GMKA
Підтримати

Аденокарцинома шлунка: діагностика, лікування та рекомендації

Онкологія
Читати англійською

Вступ

Рак шлунка є третьою в світі провідною причиною смертей, пов’язаних із онкологією, що становить приблизно 1 з 12 усіх смертей від онкологічних захворювань. За оцінками, у 2018 році було зареєстровано 783 000 смертей від раку шлунка, що трохи відстає від кількості смертей від раку легенів і печінки. Рак шлунка є п’ятим за поширеністю раком у світі з понад мільйоном нових випадків щорічно. Східна Азія має найвищий рівень захворюваності на рак шлунка. Загалом захворюваність і кількість смертей, пов’язаних із раком шлунка, зросла за останні 2-3 десятиліття.
Існує ряд факторів ризику раку шлунка. У той час як більшість видів раку є спорадичними, 1-3% зумовлені генетичною мутацією (найчастіше мутаціями E-cadherin/CDH1). Численні дієтичні чинники пов’язують з подальшим розвитком раку шлунка, вони включають: вживання смаженого чи солоного, оброблене м’ясо, копчену рибу, очищене зерно та відсутність достатньої кількості фруктів і овочів. Додаткові фактори ризику залежні від способу життя включають вживання алкоголю та паління. Інфекція H. pylori в анамнезі або хронічний атрофічний гастрит також підвищують ризик розвитку раку шлунка. Чоловіки більш схильні до розвитку захворювання, ніж жінки.

Симптоми

Рак шлунка часто викликає нечіткі симптоми, які можуть не проявлятися до пізніх стадій захворювання. Ненавмисна втрата ваги та біль у животі в епігастральній ділянці є найпоширенішими симптомами, але інші можуть проявлятися раннім насиченням, зниженням апетиту та нудотою. Печія або рефлюкс, що виникли вперше, можуть бути основним симптомом і потребують подальшого обстеження, особливо у літніх людей. Мелена та анемія можуть спостерігатися при пухлинах, які кровоточать.
Рідкісна підгрупа пацієнтів може мати системні прояви раку шлунка. Ці паранеопластичні синдроми включають ознаку Лесера-Трелата, яка характеризується раптовою появою множинних себорейних кератозів, і чорний акантоз, який проявляється у вигляді темної пігментації в шкірних складках. Хоча відомо, що ці прояви не є специфічними для раку шлунка і частіше є доброякісними процесами.

Скринінг

Програми скринінгу на рак шлунка впроваджені в Південній Кореї та Японії, де захворюваність висока. Скринінг у цих країнах включає або дослідження верхніх відділів ШКТ, або ендоскопію. У Кореї рекомендовано проводити скринінг кожні 2 роки, починаючи з 40 років. В Японії скринінг проводять кожні 2-3 роки, починаючи з 50 років. Обидві країни продемонстрували зменшення смертності та підвищення частоти діагностики патології на ранніх стадіях раку за допомогою програм скринінгу. За межами цих країн корисність і економічна ефективність скринінгу раку шлунка неясна і зараз обговорюється.
Єдиним винятком можуть бути ті, у сімейному анамнезі яких був спадковий рак шлунка, на частку якого припадає менше 5% усіх випадків раку шлунка в усьому світі. Спадковий дифузний рак шлунка, який пов’язаний з геном CDH-1, несе високий ризик протягом життя та має середній вік діагностики 37 років. Цим пацієнтам слід запропонувати профілактичну тотальну резекцію шлунка у віці 18 років, а ті, хто відмовився, повинні проходити скринінгову ендоскопію з кількома довільними біопсіями кожні 6-12 місяців. Для осіб з іншими синдромами, такими як синдром Лінча, синдром ювенільного поліпозу, синдром Пейтца-Єгерса та сімейний аденоматозний поліпоз, переваги ФГДС менш очевидні, але їх можна рекомендувати вибраним особам із підвищеним ризиком.

