sandhu S, Jialal I. Glucagonoma Syndrome. [Updated 2022 Mar 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519500/
  11. Sandhu S, Jialal I. ViPoma. [Updated 2022 Mar 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507698/
  12. Kartalis, N., Mucelli, R. M., & Sundin, A. (2015). Recent developments in imaging of pancreatic neuroendocrine tumors. Annals of gastroenterology, 28(2), 193–202.
  13. Tempero, M. A., Arnoletti, J. P., Behrman, S., Ben-Josef, E., Benson, A. B., 3rd, Berlin, J. D., Cameron, J. L., Casper, E. S., Cohen, S. J., Duff, M., Ellenhorn, J. D., Hawkins, W. G., Hoffman, J. P., Kuvshinoff, B. W., 2nd, Malafa, M. P., Muscarella, P., 2nd, Nakakura, E. K., Sasson, A. R., Thayer, S. P., Tyler, D. S., … NCCN Pancreatic Adenocarcinoma (2010). Pancreatic adenocarcinoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN, 8(9), 972–1017. https://doi.org/10.6004/jnccn.2010.0073
  14. Murphy, A. (2021, November 17). Portal venous phase. Radiology Reference Article | Radiopaedia.Org. https://radiopaedia.org/articles/portal-venous-phase?lang=us
  15. Chaudhary, V., & Bano, S. (2011). Imaging of the pancreas: Recent advances. Indian journal of endocrinology and metabolism, 15(Suppl 1), S25–S32. https://doi.org/10.4103/2230-8210.83060
  16. Tamm, E. P., Bhosale, P., Lee, J. H., & Rohren, E. M. (2016). State-of-the-art Imaging of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Surgical oncology clinics of North America, 25(2), 375–400. https://doi.org/10.1016/j.soc.2015.11.007
  17. Michelle A Anderson, Steven Carpenter, Norman W Thompson, Timothy T Nostrant, Grace H Elta, James M Scheiman, Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas, The American Journal of Gastroenterology, Volume 95, Issue 9, 2000, Pages 2271-2277, ISSN 0002-9270, https://doi.org/10.1016/S0002-9270(00)01272-7.
  18. Pancreatic Neuroendocrine Tumor Stages. (2018, October 30). American Cancer Society. https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-neuroendocrine-tumor/detection-diagnosis-staging/net-staging.html
  19. Ma, Z. Y., Gong, Y. F., Zhuang, H. K., Zhou, Z. X., Huang, S. Z., Zou, Y. P., Huang, B. W., Sun, Z. H., Zhang, C. Z., Tang, Y. Q., & Hou, B. H. (2020). Pancreatic neuroendocrine tumors: A review of serum biomarkers, staging, and management. World journal of gastroenterology, 26(19), 2305–2322. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i19.2305
  20. Michele Orditura, Angelica Petrillo, Jole Ventriglia, Anna Diana, Maria Maddalena Laterza, Alessio Fabozzi, Beatrice Savastano, Elisena Franzese, Giovanni Conzo, Luigi Santini, Fortunato Ciardiello, Ferdinando De Vita, Pancreatic neuroendocrine tumors: Nosography, management and treatment, International Journal of Surgery, Volume 28, Supplement 1,2016, Pages S156-S162,ISSN 1743-9191
  21. Roshdy, S., Hussein, O., Abdallah, A., Abdel-Wahab, K., & Senbel, A. (2015). Surgical management of adenocarcinoma of the pancreatic uncinate process in a cancer hospital in egypt. Clinical medicine insights. Gastroenterology, 8, 1–6. https://doi.org/10.4137/CGast.S20650
  22. Whipple procedure – Mayo Clinic. (2020, June 3). Whipple Procedure. Retrieved June 13, 2022, from https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/whipple-procedure/about/pac-20385054#:%7E:text=A%20Whipple%20procedure%20%E2%80%94%20also%20known,pancreas%2C%20intestine%20and%20bile%20duct.
  23. Howe, J. R., Merchant, N. B., Conrad, C., Keutgen, X. M., Hallet, J., Drebin, J. A., Minter, R. M., Lairmore, T. C., Tseng, J. F., Zeh, H. J., Libutti, S. K., Singh, G., Lee, J. E., Hope, T. A., Kim, M. K., Menda, Y., Halfdanarson, T. R., Chan, J. A., & Pommier, R. F. (2020). The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Paper on the Surgical Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Pancreas, 49(1), 1–33. https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001454
  24. Altimari, M., Abad, J., & Chawla, A. (2021). The role of oncologic resection and enucleation for small pancreatic neuroendocrine tumors. HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association, 23(10), 1533–1540. https://doi.org/10.1016/j.hpb.2021.03.005
  25. Debnath D, Cheriyath P. Octreotide. [Updated 2022 May 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544333/
  26. Uptodate: Metastatic well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors: Systemic therapy options to control tumor growth and symptoms of hormone hypersecretion. UpToDate. (n.d.). Retrieved May 25, 2022, from https://www.uptodate.com/contents/metastatic-well-differentiated-pancreatic-neuroendocrine-tumors-systemic-therapy-options-to-control-tumor-growth-and-symptoms-of-hormone-hypersecretion#!
  27. lavio Forrer, Roelf Valkema, Dik J. Kwekkeboom, Marion de Jong, Eric P. Krenning, Peptide receptor radionuclide therapy, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 21, Issue 1, 2007, Pages 111-129, SSN 1521-690X, 
  28. Ito, T., Igarashi, H., & Jensen, R. T. (2012). Pancreatic neuroendocrine tumors: clinical features, diagnosis and medical treatment: advances. Best practice & research. Clinical gastroenterology, 26(6), 737–753. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2012.12.003
Діагностика та лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози Пухлини верхніх відділів шлунково-кишкового тракту - GMKA - Global Medical Knowledge Alliance