Діагностика

Езофагогастродуоденоскопія (ЕГД) з біопсією є золотим стандартом діагностики раку. Ендоскопіст повинен ретельно зафіксувати розташування пухлини в шлунку, оскільки це має критичні наслідки для лікування. Згідно з класифікацією TNM Американського об’єднаного комітету з питань раку (AJCC) і Союзу з міжнародної боротьби з раком (UICC) восьмого видання, пухлини стравохідно-шлункового з‘єднання з епіцентром менше 2 сантиметрів (см) у проксимальному відділі шлунка класифікуються як стравохідні ракові захворювання; ті, що перевищують 2 см з розповсюдженням у шлунок, визначаються як рак шлунка. Потрібно взяти кілька (6-8) біопсій. Для уражень розміром менше 2 см досвідчений спеціаліст може розглянути ендоскопічну резекцію слизової оболонки (EMR) або ендоскопічну резекцію підслизової оболонки (ESD), що може бути як діагностичним, так і терапевтичним методом залежно від результатів біопсії зразка. Звіт про патологію біопсії повинен включати наявність інвазії, гістологічний підтип (кишковий або дифузний) і ступінь диференціації пухлини.

Встановлення діагнозу

Після діагностування раку, пацієнти повинні пройти комп’ютерну томографію (КТ) з внутрішньовенним і пероральним контрастуванням грудної клітки, черевної порожнини та тазу для оцінки метастатичного враження. З підозрілих уражень в легенях, печінці та черевній порожнині, включаючи перитонеальні та заочеревинні утворення, що стосуються збільшення лімфатичних вузлів, слід взяти біопсію. Асцитична рідина може бути взята за допомогою парацентезу та відправлена на цитологічний та хімічний аналіз.
Пацієнтам без доказів метастатичного враження на КТ рекомендується ендоскопічне ультразвукове дослідження (ЕУЗД) для оцінки стадії Т. Якщо є серйозна клінічна підозра на метастази, але первинна КТ не виявляє результатів, можна розглянути інтегровану позитронно-емісійну томографію (ПЕТ)/КТ. Діагностична лапароскопія також може бути корисною для виявлення прихованих захворювань. Для виявлення анемії та електролітних розладів слід провести повний аналіз крові та розгорнутий метаболічний профіль. Сироваткові пухлинні маркери, такі як карциноембріональний антиген (CEA) і глікопротеїновий раковий антиген 125 (CA 125), зазвичай не використовуються поза клінічними дослідженнями.
Ранній рак шлунка визначається як рак, який не проникає глибше підслизової оболонки (T1). Як зазначалося раніше, програми скринінгу покращують рівень раннього виявлення раку шлунка.
  • Стадія IA хвороби – T1N0M0.
  • Стадія IB – T1N1 (поширення на 1-2 сусідніх лімфатичних вузла) або T2N0 (пухлина, що вражає власну м’язову оболонку).
  • Стадії II і III раку мають підвищене розповсюдження пухлини та/або проростання у лімфатичні вузли.
  • IV стадія раку має наявність метастатичного враження.

Лікування

Рекомендується, щоб рішення щодо лікування для всіх пацієнтів з діагнозом рак шлунка обговорювалися міждисциплінарною командою з огляду, включаючи спеціалістів з клінічної онкології, радіаційної та хірургічної онкології, гастроентерології, радіології та патології.
Пацієнти із захворюванням Tis або T1a (пухлина, яка не проникає глибше підслизової оболонки) можуть бути кандидатами на ендоскопічну або хірургічну резекцію. Пацієнтам з раком T1b (пухлина, що вражає підслизову оболонку) слід виконати хірургічну резекцію. Пацієнтам із захворюванням Т2 або вище або будь-яким ураженням вузлів рекомендовано пройти післяопераційну хіміотерапію. Променева терапія може бути розглянута, особливо у випадках місцево поширеного захворювання.
Пацієнтам, які не є кандидатами на лікувальну хірургічну резекцію або мають метастатичне враження, слід розглянути можливість паліативного лікування на додаток до системної хіміотерапії. Хірургічно неоперабельне захворювання визначається або ураженням раком кореня брижі або парааортальних лімфатичних вузлів, або інвазією/наростанням на основних судинних структурах. Одним винятком є ​​оболонка селезінкової артерії; ці випадки не слід вважати неоперабельними, оскільки цією артерією можна пожертвувати та виконати спленектомію.
Хірургічна допомога
Ендоскопічну резекцію з EMR або ESD можна вважати адекватною терапією раку шлунка розміром менше 2 см, який є:
1) добре або помірно диференційованим,
2) не проникає за межі підслизової оболонки
3) не має ознак лімфоваскулярного враження.
Хірургічна резекція зазвичай складається з дистальної або тотальної резекції шлунка залежно від того, де розташована пухлина. Пацієнтам, які підлягають хірургічному втручанню, слід розглянути можливість проведення діагностичної лапароскопії, щоб виявити можливу наявність прихованого метастатичного захворювання до проведення лікувальної операції. Повинен бути отриманий проксимальний край 5 см із принаймні 2 см дистальним краєм на дванадцятипалій кишці. Пухлини Т4 потребують комплексної резекції сусідніх уражених органів або структур.
Для точного встановлення стадії враження вузлів необхідно отримати принаймні 15 лімфатичних вузлів. Відповідний обсяг лімфаденектомії при раку шлунка обговорюється. Тоді як лімфаденектомія D1 передбачає видалення лише навколошлункових лімфатичних вузлів, лімфаденектомія D2 передбачає додаткове видалення лімфатичних вузлів навколо лівої шлункової, загальної печінкової, черевної та селезінкової артерій. Деякі дослідження показали перевагу виживання при лімфаденектомії D2, а інші – ні.
У випадках, коли потрібна реконструкція після дистальної резекції шлунка, варіанти включають гастроеюностомію за Ру-ан-Y, Більрота I та Більрота II. Реконструкція після тотальної резекції шлунка виконується за допомогою езофагоеюностомії по Ру. Під час операції слід розглянути питання про встановлення зонда для годування через порожню кишку, особливо якщо пацієнт отримає ад’ювантну хіміопроменеву терапію та/або його харчовий статус поганий, хоча їх використання не стандартизоване.
Хіміотерапія
Користь хіміотерапії при раку шлунка була встановлена ​​в багатьох рандомізованих дослідженнях. У першому великому дослідженні (MAGIC) 503 пацієнти з резектабельною аденокарциномою шлунка, гастроезофагеального з’єднання або нижнього відділу стравоходу рандомізували на групу тільки хірургічного втручання проти хірургічного втручання з періопераційною хіміотерапією позашлункового кровообігу (епірубіцин, цисплатин, фторурацил (ECF)).
Хіміотерапія складалася з 3 циклів до операції та 3 циклів після операції. Періопераційна ECF призвела до покращення 5-річної загальної виживаності (36% порівняно з 23% серед пацієнтів, які отримали лише хірургічне втручання). Нещодавно було проведено рандомізоване дослідження фази 2/3 за участю 716 пацієнтів з резектабельною аденокарциномою шлунка або шлунково-стравохідного з’єднання II або III стадії для порівняння періопераційної ECF і періопераційної FLOT (фторурацил, лейковорин, оксаліплатин і доцетаксел). Виживаність була значно покращена за допомогою FLOT, із середнім показником загального виживання 50 місяців порівняно з 35 місяцями за допомогою ECF (Al-Batran). Крім того, FLOT було визнано таким же безпечним, як і ECF.
Пацієнтам, які не мають протипоказів  за станом здоров’я рекомендовано проходити післяопераційну хіміотерапію зі схемою FLOT. Пацієнти, які не можуть переносити цю більш агресивну схему хіміотерапії, можуть пройти курс лікування фторпіримідином і оксаліплатином або фторурацилом і цисплатином. Режим ECF (епірубіцин, цисплатин і фторурацил) більше не є терапією першої лінії.
Для пацієнтів, які не отримують неоад’ювантну терапію, рекомендації щодо лікування ґрунтуються на класифікації пухлини, операційних краях і розмірі лімфаденектомії. Тим, у кого остаточна хірургічна патологія виявляє T3, T4 або будь-яке N-позитивне захворювання, слід запропонувати ад’ювантну хіміопроменеву терапію. Пацієнтам із захворюванням T2N0 може бути запропонована ад’ювантна хіміотерапія або спостереження. Усі пацієнти з позитивними операційними краями повинні отримувати ад’ювантну хіміопроменеву терапію. Ад’ювантна хіміотерапія на основі фторпіримідину. Пацієнтам, які отримали менше D2 лімфаденектомії, фторурацил або капецитабін рекомендовані до та після хіміопроменевої терапії на основі фторпіримідину. Пацієнтам, які перенесли лімфаденектомію D2, рекомендовані оксаліплатин і фторурацил або капецитабін.
Слід зазначити, що у деяких неоад’ювантних пацієнтів, які отримали мікроскопічно позитивну резекцію, інакше відому як резекцію R1, повторна операція може бути рекомендована перед переходом до подальшої ад’ювантної терапії за клінічними показаннями.
Імунотерапія
Зараз тривають доклінічні та ранні клінічні випробування різних імунотерапевтичних засобів для лікування раку шлунка. Однак на даний момент їх використання залишається у стадії дослідження.
Радіотерапія
Переваги та показання до променевої терапії менш добре встановлені. Наразі немає рандомізованих досліджень, які б порівнювали ад’ювантну хіміопроменеву терапію з хірургічним втручанням або хірургічне втручання з хіміотерапією. Як показано в дослідженні CROSS, передопераційна хіміопроменева терапія є корисною для пацієнтів із пухлинами стравоходу, шлунково-стравохідного переходу та кардії шлунка, але її роль у раку шлунка менш ясна. Променеву терапію можна розглядати як допоміжний засіб у міждисциплінарних обговореннях для пацієнтів із місцево-поширеним захворюванням.
Паліативна допомога
Найпоширенішими показаннями до паліативних процедур при раку шлунка є обструкція вихідного відділу шлунка та нестримна кровотеча. Перфорація також може бути показанням. Вибір серед різноманітних паліативних варіантів з урахуванням ризиків і переваг, характерних для кожного пацієнта, вимагає міждисциплінарного обговорення. Для пацієнтів з обструктивною пухлиною, особливо в препілоричному або антральному відділах, може бути корисним хірургічне або ендоскопічне втручання. Для пацієнта, чия очікувана тривалість життя перевищує 6 місяців і який придатний за станом здоров’я, можна віддати перевагу хірургічній гастроеюностомії, якщо це технічно можливо відкритим або лапароскопічним способом. Якщо пацієнт не є кандидатом на хірургічне втручання, можна розглянути ендоскопічне встановлення стента або ендоскопічну гастроеюностомію. Нарешті, вентиляційна гастростомічна трубка є альтернативою. Однак пацієнт більше не зможе їсти, якщо це єдина запропонована терапія, і слід розглянути можливість встановлення еюностомічної трубки для годування.
Пацієнти з неконтрольованою кровотечею можуть спочатку пройти ендоскопічне лікування, але це пов’язано з високою ймовірністю повторної кровотечі. Потенційними альтернативами є ангіографічна емболізація або променева терапія. Якщо ці більш консервативні заходи не приносять результатів, слід розглянути паліативну резекцію. При необхідності оперативного втручання лімфатична дисекція не потрібна. Якщо у пацієнтів є перфорація шлунка або інший перфорований відділ, слід провести бесіду щодо цілей надання допомоги, і, лише якщо це в межах їхньої мети, можна спробувати паліативну резекцію.

Спостереження

Пацієнти, які успішно пройшли лікування за допомогою ендоскопічної резекції, повинні проходити ретельний збір анамнезу і фізикальне обстеження кожні 3-6 місяців після лікування протягом перших 1-2 років, потім кожні 6-12 місяців протягом 3-5 років, після чого слід щорічне спостереження. ЕГДС слід проводити кожні 6 місяців протягом 1 року, а потім щорічно протягом 5 років. КТ слід виконувати за клінічними ознаками.
Пацієнти зі стадією захворювання I, які лікуються хірургічним шляхом, повинні проходити обстеження кожні 3-6 місяців після лікування протягом 1-2 років, потім кожні 6-12 місяців протягом 3-5 років, після чого проходити щорічне спостереження. Їм слід зробити електрокардіографію та/або комп’ютерну томографію відповідно до клінічних ознак. Ці пацієнти повинні перебувати під додатковим моніторингом щодо дефіциту поживних речовин, особливо щодо В12 і заліза.
Пацієнти зі стадією захворювання II або III, яким було проведено хірургічне втручання, повинні проходити обстеження зі збором анамнезу і фізикальне обстеження кожні 3-6 місяців після лікування протягом 1-2 років, потім кожні 6-12 місяців протягом 3-5 років, після чого щорічно проходити спостереження. ЕГДС можна проводити за клінічними показаннями. КТ органів грудної клітки/черевної порожнини/таза слід проводити кожні 6-12 місяців протягом перших 2 років, а потім щорічно до 5 років. ПЕТ/КТ слід розглядати за клінічними показами, коли підозра на рецидив захворювання та/або метастази є високою. Ці пацієнти також повинні перебувати під наглядом щодо дефіциту харчування.

Обговорення

Цільова терапія стала більш перспективною з нашим зростаючим розумінням гетерогенності пухлин, але те, як лікувати ці відмінності, залишається суперечливим. Рак шлунка можна розділити на кілька підтипів за гістологією (кишковий і дифузний), експресією генів (наприклад, експресія рецептора епідермального фактора росту людини 2 або HER2) і навіть геномним профілем.
Як приклад, проект «Атлас геному раку» класифікував рак шлунка на чотири групи: пухлини, позитивні на вірус Епштейна-Барр, мікросателітно нестабільні пухлини, геномно стабільні пухлини та пухлини з хромосомною нестабільністю. У той час як підтипове лікування ще не довело широкої користі, результати дослідження Трастузумабу для лікування раку шлунка (ToGA), виявили покращення виживаності серед пацієнтів із гіперекспресією HER2, які отримували трастузумаб і хіміотерапію, порівняно з лише хіміотерапією (середня загальна виживаність 13,8 проти 11,1 місяців), що підкреслює перспективність цільової терапії HER2. Гістологічний підтип також може мати значення: дифузний тип раку шлунка, який зустрічається набагато рідше, ніж класичний кишковий підтип, виглядає менш чутливим до сучасних схем хіміотерапії. Таким пацієнтам може бути корисна попередня хірургічна резекція, а результати багатоцентрового рандомізованого дослідження фази 2/3 очікуються.
Інша тема дебатів стосується переваг лімфатичної дисекції D1 проти D2 під час гастректомії. У Південній Кореї та Японії, де показники раку шлунка значно вищі, лімфаденектомія D2 була стандартом лікування протягом десятиліть. Це спонукало до проведення численних досліджень, які порівнювали ці два підходи в інших країнах, які мають нижчу захворюваність і менший оперативний досвід. У той час як дані зі Східної Азії постійно показують, що лімфаденектомія D2 пов’язана зі значно покращеним виживанням, рандомізовані дослідження у Великій Британії, Нідерландах, Італії та Сполучених Штатах продемонстрували в кращому випадку тенденцію до покращення виживаності в установах великого обсягу (Enzinger тощо).
У той час як більш досвідчені центри продемонстрували, що лімфаденектомію D2 можна виконувати безпечно (Degiuli 2010), інші виявили вищу захворюваність і смертність (Songun/голландці). На даний момент згідно з рекомендаціями Національної комплексної онкологічної мережі для точного визначення стадії N, необхідним є вилучення принаймні 15 лімфатичних вузлів, а лімфаденектомія D2 має виконуватися досвідченим фахівцем та для обраних пацієнтів.

Резюме та рекомендації

  • Рак шлунка, на жаль, є поширеною злоякісною пухлиною, особливо в Східній Азії. За винятком Південної Кореї та Японії, де високий рівень захворюваності спонукав до регулярного скринінгу, більшість пацієнтів звертаються вже з наявними симптомами. Найбільш поширеними скаргами є ненавмисна втрата ваги та біль у животі.
  • Остаточний діагноз передбачає проведення езофагогастродуоденоскопії з біопсією тканин. Комплексне визначення стадії з використанням комбінації ендоскопічного ультразвуку, комп’ютерної томографії з можливою позиційною емісійною томографією та діагностичною лапароскопією найкраще задає вектор довготривалої терапії; результати, що стосуються метастазів, повинні бути підтвердженні біопсією тканин.
  • Пацієнти з раком шлунка T1b або нижче можуть мати право на попередню хірургічну резекцію; Пухлини Tis або T1a можуть навіть бути кандидатами на ендоскопічну резекцію. Захворювання T2 або вище вимагає періопераційної хіміотерапії, яка найчастіше складається з ECF (епірубіцин, цисплатин, фторурацил) або FLOT (фторурацил, лейковорин, оксаліплатин і доцетаксел), якщо препарати переносяться.
  • Пацієнтам з локальним поширенням захворювання може бути корисна додаткова променева терапія, але ідеальні рекомендації щодо лікування мають бути зроблені після огляду міждисциплінарною групою, що складається з медичних, радіологічних та хірургічних онкологів, а також гастроентерологів, радіологів і патологів.
  • Командний підхід також необхідний для спостереження після лікування, яке зазвичай складається з анамнезу та фізикального огляду з інтервалом від 3 до 6 місяців протягом перших кількох років, потім від 6 до 12 місяців протягом до 5 років із щорічним подальшим спостереженням.
  • Існує багато варіантів полегшення життя для людей з метастатичним захворюванням, і найкращий варіант залежатиме від цілей лікування пацієнта.

Джерела

  1. Rawla P, Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors, and prevention. Prz Gastroenterol. 2019. 14(1): 26-38
  2. GBD 2017 Stomach Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of stomach cancer in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020. 5(1): 42-54
  3. Petrovchich I, Ford JM. Genetic predisposition to gastric cancer. Sem Oncol. 2016. 43(5): 554-9
  4. Yusefi AR, Lankarani KB, Bastani P, et al. Risk Factors for Gastric Cancer: A Systematic Review. Asian Pac J Cancer Prev. 2018. 19(3): 591-603
  5. Kim GH, Liang PS, Bang SJ, Hwang JH. Screening and surveillance for gastric cancer in the United States: Is it needed? Gastrointest Endoscopy. 2016. 84(1): 18-28
  6. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med. 2006. 355: 11-20
  7. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative Chemotherapy With Fluorouracil Plus Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel Versus Fluorouracil or Capecitabine Plus Cisplatin and Epirubicin for Locally Advanced, Resectable Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma (FLOT4): A Randomised, Phase 2/3 Trial. Lancet. 2019. 393(10184): 1948-57
  8. van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012. 366: 2074-2084
  9. The Japanese guidelines for gastric cancer screening. Hamashima C, Shibuya D, Yamazaki H, Inoue K, Fukao A, Saito H, Sobue T Jpn J Clin Oncol. 2008 Apr; 38(4):259-67.
  10. Kim Y, Jun JK, Choi KS, Lee HY, Park EC. Overview of the national cancer screening programme and the cancer screening status in Korea. Asian Pac J Cancer Prev 2011;12:725–30.
  11. Cancer Genome Atlas Research Network: Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 513:202-209, 2014
  12. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 376:687-697, 2010
  13. Piessen G, Messager M, Le Malicot K, et al: Phase II/III multicentre randomised controlled trial
  14. evaluating a strategy of primary surgery and adjuvant chemotherapy versus peri-operative chemotherapy for resectable gastric signet ring cell adenocarcinomas: PRODIGE 19-FFCD1103-ADCI002. BMC Cancer 13:281, 2013
  15. Enzinger PC, Benedetti JK, Meyerhardt JA, et al. Impact of hospital volume on recurrence and survival after surgery for gastric cancer. Ann Surg 2007;245:426-434.
Other D2 trials
  • Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ, Welvaart K, Songun I, Meyer S, Plukker JT, Van Elk P, Obertop H, Gouma DJ, van Lanschot JJ, Taat CW, de Graaf PW, von Meyenfeldt MF, Tilanus H, Dutch Gastric Cancer Group. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. N Engl J Med. 1999 Mar 25; 340(12):908-14.
  • Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V, Sydes M, Fayers P. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group. Br J Cancer. 1999 Mar; 79(9-10):1522-30.
  • Degiuli M, Sasako M, Ponti A. Morbidity and mortality in the Italian Gastric Cancer Study Group randomized clinical trial of D1 versus D2 resection for gastric cancer. Br J Surg 2010;97:643-649.
  • Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, et al. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 2010;11:439-449.